INFORME DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO (ETS-EMC) SERIE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO N° 09-2024 Mayo, 2024 Ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con el diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1 y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente Red Nacional de Evaluación de Tecnología en Salud - RENETSA Informe elaborado según Documento Técnico: Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo, aprobado mediante Resolución Jefatural N° 243-2022-J- OPE/INS Dr. Víctor Javier Suárez Moreno Presidente Ejecutivo INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Raúl Alonso Timaná Ruiz Director CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD Dr. Raúl Alonso Timaná Ruiz Responsable SUBDIRECCIÓN DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 2 Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud Instituto Nacional de Salud Av. Defensores del Morro 2268 (Ex Huaylas) - Chorrillos Lima 09, Perú Telf. (511) 7481111 Anexo 1909 Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio fue generado en respuesta a un requerimiento del Comité Farmacoterapéutico del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN-SUR) La evaluación de la tecnología sanitaria se ha realizado considerando los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, eficacia, seguridad, balance de efectos, certeza de la evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. A través de un proceso transparente y colaborativo, los resultados de esta evaluación han sido valorados por un grupo de trabajo para formular una recomendación respecto al uso de la tecnología sanitaria. El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica- tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. A través del Centro de Evaluaciones de Tecnologías en Salud (CETS), participa en el proceso de elaboración de documentos técnicos, basados en la mejor evidencia disponible, que sirvan como sustento para la aplicación de intervenciones en Salud Pública, la determinación de Políticas Públicas Sanitarias y la Evaluación de Tecnologías Sanitarias. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 3 Equipo metodológico Lesly Chávez Rimache. Equipo metodológico de la ETS-EMC. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Stefanny María Huamán Camacho. Equipo metodológico de la ETS-EMC (Estudio de costos). Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Revisores Sergio Goicochea Lugo. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Karen Huamán Sánchez. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Repositorio general de evaluaciones de tecnologías sanitarias de RENETSA: https://www.gob.pe/institucion/ins/colecciones/11902-renetsa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Atribución-No Comercial-No Derivadas 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Instituto Nacional de Salud (Perú). Ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con el diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1 y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. Elaborado por Lesly Chávez Rimache, Stefanny María Huamán Camacho. Lima: Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud, Instituto Nacional de Salud, mayo de 2024. Serie Evaluación de Tecnología Sanitaria con evaluación multicriterio Nº09-2024. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 4 TABLA DE CONTENIDO SIGLAS Y ABREVIATURAS .................................................................................................. 7 MENSAJES CLAVE ............................................................................................................... 8 RESUMEN EJECUTIVO ...................................................................................................... 10 I INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 18 I.1 Cuadro clínico ............................................................................................................. 18 I.2 Tecnología sanitaria .................................................................................................... 19 I.3 Justificación de la evaluación ...................................................................................... 21 II OBJETIVOS...................................................................................................................... 21 III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC .......................................................................... 22 III.1 Formulación de pregunta PICO ................................................................................. 22 III.2 Graduación de los desenlaces .................................................................................. 24 IV METODOLOGÍA .............................................................................................................. 24 IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) ........................................... 24 IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés . 28 IV.3 Recursos necesarios (Costos) .................................................................................. 29 IV.4 Costo-efectividad ...................................................................................................... 31 IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. ........................................................................................................................... 32 V RESULTADOS ................................................................................................................. 33 V.1 CARGA DE ENFERMEDAD ...................................................................................... 33 V.2 NECESIDAD CLÍNICA ............................................................................................... 33 V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) 33 V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA ................................................................... 48 V.5 BALANCE DE EFECTOS .......................................................................................... 48 V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN ........................................................................................... 54 V.7 EQUIDAD .................................................................................................................. 54 V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) .................................................................... 55 V.9 COSTO-EFECTIVIDAD ............................................................................................. 56 VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS ................................. 57 VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN ................................................................. 58 VIII CONCLUSIONES .......................................................................................................... 61 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC ...................................... 63 X DECLARACIÓN DE INTERESES ..................................................................................... 64 XI FINANCIAMIENTO .......................................................................................................... 64 XII REFERENCIAS .............................................................................................................. 64 XIII ANEXOS ....................................................................................................................... 68 ANEXO 1. DESCRIPCIÓN DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA .................................. 68 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 5 Anexo 1a. Estrategia de búsqueda para evaluación de los subrogados ..................... 68 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad ................................... 70 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad ................................... 71 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad ................................... 72 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad ................................... 73 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad ................................... 74 Anexo 1c. Estrategias de búsqueda para identificar diferencias mínimas importantes 74 Anexo 1d. Estrategias de búsqueda para valores o preferencias de los pacientes ..... 75 Anexo 1e. Estrategias de búsqueda para evidencia económica ................................. 77 Anexo 1f. Estrategias de búsqueda para evidencia sobre el impacto en la equidad en salud ........................................................................................................................... 79 ANEXO 2. FLUJOGRAMA DE SELECCIÓN DE LA EVIDENCIA PARA EFICACIA Y SEGURIDAD ................................................................................................................... 83 ANEXO 3. MOTIVOS DE EXCLUSIÓN DURANTE LA FASE DE LECTURA A TEXTO COMPLETO ..................................................................................................................... 84 ANEXO 4. RESULTADOS DE LAS HERRAMIENTAS UTILIZADAS PARA VALORACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA Y DEL RIESGO DE SESGO ................................... 88 ANEXO 5. ESTUDIO DE COSTOS DE ENFERMEDAD .................................................. 94 ANEXO 6. LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PROCESO DE VALORACIÓN DE LA ETS-EMC Y FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN ............................................ 103 ANEXO 7. RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LOS INTERESES DECLARADOS POR CADA PARTICIPANTE EN LA ETS-MC ................................................................ 104 ANEXO 8. TABLA DE LA EVIDENCIA A LA RECOMENDACIÓN (ETD) ....................... 105 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 6 SIGLAS Y ABREVIATURAS AVISA Años de Vida Saludables Perdidos AVD Años de Vida vividos con Discapacidad AVP Años de Vida Perdidos por muerte prematura BRISA Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas CDC-Perú Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades de Perú CETS Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud CONETEC Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud CONITEC Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde DGAIN Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional DIGEMID Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DPCAN Dirección de Prevención y Control de Cáncer ECA Ensayo controlado aleatorizado ECOG Clasificación del estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ESSALUD Seguro Social de Salud del Perú EtD Marco de la evidencia para la recomendación (del inglés “Evidence to decisión / recommendation”) ETS-EMC Evaluación de Tecnología Sanitaria con Evaluación Multicriterio FDA Food and Drug Administration RH(+) Receptor hormonal positivo HER2(-) Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo GLOBOCAN Global Cancer Observatory GPC Guía de Práctica Clínica GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation IC Intervalo de Confianza INEN Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INS Instituto Nacional de Salud IPRESS Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud MINSA Ministerio de Salud PNUME Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales RENETSA Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias RoB Risk of Bias RS Revisión sistemática TS Tecnología Sanitaria UI Uncertainty Intervals CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 7 MENSAJES CLAVE • Este informe de ETS-EMC se realiza a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN-SUR). • El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres. A nivel mundial en el 2022, se produjeron más de 2.3 millones de casos nuevos y 666 103 muertes por cáncer de mama. En Latinoamérica, la tasa de incidencia es de 48.7 casos nuevos por cada 100 000 habitantes. Según los subtipos moleculares, el más frecuente es el subtipo con el receptor hormonal positivo [RH (+)] y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2 (-)], representando el 58.2% de casos. En el Perú, se ha reportado una incidencia de cáncer de mama de 37.6 casos nuevos por 100 000 habitantes. Además, el cáncer de mama produjo 39 139 años de vida saludables perdidos (AVISA) y 9049 años vividos por discapacidad (AVD). No se dispone de datos epidemiológicos en el Perú para mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico, sin crisis visceral, que han fallado a primera línea de terapia endocrina. • El ribociclib es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6. Su mecanismo de acción radica en la inhibición selectiva de las enzimas CDK4 y CDK6. Producto de ello, se detiene la progresión del ciclo celular en la fase G1, inhibiendo el crecimiento celular y promoviendo la muerte celular programada (apoptosis) de las células cancerosas. • La pregunta PICO ajustada y validada fue la siguiente, P: mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo RH (+) y HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente; I: ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); C: terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH; O: sobrevida global (crítico), calidad de vida (crítico), eventos adversos serios (crítico), tasa de respuesta completa (importante), tiempo a la quimioterapia (importante) y eventos adversos de grado 3 y 4 (importante). • Los resultados sobre eficacia y seguridad de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH versus la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH proceden de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 3 que incluyó un total de 672 pacientes (MONALEESA-7). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 8 • El grupo de trabajo consideró que los efectos deseables e indeseables fueron pequeños con una certeza global de la evidencia muy baja. En relación con el balance de los efectos, el grupo de trabajo consideró que “no se favorece a la intervención ni al comparador” por mayoría de votos. • El grupo de trabajo consideró que la adición de ribociclib a la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más la supresión ovárica con un análogo de GnRH produce costos extensos, probablemente no tenga un impacto en la equidad en salud y se consideró que se dispone de alternativas de tratamiento recomendadas como la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más la supresión ovárica con un análogo de GnRH (los cuales están disponibles en el PNUME). • Finalmente, el grupo de trabajo emitió una recomendación en contra del uso de ribociclib con la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa y más la supresión ovárica con un análogo de GnRH en mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) y HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 9 RESUMEN EJECUTIVO INTRODUCCIÓN Cuadro clínico El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres. A nivel mundial, en el 2022, se produjeron 2.3 millones de casos nuevos y 666 103 muertes por cáncer de mama. En Latinoamérica, se estimó que la tasa estandarizada de incidencia es de 48.7 casos nuevos por cada 100 000 habitantes. Sobre la carga de enfermedad, los reportes nacionales informan que el cáncer de mama tiene una incidencia de 37.6 casos nuevos por cada 100 000 habitantes y produjo 39 139 años de vida saludables perdidos (AVISA) así como 9 049 años vividos por discapacidad (AVD). Según los subtipos moleculares, el más frecuente es el subtipo RH(+) y HER2(-), representando el 58.2% de casos. No se dispone de datos específicos epidemiológicos en el Perú para mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH (+) HER2(-) que han fallado a primera línea de terapia endocrina. Tecnología sanitaria El ribociclib es un inhibidor de la cinasa 4 dependiente de las ciclinas (CDK4) y la cinasa 6 dependiente de ciclinas (CDK6). Estas cinasas son proteínas que inducen el crecimiento tumoral. En Perú, el ribociclib cuenta con registro sanitario (N° EE10867), otorgado por la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID). Actualmente, ribociclib no forma parte del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME). Justificación de la evaluación Este informe de ETS-EMC se realizó a solicitud de Comité Farmacoterapéutico (CFT) del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN SUR) mediante Oficio N°475- 2023-GRA/GRS/GR-IREN-SUR, en el marco del artículo 13, numeral 13.8 y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº004-2022-SA. OBJETIVOS ● Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo- efectividad para la evaluación multicriterio de ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 10 ● Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el grupo de trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de ribociclib más terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogo de GnRH) en este grupo de pacientes. METODOLOGÍA A partir de una pregunta clínica, se realizó una ETS-EMC sobre ribociclib más terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogo de GnRH) considerando diez criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, balance de efectos, certeza de evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo- efectividad. Para ello, se siguió la metodología desarrollada por el grupo de trabajo Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) en base a los marcos Evidence to decisión (EtD). Pregunta clínica y graduación de desenlaces Se validó la pregunta clínica y se graduó la importancia de los desenlaces con participación de profesionales de la institución solicitante y metodólogos a cargo de la presente ETS-EMC. Se revisó información sobre la condición de salud de la presente evaluación para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta clínica guardan relación con los valores, preferencias y expectativas de tratamiento de los pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico. Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (a través de Embase.com), Scopus, Cochrane Library y LILACS (Biblioteca virtual en salud) desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 23 de febrero de 2024. El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un revisor y conducido en la plataforma electrónica Rayyan. Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Risk of Bias 1.0 (RoB 1.0) de la Colaboración Cochrane. La certeza de la evidencia se determinó mediante la metodología Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) y pudo ser muy baja, baja, moderada, o alta. Se utilizó una tabla de resumen de evidencia (SoF) para presentar los efectos para cada desenlace y se comunicaron mediante fraseos establecidos por la metodología GRADE. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables se tomó en cuenta los efectos absolutos de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia. Para ello, previo a la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 11 formulación de recomendaciones, el grupo de trabajo estableció tres umbrales clínicos para cada desenlace crítico a partir de diferencias mínimas importantes reportadas en la literatura y la opinión de expertos. Los umbrales permitieron diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande. Para el balance entre los efectos deseables e indeseables, la dirección de la recomendación estuvo en base a la magnitud de los efectos absolutos de los potenciales beneficios y daños, considerando la certeza de evidencia para cada desenlace. La certeza global de la evidencia para esta recomendación estuvo en base a la certeza de evidencia más baja para los desenlaces relevantes para tomar la decisión. Carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad Para estimar la carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades (CDC) - Perú. Adicionalmente, se realizó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) con los términos para la población y carga de enfermedad (“burden of disease”, “burden”, “DALY”). Para evaluar la necesidad clínica, se revisó el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), la lista complementaria de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y se consultaron Guías de Práctica Clínica (GPC) relevantes para pacientes con esta condición, con el objetivo de determinar si las alternativas terapéuticas actualmente disponibles en el PNUME son consideradas opciones de tratamientos para estos pacientes. Para informar el impacto sobre la equidad en salud, se realizó una búsqueda de estudios a través de la plataforma EVID@Easy y en MEDLINE (a través de PubMed) hasta el 30 de marzo del 2024 aplicando filtros para estudios locales o regionales. Recursos necesarios (costos) Se desarrolló un estudio de costo de enfermedad desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos. Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia. Se definieron 2 variantes clínicas basadas en el tipo metástasis (metástasis ósea y otras metástasis [hígado, pulmón]). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 12 Costo-efectividad Para informar sobre la costo-efectividad, se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), se consultó las páginas web de agencias regionales que realizan evaluaciones de tecnología sanitaria sanitarias (ETS) como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios económicos en un contexto local o regional publicados hasta el 20 de marzo del 2024. Elaboración de la recomendación Se convocó a un Grupo de Trabajo conformado por representantes de la IPRESS solicitante (IREN SUR), de la Red Oncológica Nacional (RON), de la Dirección de Prevención y Control de Cáncer (DPCAN), de la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) y del Fondo Intangible Solidario de Salud (FISAL). El equipo metodológico de CETS-INS presentó la evidencia para apoyar la evaluación de los diez criterios mencionados. Los juicios para cada uno de los criterios fueron tomados por el Grupo de Trabajo mediante consenso o mayoría simple obtenida por votación a mano alzada. RESULTADOS Pregunta clínica: La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente; I: ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); C: terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH; O: sobrevida global, calidad de vida, eventos adversos serios, tasa de respuesta completa, tiempo a la quimioterapia y eventos adversos grado 3 y 4. La graduación de desenlaces fue la siguiente: desenlaces críticos (sobrevida global, calidad de vida y eventos adversos serios) y desenlaces importantes (tasa de respuesta completa, tiempo a la quimioterapia y eventos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 13 adversos de grado 3 a 4). Para la formulación de la recomendación se consideraron los desenlaces críticos. Necesidad clínica: Existe un documento técnico nacional vigente en la cual, para la población de interés, se recomienda administrar la terapia endocrina con la supresión ovárica. Actualmente, tanto la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa (anastrozol) como la supresión ovárica con un análogo de GnRH se encuentran disponibles en el PNUME. Por ello, el grupo de trabajó valoró por unanimidad este criterio como que “existe alternativa”. Efectos deseables e indeseables: La evidencia de soporte para la evaluación de la eficacia y seguridad del ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH procede de un ECA de fase 3 que presenta los resultados para los desenlaces críticos de sobrevida global (a una mediana de seguimiento de 53.5 meses), calidad de vida (hasta los dos años) y eventos adversos serios (seguimiento mayor a una mediana de seguimiento de 53.5 meses). Se encontró que, al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja) sobre el efecto en la sobrevida global a una mediana de seguimiento de 53.5 meses. La diferencia absoluta en la probabilidad de mortalidad fue de – 9.0 % con IC95%: -15.4 % a -1.4 % (beneficio de magnitud pequeño). En cuanto a calidad de vida, se identificó un beneficio de magnitud trivial (+1.7 puntos con IC 95%: no se pudo determinar) con certeza de la evidencia baja. El grupo de trabajo mencionó que, si bien la certeza de evidencia fue muy baja para sobrevida global y baja para calidad de vida, el uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH mostró una tendencia al beneficio de magnitud “pequeña”. Por otro lado, respecto a los daños, la evidencia es muy incierta (certeza de evidencia muy baja) sobre el efecto en el desenlace crítico de eventos adversos serios. La diferencia absoluta fue de + 9.6% con IC 95%: +3.1 % a +18.8 % (daño de magnitud pequeña). El grupo de trabajo consideró que, si bien la certeza de evidencia fue muy baja para todos los resultados, el uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH mostró una tendencia al daño de magnitud “pequeña”. Balance de efectos deseables e indeseables: El grupo de trabajo consideró por mayoría de votos que los beneficios y los daños fueron pequeños con una certeza de la evidencia muy baja. Con la información presentada sobre la eficacia y seguridad, se consideró por mayoría, CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 14 que el balance de los efectos deseables e indeseables “no favorece a la intervención (ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH) ni al comparador”. Cuatro miembros del grupo de trabajo votaron por la opción “no favorece a la intervención ni al comparador” debido a que los beneficios y los daños fueron pequeños y la certeza de la evidencia es muy baja y dos miembros consideraron la opción de “favorece a la intervención” debido a los potenciales efectos beneficiosos de la intervención. Nivel de innovación: Se considera que una tecnología sanitaria es innovadora si genera una mejora sustancial en los desenlaces relevantes para la salud de los pacientes, en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. La decisión del grupo de trabajo por mayoría de votos fue considerar al ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH como una tecnología “no innovadora” dado que la certeza de la evidencia es muy baja en los desenlaces evaluados. Equidad: No se identificaron estudios que evaluaran el impacto de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en la equidad en salud. El grupo de trabajo deliberó por mayoría de votos que la TS evaluada “probablemente no tenga algún impacto en la equidad”. Los argumentos que se consideraron para este juicio fue que al adicionar este ribociclib a la terapia estándar no se requeriría de dispositivos o exámenes adicionales ya que se administra por vía oral. Recursos necesarios (costos): El análisis de recursos necesarios (costos) determinó que el uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en la población objetivo genera un incremento anual en los costos por paciente entre 189 684.18 y 189 692.44 soles más versus el uso de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH. Considerando esto, el grupo de trabajo deliberó por mayoría de votos que la TS genera “costos extensos”. Costo-efectividad: Identificamos un estudio y una evaluación realizada por la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil y reportaron un ICER de $46 590,79 por año de vida ganado y un ICER de R$ 127 073,06, respectivamente. Considerando esto, el grupo de trabajo deliberó por mayoría de votos que los resultados de costo-efectividad “probablemente favorecen a la comparación”. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 15 RECOMENDACIÓN FORMULADA POR EL GRUPO DE TRABAJO Y JUSTIFICACIÓN En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, el grupo de trabajo no recomienda la adición de ribociclib a la terapia endocrina con la supresión ovárica (recomendación en contra basada en una certeza general de la evidencia muy baja). Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano El balance entre negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, los efectos ECOG 0-1 y que no hayan recibido terapia endocrina Balance entre los deseables e antihormonal previamente. El grupo de trabajo efectos deseables e indeseables no consideró que los efectos deseables e indeseables del indeseables favorece a la ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de ¿La TS es eficaz y intervención ni al aromatasa más supresión ovárica con un análogo de segura? comparador GnRH fueron pequeños y con una certeza de la evidencia muy baja (evidencia muy incierta). En relación con el balance de los efectos, el grupo de trabajo consideró que “no se favorece a la intervención ni al comparador” por mayoría de votos. La certeza de evidencia para dos de los desenlaces críticos fue muy baja (sobrevida global y eventos Grado de certeza o La certeza global adversos serios) y para calidad de vida, la certeza de la confianza en la fue calificada como evidencia fue baja. En relación con los desenlaces evidencia sobre los muy baja. importantes (tasa de respuesta completa, tiempo a la efectos de la TS quimioterapia, eventos adversos grado 3 y 4), todos tuvieron una certeza de la evidencia muy baja. Todos (críticos e La recomendación fue emitida valorando los efectos en Tipo de desenlace importantes) los desenlaces críticos de sobrevida global, calidad de evaluado corresponden a vida y eventos adversos serios. Todos fueron desenlaces finales. desenlaces finales. La costo- Se consideró tomar como evidencia un estudio Costo-efectividad efectividad realizado en Brasil y otro realizado por la Comissão CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 16 ¿La TS es costo- probablemente Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema efectiva? favorece a la Único de Saúde (CONITEC). En base a ello, el juicio comparación final emitido por mayoría de votos fue: “probablemente (probablemente no favorecen a la comparación” es costo-efectiva) Recomendación en contra del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo a lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA(1). PALABRAS CLAVES: ribociclib, neoplasias de la mama, metástasis, evaluación de tecnología sanitaria. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 17 I INTRODUCCIÓN I.1 Cuadro clínico El cáncer de mama es una afección producida por el crecimiento descontrolado de células de la mama, principalmente de células presentes en los conductos o lóbulos productores de leche de la mama. Estas células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos como ganglios linfáticos cercanos u otros órganos, en un proceso denominado metástasis.(2) A nivel mundial, en el 2022 se produjeron más de 2.3 millones de casos nuevos y 666 103 muertes por cáncer de mama, por lo que se posicionó como el segundo tipo de cáncer más frecuente y el cuarto tipo de cáncer con mayor mortalidad.(2) Un análisis global de la carga de enfermedad por cáncer de mama (a través del Global Burden Disease 2019) reportó que los casos incidentes globales de cáncer de mama aumentaron de 876,990 en 1990 a 2’002,350 en el 2019. Esto reflejó un aumento del 5% en comparación lo reportado en el Global Burden Disease del 2017.(3) Además, para el 2040 se prevé que la carga del cáncer de mama aumentará a más de 3 millones de casos nuevos y 1 millón de muertes cada año.(4) En Latinoamérica, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que la tasa estandarizada de incidencia de cáncer de mama es de 48.7 casos nuevos por cada 100,000 habitantes. Según la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en las Américas, el cáncer de mama es el cáncer más común y la causa de muerte más común en las mujeres. En el 2020, se registraron más de 210,000 nuevos diagnósticos de cáncer de mama en América Latina y el Caribe y 68 000 muertes por esta neoplasia.(5,6) En Brasil, un estudio reportó que, la incidencia estimada para cáncer de mama metastásico fue de 18.92 casos por cada 100 000 habitantes en 2020. Según los subtipos moleculares, el 58.2% de los casos eran del subtipo RH(+) y HER2(-), el 25.3% de los casos eran del subtipo HER2(+), y el 16.4% de los casos eran triples negativos. Esto dio un total de 11 011 nuevos casos de cáncer de mama metastásico RH+ HER2(-) para 2020 en dicho país. En el Perú, según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), la tasa estandarizada de incidencia de cáncer de mama fue de 37.6 casos nuevos por cada 100 000 habitantes en 2022.(6) Según el Centro Nacional de la Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades en el documento realizado “Carga de Enfermedad en el Perú. Estimación de los años de vida saludables perdidos” reportó que el cáncer de mama CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 18 produjo 39139 años de vida saludables perdidos (AVISA) en 2019. Además, reportaron que los años vividos con discapacidad fueron 9049 años. (4) En contraste, no se dispone de datos específicos epidemiológicos en el Perú para mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) y HER2(-) que han fallado a primera línea de terapia endocrina. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de mama son la edad, etnia blanca, obesidad, consumo de alcohol, antecedentes familiares de cáncer de mama, exposición a radiación, antecedentes reproductivos y hormonales y consumo de tabaco. Asimismo, existen factores de riesgo familiares, genéticos, metabólicos y conductuales que se han asociado a esta neoplasia.(3,5) El cáncer de mama se diagnostica mediante un análisis histológico, el cual identifica 21 tipos histológicos diferentes de cáncer de mama. El más común es el carcinoma ductal invasivo, seguido por el carcinoma lobular invasivo. Ambos tipos se caracterizan por diversas variaciones moleculares, siendo la más frecuente la presencia de receptores hormonales, conocida como Receptor Hormonal positivo [RH(+)]. Estos receptores, al ser estimulados por hormonas como el estrógeno o la progesterona, promueven el crecimiento de las células cancerosas. En base a ello, la terapia endocrina es la primera opción de tratamiento para estos cánceres, regulando la actividad de estos receptores. Otra variación importante es la sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2), presente en aproximadamente el 20% de los casos de cáncer de mama, cuya presencia se asocia con un pronóstico desfavorable si no se recibe terapia sistémica.(7,8) La presente ETS-EMC se enfoca en mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. La población se ha centrado en aquellos pacientes con ECOG 0-1 sin crisis visceral y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previa. I.2 Tecnología sanitaria Ribociclib El ribociclib pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). Su mecanismo de acción radica en su capacidad para inhibir selectivamente las enzimas CDK4 y CDK6. Estas enzimas son esenciales para regular el ciclo celular, promoviendo la progresión del ciclo celular desde la fase G1 hasta la fase S, donde se produce la duplicación del ADN. En el cáncer de mama RH(+), las CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 19 células tumorales a menudo presentan una sobreexpresión o activación anormal de las CDK4/6, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada. Al inhibir las CDK4/6, el ribociclib interrumpe la progresión del ciclo celular en la fase G1, lo que resulta en una detención del crecimiento celular y, en última instancia, en la apoptosis o muerte celular programada de las células cancerosas.(9) El ribociclib (Kisqali®) fue inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) el 13 de marzo de 2017 como terapia inicial de base endocrina para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o avanzado RH(+) y HER2(- ) y en el 2018 amplía su indicación para mujeres pre/perimenopáusicas. (10,11) En Perú, el ribociclib cuenta con registro sanitario vigente otorgado por la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) bajo el nombre comercial Kisqali® (Nº de registro sanitario: EE10867)(12), cuyas características están descritas en la Tabla 1; y está aprobado, en combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal (RH) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, como tratamiento hormonal inicial. Actualmente, el ribociclib no forma parte del PNUME (13). La dosis recomendada de ribociclib según la etiqueta aprobada por DIGEMID es de 600 mg de ribociclib (tres comprimidos recubiertos de 200 mg) una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento, lo que completa el ciclo de 28 días. El tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio clínico de la terapia o hasta que se presente una toxicidad inaceptable. El ribociclib se debe utilizar junto con 2.5 mg de letrozol u otro inhibidor de la aromatasa. El inhibidor de la aromatasa se debe tomar por vía oral una vez al día de forma continuada durante todo el ciclo de 28 días. Las principales reacciones adversas grado 3 y 4 (frecuencia ≥ 20%) con el uso de ribociclib y con inhibidor de aromatasa que se han reportado en la ficha técnica fueron neutropenia, leucopenia, cefalea, dolor de espalda, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, estreñimiento, alopecia y erupción y neutropenia.(13) En la Tabla 1 se detalla el costo por paciente del uso de ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) y HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. Este costo no incluye gastos de hospitalización, insumos, fármacos concomitantes, exámenes adicionales, etc. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 20 Tabla 1. Costo anual por paciente de ribociclib en el Perú para el cáncer de mama metastásico. Medicamento Costo Costo (Concentración) Dosis N° de estimado unitario (S/) [forma recomendada** unidades anual por * farmacéutica] paciente (S/) S/. 230.97 600 mg de 756 Ribociclib - Kisqali® por cada ribociclib diario unidades [tableta] 174,613.32 tableta de 21 días de ribociclib ribociclib consecutivos *El precio fue obtenido del Catálogo de Precios (CATPREC) del Seguro Integral de Salud con información actualizada al periodo marzo 2024. Precio mínimo 2024. DIGEMID -SIS. Disponible en http://www.sis.gob.pe/ipresspublicas/guias.html. **Se tomó en cuenta la dosis recomendada en la ficha técnica de ribociclib aprobada por DIGEMID. I.3 Justificación de la evaluación Este informe de ETS-EMC se realiza a solicitud de Comité Farmacoterapéutico (CFT) del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur; mediante Oficio N°475-2023- GRA/GRS/GR-IREN-SUR, en el marco de la décima quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA. II OBJETIVOS • Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad para la evaluación multicriterio de ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. • Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el grupo de trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) positivo HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1 y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 21 III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC III.1 Formulación de pregunta PICO Una vez recibida la solicitud del CFT de IREN SUR para el desarrollo de la evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio (ETS-EMC), se analizó la propuesta inicial de la pregunta PICO (Tabla 2) para identificar las posibles dudas o controversias. Tabla 2. Pregunta PICO inicial enviada por el CFT del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN SUR). Paciente adulta pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal (RH) positivo/HER2(-) metastásico, Población ECOG 0-1, asociado a inhibidor de aromatasa (anastrozol o letrozol) que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. Ribociclib 600 mg/día VO (3 semanas sí – 1 semana no, ciclo de Intervención cada 21 días) + terapia endocrina (inhibidor de aromatasa), asociado a análogo de GnRH. Comparador Inhibidor de aromatasa (anastrozol, letrozol) ▪ Sobrevida global ▪ Sobrevida libre de progresión ▪ Tasa de respuesta objetiva Desenlaces ▪ Tiempo a la quimioterapia ▪ Calidad de vida ▪ Eventos adversos Posteriormente, el grupo metodológico realizó una revisión rápida de la literatura sobre el conjunto de desenlaces importantes (core outcome set) que pueden ser considerados para la toma de decisiones en pacientes con la presente condición; así como estudios que informaran sobre las preferencias de los pacientes con cáncer de mama metastásico respecto a los desenlaces de interés. Además, se evaluó si los desenlaces intermedios propuestos inicialmente, califican como desenlaces subrogados válidos de un desenlace final. Cabe mencionar que no se pudo contactar con un familiar o paciente con la condición de interés para poder recoger los puntos de vista, perspectivas, valores y preferencias de los pacientes sobre los desenlaces considerados en la pregunta clínica. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 22 La evidencia se presentó en una reunión técnica para ajustar y validar la pregunta PICO con participación del médico especialista de la solicitud proveniente del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN SUR), y la representante del CFT y médicos especialistas del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur (IREN SUR), junto al equipo metodológico del Centro de Evaluaciones de Tecnología Sanitaria (CETS) del Instituto Nacional de Salud (INS), integrante de la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA). En base a la revisión de la literatura sobre los desenlaces subrogados válidos y las preferencias de los pacientes por los desenlaces clínicos, así como en base a la experiencia de los especialistas clínicos, se elaboró la lista final de desenlaces para la presente ETS-EMC. La pregunta PICO validada para la presente ETS-EMC se presenta en la Tabla 3. Tabla 3. Pregunta PICO validada para la ETS-EMC. Mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] y receptor 2 del factor de Población crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral*, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente⁋. Ribociclib** más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa† Intervención más supresión ovárica con un análogo de GnRH‡. Terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa† más supresión Comparador ovárica con un análogo de GnRH‡. Críticos: ▪ Sobrevida global ▪ Calidad de vida ▪ Eventos adversos serios Desenlaces Importantes: ▪ Tasa de respuesta completa ▪ Tiempo a la quimioterapia ▪ Eventos adversos grado 3 y 4 Abreviaturas utilizadas: HER2 (-): Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, GnRH: hormona liberadora de gonadotropina. *Crisis visceral: Disfunción orgánica grave, evaluada mediante signos y síntomas, estudios de laboratorio y la rápida progresión de la enfermedad. La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis viscerales, sino que implica un compromiso orgánico importante que conduce a una indicación para una intervención terapéutica más agresiva (5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer [ABC 5] 2020). ⁋Inhibidor de aromatasa o tamoxifeno. **Ribociclib (Esquema de administración según la ficha técnica): 600 mg vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento, lo que completa el ciclo de 28 días. †Inhibidor de aromatasa: Anastrozol o Exemestano (Esquema de administración según el inserto). ‡Supresión ovárica: análogo de GnRH (leuprolida o triptorelina). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 23 III.2 Graduación de los desenlaces Luego de definir la pregunta PICO, se estableció una graduación de los desenlaces de acuerdo con su importancia para la toma de decisiones, siguiendo los lineamientos propuestos por el Grupo de Trabajo GRADE(14). Este proceso se llevó a cabo durante la reunión con los participantes para la validación de la pregunta PICO. Los desenlaces se clasificaron en: desenlaces críticos, desenlaces importantes y desenlaces de importancia limitada mediante un diálogo deliberativo (Tabla 4). Para el caso de los potenciales desenlaces subrogados, se indicó que estos debían estar adecuadamente validados para ser considerados como tales, precisando además que los desenlaces intermedios no podían calificar como desenlaces críticos. Para esto último, se presentó la mejor evidencia disponible respecto a la validez de los desenlaces subrogados planteados en la solicitud inicial (Anexo 1a). Para la toma de decisiones en el proceso de elaboración de esta ETS-EMC, se seleccionaron los desenlaces críticos e importantes. Tabla 4. Graduación de los desenlaces según el enfoque GRADE. Desenlace Importancia Sobrevida global Crítico Calidad de vida Crítico Eventos adversos serios Crítico Tasa de respuesta completa Importante Tiempo a la quimioterapia Importante Eventos adversos grado 3 Importante Eventos adversos grado 4 Importante Sobrevida libre de progresión De importancia limitada IV METODOLOGÍA IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) A. Métodos de búsqueda Para la identificación de evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ribociclib como tratamiento de mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal (RH) positivo HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, se construyó una estrategia de búsqueda en las bases de datos MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 24 (Embase.com), Scopus, Cochrane Library y LILACS (Biblioteca virtual en salud), que incluyó términos en lenguaje controlado y términos libres. La fecha de búsqueda fue el 23 de febrero de 2024 y el periodo de búsqueda incluyó desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 23 de febrero de 2024. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1b. B. Criterios de elegibilidad Se incluyeron Revisiones Sistemáticas (RS) de Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) con o sin metaanálisis y ECA de fase 3, que respondieron a la pregunta PICO de la presente evaluación. Se incluyeron estudios en idioma inglés o español. No hubo restricciones por fecha de publicación. Se excluyeron resultados publicados como cartas al editor, resúmenes de congresos u otros formatos de reporte breve que no permitan una evaluación completa de los resultados y calidad de la evidencia. Asimismo, se excluyeron publicaciones sobre análisis de subgrupos que no fueron de interés para responder a la pregunta clínica priorizada. C. Selección de evidencia, extracción y síntesis de datos El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un revisor metodológico. La selección fue conducida en la plataforma electrónica Rayyan (https://www.rayyan.ai/). Se consolidaron las referencias identificadas en cada una de las bases de datos y se removieron los registros duplicados utilizando dicha plataforma electrónica. Seguido de ello, se procedió a la selección de estudios considerando una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, seguida de una fase de lectura a texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas en la fase previa. Posteriormente, se extrajo la información de los estudios incluidos tal y como son reportados por los autores. El flujograma de selección de la evidencia y los motivos de exclusión durante la fase de lectura a texto completo pueden ser consultados en los Anexos 2 y 3, respectivamente. Asimismo, la síntesis de los datos se muestra más adelante en la sección “V3. Efectos deseables y efectos indeseables (eficacia y seguridad)”. D. Evaluación de calidad metodológica y riesgo de sesgo La valoración del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el presente informe fue realizada por un evaluador metodológico y revisada por un segundo revisor metodológico, empleando las siguientes herramientas según sea el caso: A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews-2 (AMSTAR-2) para la evaluación de RS con o sin CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 25 metaanálisis (15) y Risk of Bias 1.0 Tool (RoB 1.0) de la colaboración Cochrane para la evaluación de ECA (16). La herramienta RoB 1.0 incluye la evaluación de los siguientes dominios: generación de secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento de participantes y personal, cegamiento de la evaluación de resultados, datos incompletos de resultados, reporte selectivo de desenlaces y otras fuentes de sesgo. Para los motivos de esta ETS-EMC y acorde al enfoque GRADE, se evaluó el riesgo de sesgo para cada uno de los desenlaces que fueron considerados para la toma de decisiones. E. Evaluación de la certeza de la evidencia La certeza de la evidencia para los desenlaces que fueron considerados para la toma de decisiones fue determinada por un evaluador siguiendo la metodología GRADE (17). La certeza de la evidencia según esta metodología se basa en 9 aspectos: tipo de estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, relación dosis-respuesta, y efecto de confusores (los tres últimos aspectos son evaluados en estudios observacionales). Finalmente, la certeza de la evidencia para cada desenlace evaluado pudo ser alta, moderada, baja o muy baja. Si la evidencia para un desenlace proviene de ECA, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia alto, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en estos cinco aspectos: 1) riesgo de sesgo, 2) inconsistencia, 3) evidencia indirecta, 4) imprecisión, y 5) sesgo de publicación. Por otro lado, si la evidencia para un desenlace proviene de estudios observacionales, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia bajo, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en los cinco aspectos mencionados previamente. Sin embargo, en caso no se presenten limitaciones en dicha evaluación, la certeza de evidencia puede aumentar dependiendo de la valoración de los aspectos de 1) tamaño de efecto de gran magnitud, 2) gradiente dosis-respuesta y 3) efecto de los potenciales factores de confusión residual. F. Elaboración de tablas de evidencia Para resumir la evaluación de la certeza de la evidencia y los efectos por cada desenlace, se usó la tabla Summary of Findings (SoF) y el fraseo para comunicar la certeza de los resultados se expresó según lo propuesto por el grupo GRADE (18). Luego de asignar el nivel de certeza de la evidencia para todos los desenlaces de interés, se asignó la certeza de evidencia global para la recomendación. Para ello, se consideró que, si la certeza de la evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces dicha CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 26 certeza será la global para la recomendación. En contraste, si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. La interpretación de los niveles de certeza de evidencia tanto para los desenlaces como para la recomendación de la ETS-EMC y el fraseo para comunicar los resultados se detallan en la Tabla 5. Tabla 5. Significado de los niveles de certeza de evidencia para los desenlaces y para la recomendación según la metodología GRADE. Certeza de Significado y fraseo evidencia Certeza del resultado de un desenlace Estamos muy seguros de que el efecto real de la intervención se aproxima Alta al efecto estimado en los estudios. (⨁⨁⨁⨁) “Al dar la intervención en lugar del comparador, estamos seguros que …” Confiamos moderadamente en la estimación del efecto: lo más probable Moderada es que el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es (⨁⨁⨁◯) posible que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, probablemente …” Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: es posible que Baja el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es probable (⨁⨁◯◯) que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, podría ser que …” Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: lo más probable es que el verdadero efecto sea sustancialmente diferente del estimado en Muy baja los estudios. (⨁◯◯◯) “Al dar la intervención en lugar del comparador, la evidencia es muy incierta sobre …” Certeza global de una recomendación para ETS-EMC Alta Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es alta. (⨁⨁⨁⨁) Moderada Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁⨁◯) moderada. Baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es baja. (⨁⨁◯◯) Muy baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es muy (⨁◯◯◯) baja. G. Evaluación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos tuvo en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia. La magnitud de los efectos se determinó en base a umbrales clínicos, los cuales se establecieron antes de la formulación de la recomendación con el fin de evitar cualquier influencia en las decisiones del Grupo de trabajo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 27 Se establecieron tres umbrales clínicos con el fin de diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande para cada desenlace crítico e importante. Cada umbral se definió en base a diferencias mínimas importantes (DMI) reportadas en la literatura para cada desenlace y en la población de interés para la presente ETS-EMC o en una extrapolable a ella. Para identificar las DMI, se realizó una búsqueda sistemática de evidencia en MEDLINE (a través de PubMed). La estrategia de búsqueda se presenta en el Anexo 1c. A partir de la búsqueda de evidencia se pudieron presentar 3 posibles escenarios. El primero corresponde al escenario en el cual se identifique evidencia que reporte el primer umbral (U1) que delimita la magnitud de un efecto trivial y pequeño, el segundo umbral (U2) que delimita la magnitud para un efecto moderado y el tercer umbral (U3) que delimita la magnitud para un efecto grande. En este escenario se utilizarán los valores reportados por la evidencia. En un segundo escenario, en el cual se encuentre un estudio que determine la DMI (U1) pero no reporte los U2 y U3, se utilizarán los valores que reporta la evidencia para establecer el U1 y se establecerán los U2 y U3 como saltos de diferencia mínima considerando el primer umbral como referencia. En un tercer escenario en el que no se encuentren estudios que determinen la DMI (U1), se utilizará el estudio que responda a la pregunta PICO para determinar las frecuencias del desenlace en el grupo control. A partir de ello, se consensuará el U1 con los especialistas clínicos y se establecerán los U2 y U3 como saltos de diferencia mínima considerando el primer umbral como referencia. IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés Para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta PICO guardan relación con los valores y preferencias de los pacientes; así como, la graduación de dichos desenlaces, se identificó la evidencia científica disponible respecto al valor o importancia relativa que la población de interés otorga a los desenlaces considerados, para lo cual se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed). La fecha de búsqueda fue el 25 de marzo de 2024. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1d. Se seleccionaron aquellos estudios que presentaron información cualitativa o cuantitativa sobre el valor que le asignan los pacientes (población de la PICO) a los desenlaces de interés. Se seleccionaron RS o estudios primarios en inglés o español, sin restricciones por fecha de publicación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 28 IV.3 Recursos necesarios (Costos) Para la estimación de los recursos necesarios en la incorporación de ribociclib al tratamiento de mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, se desarrolló un estudio de costo de enfermedad (COI) desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos (Figura 1). Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia, y no se aplicaron los índices inflacionarios ni la tasa de descuento, tampoco se aplicó un análisis de sensibilidad. Se realizaron los siguientes pasos: ● Paso 1: Se conceptualizó los diferentes estados de la enfermedad de la población de la PICO definida mediante la revisión de las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA e INEN y se complementa con la búsqueda de evidencia disponible sobre el tema. Por último, se discutió con el experto que solicitó la ETS-EMC sobre el mapa conceptual del modelo de enfermedad con la finalidad de afinarlo y validarlo. ● Paso 2: Se procedió a revisar las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA e INEN con la finalidad de obtener los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. Por último, se complementó con el experto que solicitó la ETS-EMC sobre los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. ● Paso 3: En este paso juntamente con el experto que solicitó la ETS-EMC se definieron las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. ● Paso 4: Se procedió a valorizar cada procedimiento clínico, insumo o medicamento que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. En primer término, se realizó una revisión de los costos de fuentes públicas oficiales (MINSA, SIS, u otro), seguido de los costos de la IPRESS u organización que solicitó la ETS-EMC. Si de acuerdo con el modelo de enfermedad existe CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 29 una prestación no costeada por la fuente principal consultada se procederá a utilizar el costo de otra fuente oficial pública según su disponibilidad. ● Paso 5: Si en caso el procedimiento médico, insumo o medicamento no se encuentre costeado se procedió a costearlo de acuerdo con la Resolución Ministerial Nº 1032-2019- MINSA que aprueba el Documento Técnico: "Metodología para la Estimación de Costos Estándar de Procedimientos Médicos o Procedimientos Sanitarios en las Instituciones Prestadores de Servicios de Salud", y los precios de mercado. ● Paso 6: En este paso se estimó el producto de los costes unitarios, las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos. Así como la adición de todos los productos de la valoración de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos, con la finalidad de obtener el valor estimado del costo unitario total por cada variante clínica. La recolección de datos para el COI se realizó en cada una de las reuniones planificadas con los expertos clínicos u otro profesional de la organización que ha solicitado la ETS. También, se procedió a recolectar información de fuentes secundarias de páginas oficiales de MINSA, SIS-FISSAL, ESSALUD, FFAA, PNP u otros. Para el procesamiento y análisis de datos, se elaboró el modelo de enfermedad en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel. Cada estado de enfermedad se presentó en una hoja cálculo del programa Microsoft Excel conteniendo las prestaciones, la cantidad consumida, el costo unitario, el costo subtotal y el costo total por cada estado de enfermedad. Para el análisis de datos se presentaron las características del modelo de enfermedad un modelo gráfico y para los costos de enfermedad de cada una de las variantes comparativamente entre la tecnología de intervención y el comparador. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 30 Figura 1. Metodología de estimación de costos de enfermedad para la Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de Alto Costo. Fuente: Elaboración propia IV.4 Costo-efectividad Para informar sobre los resultados de evaluaciones de costo-efectividad del uso de ribociclib en mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente (población objetivo), a nivel local (Perú), se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la DIGEMID. Así también, se consultó en las páginas web de agencias regionales que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL) y la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Asimismo, se realizó una búsqueda de estudios sobre costo-efectividad a través de la plataforma EVID@Easy. Se especificó una selección de estudios para neoplasias de mama desde el aspecto de estudios de costos o costo-efectividad para la implementación de las opciones de tratamiento. Finalmente, se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios de costo-efectividad de ribociclib con terapia endocrina CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 31 (anastrozol) y supresión ovárica (análogo de GnRH) para la población objetivo, en un contexto local o regional. La fecha de búsqueda fue el 20 de marzo del 2024. Se utilizaron términos relacionados a la intervención, población y costo-efectividad con filtros para estudios a nivel Latinoamericano. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1e. Se seleccionaron aquellos estudios que respondan a la pregunta PICO de la presente evaluación. IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. Para la obtención de la evidencia respecto al criterio de Carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD) (19), la Organización Mundial de la Salud (OMS) (20) y del CDC – Perú (21). Adicionalmente, se realizó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) con los términos para la población y carga de enfermedad (“burden of disease”, “burden”, “DALY”). Para la evaluación de la necesidad clínica en mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0- 1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, se revisó el PNUME aprobado mediante Resolución Ministerial N.°633-2023-MINSA (13). Asimismo, se consultaron sobre los tratamientos recomendados en guías de práctica clínica internacionales como la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y de la European Society for Medical Oncology (ESMO) y documentos realizados en el Perú para mujeres pre-perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral con el objetivo de determinar si las alternativas actualmente disponibles en PNUME son consideradas opciones de tratamiento para estos pacientes. Para informar el impacto en la equidad en salud de ribociclib, se realizó una búsqueda de estudios sobre equidad a través de la plataforma EVID@Easy. Se especificó una selección de estudios para neoplasias de mama desde el aspecto de equidad o aspectos éticos para la implementación de las opciones de tratamiento. Asimismo, se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) considerando los términos para la población objetivo, la intervención y equidad, aplicando filtros para estudios locales o regionales. La fecha de búsqueda fue el 20 de marzo del 2024. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1f. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 32 V RESULTADOS V.1 CARGA DE ENFERMEDAD La información identificada para este criterio está incluida en la Introducción de este informe sección I.1. Cuadro clínico. V.2 NECESIDAD CLÍNICA En mujeres con cáncer de mama RH(+) y HER2(-) metastásico sin crisis visceral, las versiones actuales de las guías de práctica clínica como el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2024(22) y la European Society For Medical Oncology (ESMO) en el 2023 (23) recomiendan el uso de inhibidores de CDK4/6 con la terapia endocrina. Estas versiones actuales se consideraron luego de la incorporación de los inhibidores de CDK4/6 ya que en versiones anteriores consideraron como tratamiento estándar para esta población a la terapia endocrina y a los análogos de la GnRH. El documento técnico de tratamiento multidisciplinario de cáncer de mama metastásico realizado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas emitió una recomendación para brindar terapia endocrina y supresión ovárica para mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH(+) y HER2(-) (24). Según lo reportado por el PNUME, se tiene a disposición como inhibidores de aromatasa al anastrozol y como análogos de la GnRH a la leuprorelina acetato. En base a esta información, todos los miembros del grupo de trabajo consideraron por unanimidad que “existe alternativa” para la población de interés. V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) A. Resultados de la búsqueda y selección de estudios. Se identificaron 563 artículos procedentes de 5 bases de datos y 10 estudios identificados de la plataforma del clinicaltrials.gov, de los cuales 34 fueron seleccionados para su evaluación a texto completo. Luego de evaluar estos 34 artículos, 4 de ellos fueron incluidos como cuerpo de evidencia (3 estudios y 1 reporte actualizado del clinicaltrials.gov) por brindar información que permite responder a la pregunta PICO de interés. Estos 3 estudios y el reporte del clinicaltrial.gov corresponden a los resultados de un solo ECA fase 3 denominado MONALEESA-7 (25–28). El diagrama de flujo de selección de los estudios y las razones de exclusión de los estudios evaluados a texto completo se disponen en el Anexo 2 y 3. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 33 B. Características de los estudios identificados El ECA MONALEESA - 7 (NCT02278120) es un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, doble ciego, multicéntrico (188 centros de 30 países), cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de ribociclib en combinación con la terapia endocrina (tamoxifeno o inhibidor de aromatasa no esteroideo) y la supresión ovárica (goserelina) [grupo ribociclib] en comparación con brindar placebo más la terapia endocrina (tamoxifeno o inhibidor de aromatasa no esteroideo) con la supresión ovárica (goserelina) [grupo placebo] como tratamiento de primera línea en mujeres pre-perimenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH(+) HER2(-). El periodo de reclutamiento de los pacientes inició el 17 de diciembre de 2014 hasta el primero de agosto de 2016. En este periodo se incluyó un total de 672 pacientes, de los cuales 335 fueron asignados aleatoriamente al grupo ribociclib y 337, al grupo placebo. Este estudio incluyó a mujeres de 18 a 59 años premenopáusicas o perimenopáusicas en el momento de ingresar al estudio que tenían cáncer de mama RH(+) y HER2(-) confirmado mediante análisis histológico o citológicamente según la biopsia analizada más recientemente (tumor primario o sitio metastásico). Además, tenían enfermedad metastásica o locorregionalmente recurrente que no era susceptible de tratamiento curativo con un estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Por otro lado, se permitió la inclusión de pacientes que habían recibido terapia endocrina en el ámbito adyuvante o neoadyuvante, no se permitió la terapia endocrina previa en el entorno avanzado (excepto pacientes que recibieron tamoxifeno en un tiempo menor o igual a 14 días o un inhibidor de aromatasa [letrozol o anastrozol] con o sin goserelina, o pacientes que estaban recibiendo goserelina en un tiempo menor o igual a 28 días para el cáncer de mama avanzado antes de la aleatorización, todos continuaron el tratamiento con el mismo agente hormonal más goserelina durante el estudio). Además, se incluyeron a pacientes que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia para la enfermedad avanzada. Se excluyeron a pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de CDK 4 y 6. Además, se excluyó a los pacientes si tienen enfermedad visceral sintomática, o metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC), o enfermedad cardiaca no controlada clínicamente significativa, o anomalía de la repolarización cardíaca (incluido un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca). Por otro lado, se excluyeron a pacientes que tenían una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 3 años CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 34 posteriores a la aleatorización (excepto de carcinoma de piel de células basales, carcinoma de piel de células escamosas, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado curativamente). Por último, se excluyeron a pacientes embarazadas o en período de lactancia. Los pacientes fueron asignados al azar con una proporción de 1:1 a los grupos de ribociclib vía oral o placebo mediante aleatorización en bloques permutados mediante tecnología de respuesta interactiva. La aleatorización se estratificó según la presencia de metástasis hepáticas o pulmonares, quimioterapia previa para la enfermedad avanzada y combinación endocrina (tamoxifeno o inhibidores de aromatasa). El grupo experimental recibió ribociclib (600 mg administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de descanso, durante un ciclo completo de 28 días) y el grupo control recibió un placebo equivalente y administrado de forma similar al experimental. Ambos grupos recibieron goserelina (3.6 mg y administrada por vía subcutánea el primer día en un ciclo de 28 días). Además, los pacientes también recibieron un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (2.5 mg de letrozol o 1 mg de anastrozol) o 20 mg de tamoxifeno, administrado por vía oral una vez al día de forma continua. La elección de la terapia endocrina se hizo sobre la base de la terapia adyuvante o neoadyuvante que estaba recibiendo el paciente o según la preferencia del investigador o paciente. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o interrupción por cualquier otro motivo. Se realizó un enmascaramiento de la asignación del tratamiento al tener un placebo equivalente al ribociclib con un empaquetado, etiquetado, programa de administración y apariencia idénticos. El patrocinador estuvo ciego a la asignación aleatoria del tratamiento hasta después de que se produjo el bloqueo de la base de datos (el 18 de octubre de 2017). El cegamiento de los pacientes, investigadores que administraron el tratamiento, evaluadores de los desenlaces y los que analizaron los datos se mantuvo hasta el 18 de julio de 2019. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión que fue definida como el tiempo de la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad según el Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) versión 1.1 o la muerte por cualquier causa. La supervivencia global fue un desenlace secundario que se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Además, se consideraron evaluar otros desenlaces secundarios como la tasa de respuesta objetiva (combinación de la tasa de respuesta completa [desaparición de todas las lesiones diana CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 35 no ganglionares o cuando cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm] o parcial [disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales] según el RECIST 1.1). El tiempo a la quimioterapia se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la primera quimioterapia después de la interrupción del régimen del ensayo. El análisis de la eficacia se evaluó en la población por intención de tratar (ITT) que incluyó a todos los pacientes se aleatorizaron. Los eventos adversos (serios y de grado 3 y 4) se monitorearon durante todo el ensayo y se clasificaron de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (versión 4.03). Ninguno de los estudios seleccionados reportó los eventos adversos serios (EAS) actualizados después de la primera evaluación brindada por Tripathy et al.(26), por lo que se consideraron los datos publicados en la página web https://clinicaltrials.gov/ (12 de marzo de 2024). El desenlace de la calidad de vida fue evaluado usando los módulos de Quality of Life Questionnaire-Core 30 y Breast cancer module desarrollado por el European Organisation For Research And Treatment Of Cancer (EORTC QLQ C-30 y EORT QLQ- BR23, respectivamente). El EORTC QLQ C-30 contiene 30 ítems que miden 5 dimensiones funcionales (física, rol, emocional, cognitiva y social), 3 síntomas (fatiga, náuseas/vómitos y dolor), 6 ítems solos (disnea, alteraciones del sueño, pérdida de apetito, constipación, diarrea e impacto financiero) y un ítem sobre salud global y calidad de vida. Esta última consta de dos preguntas sobre el estado de salud global y utiliza una escala de puntuación de 7 puntos (anclada en los extremos como 1=muy pobre y 7=excelente). Todas las respuestas se transforman linealmente para producir puntuaciones de dominio en un rango de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas representan mayor estado de salud global/calidad de vida. El EORTC QLQ-BR23 evalúa dos escalas funcionales: imagen corporal (cuatro ítems) y sexualidad (tres ítems), así como tres escalas de síntomas que abordan el brazo/mano (tres ítems), la mama (cuatro ítems) y los efectos secundarios sistémicos (ocho ítems), mientras que el ítem restante califica la perspectiva futura. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 36 Tabla 6. Características de los estudios incluidos. MONALEESA-7 Registro NCT02278120 Diseño / fase Ensayo Clínico Aleatorizado doble ciego / Fase III Multicéntrico (30 países/188 centros) Lugar / periodo Desde el 17 de diciembre de 2014 hasta agosto de 2016 se inscribieron de enrolamiento 672 pacientes (se asignó aleatoriamente 335 pacientes al grupo ribociclib y 337, al grupo placebo). Criterios de inclusión: ▪ Mujeres adultas pre/perimenopáusicas de 18 a 59 años con diagnóstico confirmado de cáncer de mama RH(+) HER2(-) locorregionalmente recurrente o enfermedad metastásica que no es sensible de terapia curativa (por ejem: no candidato a cirugía curativa o radioterapia). ▪ ECOG 0 o 1 (en una escala de 0 a 5, donde 0 indica ausencia de síntomas y 1 indica síntomas leves). ▪ Se admitió pacientes con terapia endocrina previa en el entorno adyuvante/neoadyuvante y pacientes que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada. Criterios de exclusión: ▪ Pacientes con crisis visceral ▪ Pacientes con metástasis en el SNC Participantes ▪ Pacientes con enfermedad cardiaca no controlada. Total de pacientes aleatorizados: n=672 Características basales (intervención, n=335 / control, n=337) • Mediana de edad (rango): 43 (25 - 58) / 45 (29 - 58) • Estado funcional ECOG, n (%): o 0: 245 (73%) / 255 (76%) o 1: 87 (26%) / 78 (23%) o 2: 0 / 1 (0.1%) o Desconocido: 3 (1%) / 3 (1%) • Estado de la enfermedad al ingresar al estudio, n (%): o Localmente avanzado: 1 (<1%) / 1 (<1%) o Metástasis: 334 (100%) / 336 (100%) • Terapia endocrina neoadyuvante o adyuvante previa, n (%): CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 37 MONALEESA-7 o No: 208 (62%) / 196 (58%) o Si: 127 (38%) / 141 (42%) • Estado del receptor hormonal, n (%): o Receptor de estrógeno positivo: 331 (99%) / 335 (99%) o Receptor de progesterona positivo: 290 (87%) / 288 (85%) Ribociclib (600 mg vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento, lo que completa el ciclo de 28 días) + Intervención terapia endocrina (inhibidor de aromatasa no esteroideo ó tamoxifeno) con supresión ovárica (goserelina) hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o interrupción por cualquier otro motivo. Terapia endocrina (inhibidor de aromatasa no esteroideo ó tamoxifeno) Comparador con supresión ovárica (goserelina) hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o interrupción por cualquier otro motivo. ▪ Sobrevida global ▪ Calidad de vida Desenlaces ▪ Eventos adversos serios reportados ▪ Tiempo a la quimioterapia (seguimiento) ▪ Tasa de respuesta completa ▪ Eventos adversos grado 3 y 4 Financiamiento Novartis Abreviaturas: ECA: ensayo controlado aleatorizado; ECOG: clasificación del estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group. C. Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios incluidos El ECA MONALEESA-7 fue incluido en la presente evaluación ya que presenta resultados para pacientes con cáncer de mama receptor hormonal (RH) positivo HER2(-) metastásico ECOG 0-1. En relación con la sobrevida global, la certeza de la evidencia fue muy baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por cada uno de los siguientes criterios: riesgo de sesgo, imprecisión y evidencia indirecta. En relación con el riesgo de sesgo, en esta última evaluación (29 de junio de 2020) ya se había retirado de cegamiento para los participantes, personal del estudio y evaluadores del desenlace/analistas hace un año (18 de julio de 2019) lo que podría haber conllevado a un tratamiento diferenciado. Además, se permitió el cruce entre el grupo de intervención y control (15 de los participantes del grupo control recibieron el tratamiento con ribociclib). El estudio refiere CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 38 que las razones para permitir el cruce de tratamiento fueron a criterio del investigador y de los pacientes. En relación con la imprecisión, el intervalo de confianza atravesó dos umbrales clínicos importantes (- 9.0%; IC95%: -15.4% a -1.4%) por lo que se redujo dos niveles de certeza de evidencia por este criterio. En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. En relación con la calidad de vida, la certeza de la evidencia fue baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de riesgo de sesgo por evidencia indirecta. No se pudo evaluar imprecisión debido a que el estudio no proporcionó estos estimados. En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. En relación con los eventos adversos serios, la certeza de la evidencia es muy baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por cada uno de los siguientes criterios: riesgo de sesgo, imprecisión y evidencia indirecta. En relación con el riesgo de sesgo, en esta última evaluación (29 de junio de 2020) ya se había retirado de cegamiento para los participantes, personal del estudio y evaluadores del desenlace/analistas hace un año (18 de julio de 2019) lo que podría haber conllevado a un tratamiento diferenciado. Además, se permitió el cruce entre el grupo de intervención y control (15 de los participantes del grupo control recibieron el tratamiento con ribociclib). El estudio refiere que las razones para permitir el cruce de tratamiento fueron a criterio del investigador y de los pacientes. En relación con la imprecisión, el intervalo de confianza atravesó dos umbrales clínicos importantes (+ 9.6%; IC95%: +3.1% a +18.8%). En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. En relación con la tasa de respuesta completa, la certeza de la evidencia es muy baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por cada uno de los siguientes criterios: imprecisión y evidencia indirecta. Considerando que hubieron menos de 50 eventos se disminuyó dos niveles de certeza por imprecisión. En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 39 En relación con el tiempo a la quimioterapia, la certeza de la evidencia es muy baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por cada uno de los siguientes criterios: riesgo de sesgo y evidencia indirecta. En relación con el riesgo de sesgo, en esta última evaluación (29 de junio de 2020) ya se había retirado de cegamiento para los participantes, personal del estudio y evaluadores del desenlace/analistas hace un año (18 de julio de 2019) lo que podría haber conllevado a un tratamiento diferenciado. Además, se permitió el cruce entre el grupo de intervención y control (15 de los participantes del grupo control recibieron el tratamiento con ribociclib). El estudio refiere que las razones para permitir el cruce de tratamiento fueron a criterio del investigador y de los pacientes. En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. En relación con los eventos adversos grados 3 y 4, la certeza de la evidencia es muy baja. Esto debido a que se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por evidencia indirecta y un nivel de certeza de evidencia por imprecisión. En relación con la evidencia indirecta, en el estudio se refiere que el 39% de los pacientes habían recibido terapia endocrina previa y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron tamoxifeno y goserelina. En relación con la imprecisión, el tamaño de la muestra fue menor a 2000 por lo que se disminuyó un nivel de certeza de evidencia. Los detalles de la evaluación del riesgo de sesgo con la herramienta RoB 1.0 se encuentran en el Anexo 4. D. Principales resultados A continuación, se describen los resultados de eficacia en la población por intención a tratar (ITT) del estudio MONALEESA-7 (intervención, n=335; control, n=337). Se reportan los resultados del análisis del ensayo clínico con el mayor tiempo de seguimiento, en el caso de sobrevida global, se consideró el último análisis realizado debido a que se alcanzó la potencia estadística del 80% para rechazar la hipótesis nula. El equipo metodológico utilizo el software Stata para realizar los cálculos necesarios. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 40 El protocolo preespecificó que se requerían 252 muertes como mínimo para alcanzar una potencia estadística del 80% para rechazar la hipótesis nula de que no hay diferencias en la supervivencia general entre el grupo de ribociclib y el grupo de placebo. El primer análisis intermedio de sobrevida global se realizó después de que habían ocurrido 89 muertes (35% del total de muertes esperadas para alcanzar la potencia estadística). El segundo análisis intermedio (29) se realizó luego de que se hubieran producido 189 muertes (75% del total de 252 muertes para alcanzar la potencia estadística). El criterio de límite de parada de Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) preespecificado para este análisis provisional fue un umbral de valor P de 0.01018 y por ese motivo se consideró este segundo análisis como el análisis final. Se realizó un tercer análisis el 29 de junio de 2020 cuando se produjeron 308 muertes debido a que se había alcanzado la cantidad mínima de muertes requerida para lograr la potencia estadística del 80%. Sin embargo, los investigadores consideraron como su análisis final al segundo análisis intermedio realizado. 1. Sobrevida global (mediana de seguimiento de 53.5 meses) Para este desenlace se consideró el estudio de Lu te al. (2022)(25) debido a que con este análisis se alcanzó la potencia estadística adecuada para rechazar la hipótesis nula según el análisis de su protocolo (se requería un mínimo de 252 muertes). Este estudio realizó el tercer análisis en la cual se habían producido 308 muertes (punto de corte para el análisis fue el 29 de junio de 2020) con una mediana de seguimiento de 53.5 meses. En ese momento, 102 pacientes todavía estaban recibiendo el tratamiento del estudio, 71 (21%) con ribociclib y 31 (9%) con placebo. En el momento del corte de los datos, 308 pacientes habían fallecido, 141 (42.1%) de los que recibieron ribociclib y 167 (49.6%) de los que recibieron placebo. La diferencia absoluta de la mortalidad entre el grupo ribociclib y el placebo fue de – 9.0 % con IC 95%: -15.4 % a -1.4 %. Además, la mediana de sobrevida global en el grupo ribociclib fue de 58.7 meses y de 47.7 meses en el grupo placebo. No se pudo calcular los intervalos de confianza ya que los autores no reportaron la información necesaria para poder obtenerla. La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo, 2 niveles por imprecisión, y 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en la sobrevida global. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 41 2. Calidad de vida (2 años de seguimiento) Para este desenlace se consideró el estudio de Harbeck te al. (2020)(27). Ellos encontraron que después de 25 ciclos (duración media del tratamiento de 2 años) los cambios medios en la puntuación desde el inicio en el grupo de ribociclib (n=164) y el grupo de placebo (n=92) fueron +3.9 y + 2.2 puntos, respectivamente. No se brindaron datos para realizar el cálculo de los intervalos de confianza, pero brindan un gráfico de errores estándar en la cual se observa que no hay diferencias significativas entre ambos grupos ya que la amplitud de los errores estándar se superpone. Al final del tratamiento, los cambios medios en la puntuación desde el inicio en el grupo de ribociclib (n=182) y el grupo de placebo (n=236) fueron de ­4.0 y ­3.2 puntos, respectivamente. No se brindaron datos para realizar el cálculo de los intervalos de confianza, pero brindan un gráfico de errores estándar en la cual se observa que no hay una diferencia entre ambos grupos ya que la amplitud de los errores estándar se superpone. La certeza de la evidencia fue considerada baja, habiendo penalizado 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es limitada sobre el efecto en la calidad de vida. 3. Eventos Adversos Serios (mediana de seguimiento mayor a 53.5 meses) Para este desenlace se consideró el último reporte registrado en la plataforma del clinicaltrials.gov (30) con una mediana de seguimiento mayor a 53.5 meses. El último reporte registrado en la plataforma fue el 12 de marzo de 2024 y se consideraron esos datos como cuerpo de la evidencia. Los autores reportaron que la frecuencia de eventos adversos serios en el grupo ribociclib y grupo placebo fue 24.2% (n=81/335) y 14.5% (n=49/337), respectivamente. El equipo metodológico calculó un riesgo relativo (RR) de 1.66 (IC 95%: 1.21 a 2.29) y una diferencia absoluta de la frecuencia de eventos adversos serios entre el grupo ribociclib y el placebo de + 9.6 % (IC 95%: +3.1 % a +18.8 %). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo, 2 niveles por imprecisión y 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 42 inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en los eventos adversos serios. 4. Tasa de respuesta completa (mediana de seguimiento de 19.2 meses) Para este desenlace se consideró el estudio de Tripathy te al. (2018)(26). Este estudio realizó el primer análisis del ECA MONALEESA-7 y reportó que la tasa de respuesta completa en el grupo ribociclib fue 2.4% (n=8/335) y en el grupo placebo fue 2.1% (n=7/337). El equipo metodológico calculó un riesgo relativo (RR) de 1.15 (IC 95%: 0.42 a 3.13) y una diferencia absoluta de la tasa de respuesta completa entre el grupo ribociclib y el placebo de -7.3 % (IC 95%: -14.8 % a +1.4 %). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por imprecisión y 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en la tasa de respuesta completa. 5. Tiempo a la quimioterapia (mediana de seguimiento de 53.5 meses) Para este desenlace se consideró el estudio de Lu te al. (2022)(25) con una mediana de seguimiento de 53.5 meses. Este estudio reportó que la mediana de tiempo transcurrido hasta la primera quimioterapia en el grupo ribociclib fue de 50.9 meses y en el grupo placebo fue de 36.8 meses. No se pudo calcular los intervalos de confianza ya que los autores no reportaron la información necesaria para poder obtenerla. La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo y 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en el tiempo a la quimioterapia. 6. Eventos adversos grado 3 y 4 (mediana de seguimiento de 19.2 meses) Para estos desenlaces se consideró el estudio de Tripathy te al. (2018)(26) debido a que fue la única publicación que proporcionó evidencia para el desarrollo de algún evento adverso grado 3 y 4. Este estudio realizó el primer análisis del ECA MONALEESA-7 y reportó que la incidencia de eventos adversos grado 3 en el grupo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 43 ribociclib fue 62.7% (n=210/335) y en el grupo placebo fue 26.1% (n=88/337). El equipo metodológico calculó un riesgo relativo (RR) de 2.40 (IC 95%: 1.97 a 2.93) y una diferencia absoluta de los eventos adversos grado 3 entre el grupo ribociclib y el placebo de +36.6% (IC 95%: +25.3% a +50.4%). Por otro lado, la incidencia de eventos adversos grado 4 en el grupo ribociclib fue 14% (n=47/335) y de 3.6% en el grupo placebo (n=12/337). El equipo metodológico calculó un riesgo relativo (RR) de 3.94 (IC 95%: 2.13 a 7.29) y una diferencia absoluta de los eventos adversos grado 4 entre el grupo ribociclib y el placebo de +10.5 % (IC 95%: +4 % a +22.4 %). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por imprecisión y 2 niveles por evidencia indirecta. Esto quiere decir que al brindar ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en los eventos adversos grado 3 y 4. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 44 Tabla 7. Resumen de evidencia (SoF) de GRADE Población: Mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)]metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. Intervención: ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH. Comparador: terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH. Bibliografía por desenlace: ➢ Sobrevida global: ECA MONALEESA-7 (Lu YS et al. 2022) ➢ Calidad de vida: ECA MONALEESA-7 (Harbeck et al. 2020) ➢ Eventos adversos serios: ECA MONALEESA-7 (Última actualización en 2024 según clinicaltrials.gov) ➢ Tasa de respuesta completa: ECA MONALEESA-7 (Tripathy et al. 2018) ➢ Tiempo a la quimioterapia: ECA MONALEESA-7 (Lu YS et al. 2022) ➢ Eventos adversos grado 3 y 4: ECA MONALEESA-7 (Tripathy et al. 2018) Número y Tipo Desenlaces Intervención: Comparación: Efecto Importa de Diferencia Certeza (tiempo de Ribociclib placebo relativo (IC Interpretación* ncia estudios absoluta (IC 95%) de la seguimiento) (n=335) (n=337) 95%) (muestra evidencia ) La evidencia es muy incierta sobre el efecto de adicionar Incidencia de - 9.0% (-15.4% a - Incidencia de ribociclib a la terapia mortalidad: 1.4%) mortalidad: HR: 0.76 ⨁◯◯◯ endocrina con supresión [90 menos por (IC 95%: MUY ovárica en la mortalidad en 141/335 cada 1000 (de 167/337 0.61 a 0.96) BAJAa,b,c mujeres con CM RH(+) 154 menos a 14 (42.1%) (49.6%) HER2(-)metastásico sin crisis Sobrevida menos)] visceral, ECOG 0-1, sin global [Tasa 1 ECA tratamiento endocrino previo. de mortalidad] CRÍTICO fase III La evidencia es muy incierta (mediana de (n=672) sobre el efecto de adicionar seguimiento: ribociclib a la terapia 53.5 meses) endocrina con supresión +11 meses ⨁◯◯◯ Mediana: Mediana: ovárica en la mortalidad - (IC 95%: No 58.7 meses 47.7 meses MUY (tiempo de sobrevida) en reportado) BAJAa,b mujeres con CM RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 45 La evidencia es limitada sobre el efecto de adicionar ribociclib Calidad de Cambio a la terapia endocrina con puntuación Cambio puntuación vida 1 ECA +1.7 puntos supresión ovárica en la media con media con respecto ⨁⨁◯◯ (Mediana de CRÍTICO fase III - (no se pudo calidad de vida en mujeres con respecto al al basal: c seguimiento: 2 (n=672) calcular) BAJA CM RH(+) HER2(-) basal: +2.2 puntos años) metastásico sin crisis visceral, +3.9 puntos ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. La evidencia es muy incierta sobre el efecto de adicionar Eventos ribociclib a la terapia + 9.6% (+3.1% a adversos endocrina con supresión 1 ECA RR: 1.66 +18.8%) ⨁◯◯◯ serios 81/335 49/337 ovárica en la frecuencia de CRÍTICO fase III (IC 95%: [96 más por Seguimiento (24.2%) (14.5%) MUY eventos adversos serios en (n=672) 1.21 a 2.29) cada 1000 (de 31 BAJAa,b,c mayor a 53.5 mujeres con CM RH(+) más a 188 más)] meses HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. Tasa de La evidencia es muy incierta respuesta sobre el efecto de adicionar completa ribociclib a la terapia - 7.3% (-14.8% a [Tasa de endocrina con supresión 1 ECA RR: 1.15 +1.4%) ⨁◯◯◯ respuesta IMPORTA 8/335 7/337 ovárica en la tasa de fase III (IC 95%: [3 más por NTE (2.4%) (2.1%) MUY completa] respuesta completa en (n=672) 0.42 a 3.13) cada 1000 (de 12 BAJAc,d mujeres con CM RH(+) (mediana de menos a 44 más)] HER2(-) metastásico sin crisis seguimiento: visceral, ECOG 0-1, sin 19.2 meses) tratamiento endocrino previo. La evidencia es muy incierta sobre el efecto de adicionar Tiempo a la ribociclib a la terapia quimioterapia 1 ECA +14.1 meses ⨁◯◯◯ endocrina con supresión IMPORTA Mediana: Mediana: (mediana de fase III (IC 95%: No ovárica en el tiempo a la NTE 50.9 meses 36.8 meses - MUY seguimiento: reportado) quimioterapia en mujeres con (n=672) BAJAa,c 53.5 meses) CM RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 46 La evidencia es muy incierta sobre el efecto de adicionar Eventos ribociclib a la terapia +36.6% (+25.3% a adversos endocrina con supresión 1 ECA RR: 2.40 +50.4%) ⨁◯◯◯ grado 3 IMPORTA 210/335 88/337 ovárica en la frecuencia de fase III (IC 95%: [366 más por (mediana de NTE (62.7%) (26.1%) MUY eventos adversos grado 3 en (n=672) 1.97 a 2.93) cada 1000 (de 253 seguimiento: BAJAc,e mujeres con CM RH(+) más a 504 más)] 19.2 meses) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. La evidencia es muy incierta sobre el efecto de adicionar Eventos ribociclib a la terapia +10.5% (+4% a adversos endocrina con supresión 1 ECA +22.4%) ⨁◯◯◯ grado 4 RR: 3.94 IMPORTA 47/335 12/337 ovárica en la frecuencia de fase III [105 más por (mediana de NTE (14%) (3.6%) (IC 95%: MUY eventos adversos grado 4 en seguimiento: (n=672) 2.13 a 7.29) cada 1000 (de 40 BAJAc,e mujeres con CM RH(+) más a 224 más)] 19.2 meses) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, sin tratamiento endocrino previo. Abreviaturas utilizadas: IC: Intervalo de confianza; ECA: Ensayo clínico aleatorizado; EA: Evento adverso; RR: Riesgo relativo; HR: Hazard ratio o razón de hazards, CM: Cáncer de mama; RH(+): receptor hormonal positivo; HER2(-): receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo. *Se usan términos estandarizados de acuerdo con la certeza de la evidencia: alta = ningún término; moderada = probablemente; baja = podría ser; muy baja = la evidencia es muy incierta. Explicaciones de la certeza de evidencia: a. Se disminuye dos niveles de certeza de evidencia por riesgo de sesgo debido a que para esta última evaluación ya se había ret irado de cegamiento para los participantes, personal del estudio y evaluadores del desenlace hace un año, esto pudo haber conllevado a una diferenciación entre los tratamientos de ambos grupos de estudio. Además, se permitió el cruce entre los brazos de tratamiento con ribociclib y placebo, ya que los participantes del grupo placebo pudieron recibir el tratamiento con ribociclib (n=15) a criterio del investigador o de los pacientes (no se brindó mayor información sobre las razones). b. Se disminuye dos niveles de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza atraviesa dos umbrales importantes. c. Se disminuye dos niveles de certeza por evidencia indirecta debido a que parte de la población recibió terapia endocrina previa (39%) y en la intervención/comparador se consideró a los pacientes que recibieron también tamoxifeno y goserelina. d. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión debido a que hubo menos de 50 casos. e. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que el tamaño de la muestra es menor a 2000. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 47 V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA Entre los desenlaces críticos, la sobrevida global y los eventos adversos serios tuvieron una certeza de la evidencia muy baja y calidad de vida, una certeza de la evidencia baja. Además, todos los desenlaces importantes tuvieron una certeza de la evidencia muy baja. Según el Documento Técnico “Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de alto costo” (31), si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces críticos, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. En este sentido, la certeza global de la evidencia fue considerada “muy baja”. V.5 BALANCE DE EFECTOS A. Evidencia identificada respecto al valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés Luego de la búsqueda de información no se identificaron estudios sobre las preferencias de la población especifica (mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico). En ese sentido se optó por ampliar la selección de estudios a pacientes con premenopausia con cáncer de mama metastásico, considerando que se podría esperar preferencias similares entre los pacientes con cáncer de mama metastásico en general. Sin embargo, no se encontró evidencia. Los resultados de la revisión bibliográfica sirvieron para confirmar la priorización de desenlaces considerados en la presente ETS-EMC (ver Tabla 4). Cabe recalcar que no se pudo contactar con ningún paciente, familiar o cuidador para conocer la importancia relativa que les otorgan a los desenlaces. B. Determinación de los umbrales Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos se deben tener en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia (31). Por ello, previo a la formulación de recomendaciones el Grupo de Trabajo estableció tres umbrales clínicos para cada desenlace crítico con el fin de diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande como se detalla en la sección de métodos. Para identificar las diferencias mínimas importantes se realizó una búsqueda sistemática de estudios que determinen estas diferencias para los desenlaces críticos en la población de interés para la presente ETS-EMC o en poblaciones similares. Producto de la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 48 búsqueda, se encontraron tres estudios que proporcionaron información indirecta de las diferencias mínimas importantes para los desenlaces de sobrevida global y calidad de vida. La información sobre las diferencias mínimas importantes fue presentada al Grupo de Trabajo (ver Tabla 8). Tabla 8. Umbrales propuestos como referencia según la literatura revisada Diferencia Desenlac mínima Comentario Fuente e importante Si bien el artículo no referencia Jenei K et al. Cancer puntualmente a mujeres medicines on the WHO pre/perimenopáusicas con cáncer de Model List of Essential 4 a 6 mama metastásico RH(+) HER2(-), Medicines: processes, meses proporciona un rango de relevancia challenges, and a way Sobrevida clínica para la supervivencia global que el forward. 2022 (32) global grupo metodológico consideró importante evaluar. No se encontraron estudios al momento que aborden pacientes con la condición de interés y establezcan una diferencia mínima importante para la incidencia o proporción este desenlace de manera directa o indirecta. El estudio de Musoro et al.(33) incluyó a Musoro JZ, Coens C, et pacientes con cáncer de mama al. EORTC Breast and avanzado. Quality of Life Groups. Minimally Important Se empleó el instrumento de la European Differences for Mejora: Organisation for Research and Interpreting EORTC +10.0 Treatment of Cancer, Quality of Life QLQ-C30 Scores in Deterioro: Questionnaire (EORTC QLQ-C30), Patients With Advanced -10.0 específicamente la escala Calidad de Breast Cancer. JNCI Vida/Estado de Salud Global. Cancer Spectr. 2019 Jun 4;3(3):pkz037. doi: El panel consideró como evidencia este 10.1093/jncics/pkz037. Calidad estudio por ser el más adecuado según de vida su experiencia clínica. El estudio de Kawahara et al.(34) incluyó Kawahara T, Taira N. et a pacientes con cáncer de mama al. Minimal important metastásico. differences of EORTC QLQ-C30 for metastatic Mejora: Se empleó el instrumento de la European breast cancer patients: +11.0 Organisation for Research and Results from a Deterioro: Treatment of Cancer, Quality of Life randomized clinical trial. -8.0 Questionnaire (EORTC QLQ-C30), Qual Life Res. 2022 específicamente la escala Calidad de Jun;31(6):1829-1836. Vida/Estado de Salud Global. doi: 10.1007/s11136- 021-03074-y. Eventos No se encontraron estudios al momento que aborden pacientes con la condición adversos de interés y establezcan una diferencia mínima importante para este desenlace de serios manera directa o indirecta. Abreviaturas: EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 49 El 15 de marzo de 2024, se llevó a cabo la reunión para la determinación de los umbrales de significancia clínica para cada desenlace crítico. En dicha reunión participó el equipo metodológico del INS y el Equipo de Trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional (RON), la institución prestadora de servicios de salud (IPRESS) solicitante (IREN-SUR), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), la Dirección de Prevención y Control del cáncer (DPCAN) y la Institución Administradora de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) pública del Seguro Integral de Salud (SIS). Para el desenlace de sobrevida global no se identificó evidencia que reporte los U1, U2 y U3. Tampoco estudios que reporten la DMI en la población de interés. Por lo que, se reportaron los estudios que proporcionaron información indirecta al Grupo de Trabajo (ver Tabla 8) y a partir de ello, el Grupo de Trabajo consensuó el U1. Respecto a calidad de vida, se identificaron dos estudios que reportaron la DMI (U1) a partir de una población extrapolable (pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico) a la población de interés. Al no haberse identificado evidencia sobre el segundo y tercer umbral, se decidió establecer solo el primer umbral. A continuación, se detallan los umbrales clínicos establecidos para cada desenlace crítico: Tabla 9. Determinación de umbrales para cada desenlace crítico. Efecto Efecto esperado con ribociclib más la terapia endocrina y la esperado supresión ovárica con la Direcció terapia n del Desenlace endocrina y efecto Trivial Pequeño Moderado Grande supresión ovárica* Beneficio Disminución Disminución Disminución Disminución absoluta de absoluta de absoluta de absoluta de 51.4 % mortalidad mortalidad mortalidad mortalidad (mediana de < 5.5 % ≥ 5.5 % ≥ 11 % ≥ 16.5 % Sobrevida- seguimiento mortalidad de 53.5 Daño Incremento Incremento Incremento Incremento meses) absoluto de absoluto de absoluto de absoluto de mortalidad mortalidad mortalidad mortalidad < 5.5 % ≥ 5.5 % ≥ 11 % ≥ 16.5 % Beneficio Incremento Incremento de Incremento de Incremento de 47.7 meses de la la sobrevida la sobrevida la sobrevida Sobrevida - (mediana de sobrevida ≥4.5 meses ≥ 9 meses ≥ 13.5 meses tiempo de seguimiento < 4.5 meses sobrevida de 53.5 meses) Daño Disminución Disminución Disminución Disminución de la de la de la de la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 50 sobrevida sobrevida sobrevida sobrevida < 4.5 meses ≥ 4.5 meses ≥ 9 meses ≥ 13.5 meses Beneficio Incremento Incremento de Incremento de Incremento de de la calidad la calidad de la calidad de la calidad de Calidad de de vida < 10 vida ≥ 10 vida ≥ 20 vida ≥ 30 vida - puntos puntos puntos puntos escala - Daño Disminución Disminución Disminución Disminución EORTC de la calidad de la calidad de la calidad de la calidad QLQ-C30** de vida < 10 de vida ≥ 10 de vida ≥ 20 de vida ≥ 30 puntos puntos puntos puntos Beneficio Disminución Disminución Disminución Disminución absoluta de absoluta de absoluta de absoluta de eventos eventos eventos eventos adversos adversos adversos adversos serios < 5 % serios ≥ 5 % serios serios 12 % Eventos ≥ 10 % ≥ 15 % (mediana de adversos seguimiento: serios Daño Incremento Incremento Incremento Incremento 19.2 meses) absoluto de absoluto de absoluto de absoluto de eventos eventos eventos eventos adversos adversos adversos adversos serios < 5 % serios ≥ 5 % serios serios ≥ 10 % ≥ 15 % Abreviaturas: QT: quimioterapia; EORTC QLQ-C30: escala European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire. * Los efectos esperados con la terapia endocrina y la supresión ovárica fueron obtenidos del estudio MONALEESA-7 (análisis final según protocolo) y de la información reportada en la página web ClinicalTrials.gov. ** La DMI se estableció según los resultados del estudio Musoro et al. para la diferencia entre grupos según el método basado en el ancla. C. Magnitud de los efectos deseables e indeseables de la tecnología sanitaria y valoración del balance de efectos. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables y la valoración del balance de efectos de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en comparación con la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en mujeres pre-perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, se llevó a cabo una reunión de diálogo deliberativo el 04 de abril del 2024 (en adelante Reunión de Deliberación). En dicha reunión participó el equipo metodológico del CETS-INS y el Equipo de Trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional (RON), la IPRESS solicitante (IREN SUR), la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Dirección de Prevención y Control del cáncer (DPCAN) y las Instituciones Administradoras de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) – Seguro Integral de Salud (SIS). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 51 En función de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa y más la supresión ovárica con un análogo de GnRH en la población de interés, presentada de manera detallada en la Tabla de resumen de evidencia (SoF) de GRADE, a los umbrales clínicos previamente definidos (ver Tabla 9); y a la certeza de evidencia para cada desenlace, se obtuvieron las magnitudes de efecto para cada desenlace crítico (ver Tabla 10). Tabla 10. Determinación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables del uso de ribociclib más terapia endocrina y supresión ovárica. Conclusión de la magnitud según Desenlace (seguimiento) Diferencia (IC 95%) y certeza de los umbrales clínicos [importancia] evidencia establecidos Sobrevida global según incidencia de muertes En la población total: Beneficio de magnitud pequeño (mediana de seguimiento de - 9.0 % (-15.4 % a -1.4 %) con certeza de evidencia muy baja. 53.5 meses) Muy baja ⨁◯◯◯ [CRÍTICO] Sobrevida global según tiempo de sobrevida En la población total: Beneficio de magnitud moderada (mediana de seguimiento de +11 (NR) con certeza de evidencia muy baja. 53.5 meses) Muy baja ⨁◯◯◯ [CRÍTICO] Calidad de vida medido con EORTC QLQ C-30 a las +1.7 puntos (NR) Beneficio de magnitud trivial con (seguimiento de 2 años) Baja ⨁⨁◯◯ certeza de evidencia baja [CRÍTICO] Eventos adversos serios (seguimiento mayor a los + 9.6% (+3.1 % a +18.8 %) Daño de magnitud pequeño con 53.5 meses) Muy baja ⨁◯◯◯ certeza de evidencia muy baja [CRÍTICO] Abreviaturas: IC: Intervalo de Confianza; NR: No reportado por el estudio; EORTC QLQ C-30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire Core 30. D. Magnitud de los efectos deseables (beneficios). Con la información detallada en la Tabla 10, se pidió al Grupo de Trabajo emitir su juicio sobre la magnitud global de los efectos deseables. Se le solicitó al Grupo de Trabajo responder: ¿cuál sería la magnitud esperada de los efectos deseables (beneficios) del ribociclib con terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogos de GnRH) con respecto a la terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogos de GnRH)? CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 52 La recomendación del equipo técnico del CETS-INS fue concluir en que los efectos de la intervención son muy inciertos (juicio de efectos deseables “no lo sé”). Esto debido a que certeza de la evidencia es muy baja y los resultados se deben tomar con cautela. El grupo de trabajo, por mayoría de votos, consideró la magnitud de los efectos deseables como “pequeña”. Las votaciones fueron las siguientes: tres miembros concluyeron que los beneficios de la intervención fueron “pequeños” debido a que, pese a la certeza de la evidencia muy baja, según la evidencia presentada, la intervención redujo las muertes en una magnitud pequeña según los umbrales preestablecidos. Un miembro consideró beneficios “triviales” y dos miembros consideraron el juicio “no lo sé” debido a la incertidumbre del efecto de la intervención. E. Magnitud de los efectos indeseables (daños): Con la información reportada en la Tabla 10, se pidió al Grupo de Trabajo emitir su juicio sobre la magnitud global de los efectos indeseables. Se le solicitó al Grupo de Trabajo responder: ¿cuál sería la magnitud esperada de los efectos indeseables (daños) del ribociclib con terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogos de GnRH) con respecto a la terapia endocrina (anastrozol) y supresión ovárica (análogos de GnRH)? De forma similar que, para los efectos deseables, la recomendación del equipo metodológico del CETS-INS fue concluir en que los efectos son muy inciertos (juicio de efectos indeseables “no lo sé”). Esto debido a que la certeza de la evidencia es muy baja y los resultados se deben tomar con cautela. Finalmente, el grupo de trabajo concluyó que la magnitud de los efectos indeseables es “pequeña” por mayoría de votos. Cinco miembros concluyeron que los daños de la intervención son “pequeños” debido a que la magnitud de los eventos adversos según los umbrales preestablecidos fue pequeña y la certeza de la evidencia era muy baja. Además, dos representantes del grupo de trabajo mencionaron que, según su experiencia clínica, los eventos adversos serios no tendrían mayor impacto en el paciente ya que son manejables. Por otro lado, un solo miembro del grupo de trabajo consideró como juicio el “no lo sé” debido a la incertidumbre en los resultados del estudio por la certeza de la evidencia muy baja. F. Balance entre los efectos deseables e indeseables. Con la información previa se solicitó al Grupo de Trabajo responder a la pregunta: ¿el balance entre los efectos deseables e indeseables favorece a la intervención (ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 53 análogo de GnRH) o al comparador (terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH)? Al igual que en la valoración de la magnitud de los efectos deseables e indeseables, el equipo metodológico recomendó concluir que el balance de efectos es incierto (juicio sobre el balance de efectos deseables e indeseables “no lo sé”), debido a la certeza muy baja de la evidencia, lo cual implica incertidumbre respecto a los resultados. El grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos “no favorece a la intervención ni al comparador” por mayoría de votos. Cuatro miembros el grupo de trabajo votaron por la opción “no favorece a la intervención ni al comparador” debido a que los beneficios y daños fueron pequeños y la certeza de la evidencia era muy baja; y dos miembros consideraron “favorece a la intervención” debido a los potenciales efectos beneficiosos de la intervención y que según su experiencia clínica los eventos adversos podrían ser manejables. V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN Una tecnología sanitaria se considera innovadora si genera una mejora significativa en los desenlaces relevantes para la salud de los pacientes (desenlaces), ya sea en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada (31). Teniendo en consideración ello, la decisión del grupo de trabajo fue considerar al ribociclib con la terapia endocrina y la supresión ovárica como una tecnología “no innovadora” por mayoría de votos. V.7 EQUIDAD Esta dimensión valora el potencial impacto de la tecnología sobre la equidad en salud, considerando posibles efectos diferenciales en poblaciones desfavorecidas o con características que probablemente se asocien con desventajas(31). Respecto a la búsqueda sistemática realizada, no se identificaron estudios que evalúen el impacto del ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en la equidad en salud en mujeres pre-perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0- 1, que no hayan recibido terapia endocrina previa en el Perú o en otro país de América Latina. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 54 Se le pidió al grupo de trabajo responder a la pregunta: ¿cuál sería el impacto en la equidad en salud si se recomienda brindar la intervención en lugar del comparador? Se concluyó que el uso de la tecnología sanitaria “probablemente no tenga un impacto en la equidad” por mayoría de votos. Esto considerando que el ribociclib es un medicamento que se administra vía oral y su uso no implicaría mayor uso de los recursos o seguimiento que el que se necesita para recibir la terapia endocrina con supresión ovárica (tratamiento estándar). Tres miembros consideraron equidad “probablemente ningún impacto”, un miembro consideró “varía”, un miembro consideró “aumentada” y un miembro consideró “ningún impacto”. V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) Se definieron dos variantes clínicas de la pregunta PICO (Anexo 5). La estimación de costos unitarios totales para las variantes clínica consideradas en estudio de costo de enfermedad (COI) para el manejo de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1: Tabla 11. Costos unitarios de las variantes clínicas para el manejo de cáncer de mama metastásico RH(+) HER2(-), sin crisis visceral, ECOG 0-1 y sin terapia endocrina previa Costo total Variante clínica Procedimientos Medicamentos Variante Paciente con cáncer de mama HER 2 - RH+ Metástasis ósea IREN 18,965.25 191,510.99 210,476.24 (Ribociclib + Anastrozol + Sur Leuprorelina acetato) Paciente con cáncer de mama HER 2- RH+ Otras metástasis IREN 7,966.75 191,287.14 199,253.89 (Ribociclib + Anastrozol + Sur Leuprorelina acetato) Paciente con cáncer de mama HER 2 - RH+ Metástasis ósea IREN 18,956.99 1,826.81 20,783.80 (Anastrozol + Leuprorelina Sur acetato) Paciente con cáncer de mama HER 2 - RH+ Otras metástasis IREN 7,966.75 1,602.96 9,569.71 (Anastrozol + Leuprorelina Sur acetato) Los detalles de los costos unitarios se pueden revisar en el Anexo 5. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 55 La diferencia de costos con el precio mínimo CATPREC de un año de tratamiento a una paciente pre/perimenopausica con Cáncer de mama, positivo para el receptor de hormonas (RH+), negativo para el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-), sin crisis visceral, con ECOG 0-1, que no ha recibido terapia endocrina antihormonal previamente y con metástasis que se extiende hacia los huesos entre ribociclib + anastrozol + leuprorelina acetato vs anastrozol + leuprorelina acetato es de S/. 189,692.44 más. La diferencia de costos con el precio mínimo CATPREC de un año de a una paciente pre/perimenopausica con Cáncer de mama, positivo para el receptor de hormonas (RH+), negativo para el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-), sin crisis visceral, con ECOG 0-1, que no ha recibido terapia endocrina antihormonal previamente y con metástasis que se extiende hacia otros lugares (hígado, pulmón) ribociclib + anastrozol + leuprorelina acetato vs anastrozol + leuprorelina acetato es de S/. 189,684.18 más. Tabla 12. Diferencia de costos entre ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH y la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH Ribociclib + Anastrozol + anastrozol + Variante clínica leuprorelina Diferencia leuprorelina acetato acetato Paciente con cáncer de IREN mama RH(+) HER2(-) 210,476.24 20,783.80 189,692.44 Sur Metástasis ósea Paciente con cáncer de IREN mama RH(+) HER2(-) 199,253.89 9,569.71 189,684.18 Sur Otras metástasis Según la evidencia presentada, el grupo de trabajo consideró por mayoría de votos que el ribociclib más la terapia endocrina (anastrozol) y la supresión ovárica (análogos de la GnRH) conllevaría a “costos extensos”. Cuatro miembros consideraron que los costos fueron extensos y dos miembros consideraron que los costos fueron moderados. V.9 COSTO-EFECTIVIDAD La búsqueda sistemática no identificó ningún estudio peruano sobre costo-efectividad. Encontramos dos reportes latinoamericanos. Un estudio realizado en Brasil(35) y otro CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 56 realizado por la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil. Ambos realizaron un estudio de costo-efectividad del ribociclib con la terapia endocrina versus la terapia endocrina para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama luminal avanzado HER2(-) en mujeres pre/perimenopáusicas desde la perspectiva del sistema público nacional de salud brasileño. El estudio de Rosa DD et al.(35) utilizó el modelo de Markov para calcular la relación costo-efectividad incremental (ICER, por sus siglas en inglés) empleando los datos del estudio de MONALEESA-7. Ellos reportaron un ICER de $46,590.79 por año de vida ganado. El informe realizado por el CONITEC reportó que el ribociclib asociado a letrozol o anastrozol permite un aumento de 1.26 años de vida ajustados por calidad y un ICER de R$ 127,073.06.(36) En el contexto peruano, el MINSA (R.M. N° 159-2022) estableció un umbral de costo-efectividad de entre 2.2 y 4.4 UIT, lo cual asciende a S/ 10,890 a S/ 21,780.(37) El valor de una UIT al 2023 equivale a 4,950 soles. Estos resultados fueron presentados al grupo de trabajo y se les mencionó que se debe considerar la evidencia brindada con mucha precaución ya que los costos reportados en los estudios están dentro de un contexto de salud diferente al nuestro (Brasil) por lo que los costos asumidos en esos estudios no son los mismos. El grupo de trabajo decidió por mayoría de votos que los resultados de costo-efectividad “probablemente favorecen a la comparación”. Cuatro miembros del grupo de trabajo consideraron que “probablemente favorece a la comparación”, un miembro del grupo de trabajo consideró que “favorece a la comparación” y otro miembro del grupo de trabajo consideró que “no favorece a la intervención ni al comparador”. VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS El resumen de los juicios expresados por el Grupo de Trabajo, se resumen en la Tabla 12. Tabla 12. Resumen de los juicios emitidos por el Grupo de Trabajo. Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (Necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 57 Juicio Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido No favorece Favorece la Probablemen la Probablemen Balance de Favorece la comparació te favorece la intervención te favorece la Varía No lo sé efectos intervención n comparación ni la intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemen Probablemen Probablemen Equidad Reducida te ningún te Aumentada Varía No lo sé te reducida impacto aumentada Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos No favorece Favorece la Probablemen la Probablemen Ningún Costo- Favorece la comparació te favorece la intervención te favorece la Varía estudio efectividad intervención n comparación ni la intervención incluido comparación VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC “En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(- )] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, el grupo de trabajo no recomienda el uso de ribociclib más la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más la supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más la supresión ovárica con un análogo de GnRH (recomendación en contra basada en una certeza global de la evidencia muy baja)”. Comentarios: Cuatro miembros del grupo de trabajo concluyeron en no recomendar la intervención evaluada y dos miembros concluyeron en recomendarla. Los representantes de la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 58 DIGEMID, FISSAL, DPCAN y DGAIN consideraron que a pesar de que los beneficios sean pequeños, los daños también tuvieron una magnitud pequeña, la certeza de la evidencia es muy baja y los costos de la intervención fueron extensos por lo que optaron por no recomendar la intervención. Los representantes de IREN-SUR y de la RON mencionaron que, a pesar de la evidencia presentada, según su experiencia clínica, los eventos adversos serios no tendrían mayor impacto en el paciente ya que son manejables por lo que valorarían más los beneficios pequeños de la intervención y optaron por recomendar la intervención. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 59 b. Justificación El Grupo de Trabajo de la ETS-EMC basó su recomendación en base a los siguientes criterios: Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, El balance entre ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia los efectos Balance entre los endocrina antihormonal previamente. El grupo deseables e efectos deseables e de trabajo consideró que los efectos indeseables no indeseables deseables e indeseables del ribociclib más favorece a la ¿La TS es eficaz y terapia endocrina con un inhibidor de intervención ni al segura? aromatasa más supresión ovárica con un comparador análogo de GnRH fueron pequeños y con una certeza de la evidencia muy baja (evidencia muy incierta). En relación con el balance de los efectos, el grupo de trabajo consideró que “no se favorece a la intervención ni al comparador” por mayoría de votos. La certeza de evidencia para dos de los desenlaces críticos fue muy baja (sobrevida global y eventos adversos serios) y para Grado de certeza o La certeza global calidad de vida, la certeza de la evidencia fue confianza en la fue calificada como baja. En relación con los desenlaces evidencia sobre los muy baja. importantes (tasa de respuesta completa, efectos de la TS tiempo a la quimioterapia, eventos adversos grado 3 y 4), todos tuvieron una certeza de la evidencia muy baja. La recomendación fue emitida valorando los Todos (críticos e efectos en los desenlaces críticos de Tipo de desenlace importantes) sobrevida global, calidad de vida y eventos evaluado corresponden a adversos serios. Todos fueron desenlaces desenlaces finales. finales. La costo- Se consideró tomar como evidencia un Costo-efectividad efectividad estudio realizado en Brasil y otro realizado por CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 60 ¿La TS es costo- probablemente la Comissão Nacional de Incorporação de efectiva? favorece a la Tecnologias no Sistema Único de Saúde comparación (CONITEC). En base a ello, el juicio final (probablemente no emitido por mayoría de votos fue: es costo-efectiva) “probablemente favorecen a la comparación” Recomendación en contra del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo a lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA(1). VIII CONCLUSIONES ● El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres. A nivel mundial, en el 2022 se produjeron más de 2.3 millones de casos nuevos y 666 103 muertes por cáncer de mama. En Latinoamérica, la tasa de incidencia es de 48.7 casos nuevos por 100 000 habitantes. Específicamente, el cáncer de mama metastásico es una condición incurable. Según los subtipos moleculares, el más frecuente es el subtipo RH(+) y HER2(-) con un 58.2%. En el Perú, se ha reportado una incidencia de cáncer de mama de 37.6 casos nuevos por 100 000 habitantes. Además, el cáncer de mama produjo 39 139 años de vida saludables perdidos (AVISA) y 9049 años vividos por discapacidad (AVD). No se dispone de datos específicos epidemiológicos en el Perú para mujeres pre/perimenopáusicas con cáncer de mama RH(+) HER2(-) que han fallado a primera línea de terapia endocrina. ● El ribociclib es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6). Su mecanismo de acción radica en la inhibición selectiva de las enzimas CDK4 y CDK6, lo que detiene la progresión del ciclo celular en la fase G1, inhibiendo así el crecimiento celular y promoviendo la muerte celular programada (apoptosis) de las células cancerosas. ● Se desarrolló la presente ETS-EMC para generar una recomendación sobre el uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en comparación con brindar terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH como tratamiento de mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente bajo 10 criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables (eficacia), efectos indeseables (seguridad), certeza global de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 61 evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. ● En nuestro país, el CDC reportó que, en el 2019, el cáncer de mama produjo 39 139 años de vida saludables perdidos (AVISA) y 9049 años vividos por discapacidad (AVD). ● Se identificó un ECA de fase III que evaluó la eficacia y seguridad del uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en comparación con la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH como tratamiento para la población objetivo. ● Se identificó un beneficio pequeño en la sobrevida global a una mediana de seguimiento de 53.5 meses. Además, se identificó un beneficio trivial en la calidad de vida a un seguimiento de 2 años. Respecto a daños, los daños fueron pequeños con una mediana de seguimiento mayor a 53.5 meses. La certeza de la evidencia para la sobrevida global y eventos adversos serios fue muy incierta (certeza de la evidencia muy baja) y para la calidad de vida fue limitada (certeza de la evidencia baja). La magnitud de los efectos deseables e indeseables fue considerada como pequeño. Finalmente, el grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos deseables e indeseables no favorece a la intervención ni al comparador. ● Dado que el posible beneficio de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH estuvo basado en una certeza de la evidencia muy baja, fue calificada como TS no innovadora. ● El grupo de trabajo consideró que la incorporación de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH produce costos extensos y probablemente no tenga un impacto en la equidad en salud. Además, se consideró que no existe necesidad clínica debido a que el tratamiento alternativo con la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH se encuentran disponibles en el PNUME. ● Finalmente, el grupo de trabajo emitió una recomendación en contra del uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH para el tratamiento de mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1 y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 62 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC Nombres y Apellidos Rol Contribución Búsqueda, selección, evaluación de riesgo de sesgo, síntesis y determinación de certeza de la Lesly Karem CHÁVEZ evidencia. Guía y brinda soporte para Equipo metodológico RIMACHE la realización de los marcos de la evaluación multicriterio para la formulación de la recomendación. Redacción del informe de la ETS-EMC. Soporte metodológico durante el Sergio GOICOCHEA Equipo metodológico desarrollo de la ETS-EMC hasta la LUGO formulación de la recomendación. Stefanny Maria Responsable de la elaboración del Equipo metodológico HUAMAN CAMACHO estudio de costos de la enfermedad. Participación en el ajuste de la pregunta PICO y graduación de desenlaces. Médico, especialista en materia oncológica, Fernando Participación en la determinación de Representante de la VALENCIA JUAREZ los umbrales clínicos. IPRESS solicitante (IREN SUR), Grupo de Trabajo Participación en el diálogo deliberativo, valoración de los criterios para la formulación de la recomendación. Participación en la determinación de Rodrigo los umbrales clínicos. Representante de la Red MOTTA Oncológica Nacional Participación en el diálogo deliberativo, GUERRERO (RON), Grupo de Trabajo valoración de los criterios para la formulación de la recomendación. Participación en la determinación de Representante de la los umbrales clínicos. Dirección General de Cristhoper Medicamentos, Insumos y DÁVILA ESPINOZA Participación en el diálogo deliberativo, Drogas (DIGEMID), Grupo valoración de los criterios para la de Trabajo formulación de la recomendación. Representante de las Participación en la determinación de Instituciones los umbrales clínicos. Milagros ZAPATA Administradoras de Fondos SEQUEIROS de Aseguramiento en Participación en el diálogo deliberativo, Salud (IAFAS) – Seguro valoración de los criterios para la Integral de Salud (SIS) formulación de la recomendación. Participación en la determinación de Representante de la los umbrales clínicos. Dirección de Prevención y Arturo VEGA Control del cáncer RENGIFO Participación en el diálogo deliberativo, (DPCAN), Grupo de valoración de los criterios para la Trabajo formulación de la recomendación. Participación en la determinación de Representante de la los umbrales clínicos. Dirección de Jhon Ricardo Aseguramiento en Salud ESPINOZA LIPA Participación en el diálogo deliberativo, de la (DGAIN), Grupo de valoración de los criterios para la Trabajo formulación de la recomendación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 63 X DECLARACIÓN DE INTERESES Los profesionales participantes de la presente evaluación de tecnología sanitaria declaran no tener conflictos de interés en relación a los contenidos de este documento técnico. XI FINANCIAMIENTO La presente evaluación de tecnología sanitaria fue financiada por el Instituto Nacional de Salud. XII REFERENCIAS 1. Decreto Supremo No 004-2022-SA: Reglamento de la Ley N° 31336 Ley Nacional de Cáncer. 2022. 2. 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Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press- announcements/fda-approves-first-cancer-drug-through-new-oncology-review- pilot-enables-greater-development 12. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Registro Sanitario Productos Farmacéuticos de Ribociclib. [Internet]. [citado 21 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.digemid.minsa.gob.pe/rsProductosFarmaceuticos/ 13. Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Resolución Ministerial N.° 633-2023- MINSA. Documento Técnico: Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud [Internet]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/4387054-633-2023-minsa 14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. abril de 2011;64(4):395-400. 15. Ciapponi, A. 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Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. julio de 2018;19(7):904-15. 27. Harbeck N, Franke F, Villanueva-Vazquez R, Lu YS, Tripathy D, Chow L, et al. Health-related quality of life in premenopausal women with hormone-receptor- positive, HER2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib plus endocrine therapy: results from a phase III randomized clinical trial (MONALEESA- 7). Ther Adv Med Oncol. enero de 2020;12:175883592094306. 28. Novartis Pharmaceuticals. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo- controlled Study of LEE011 or Placebo in Combination With Tamoxifen and Goserelin or a Non-steroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) and Goserelin for the Treatment of Premenopausal Women With Hormone Receptor Positive, HER2- negative, Advanced Breast Cancer [Internet]. clinicaltrials.gov; 2024 feb [citado 31 de diciembre de 2023]. 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Qual Life Res. 2022 Jun;31(6):1829-1836. doi: 10.1007/s11136-021-03074-y. 35. Rosa DD, Magliano CADS, Simon SD, Amorim G, Reinert T, Landeiro L, et al. Cost-effectiveness of ribociclib for premenopausal or perimenopausal women with HR+/HER2− advanced breast cancer: a Brazilian public health care system perspective. Ther Adv Med Oncol. enero de 2022;14:175883592211008. 36. Relatório de recomendação CONITEC. Abemaciclibe, palbociclibe e succinato de ribociclibe para o tratamento de pacientes adultas com câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2-. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2021/20210909_Relatorio_Abe maciclibe_Palbociclibe_Ribociclibe_CA_Mama_CP_77_2021.pdf. 37. Ministerio de salud, Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Estimación del umbral costo - efectividad para las evaluaciones económicas en salud. Informe técnico. 2022 [Internet]. [citado 22 de abril de 2024]. Disponible en: https://repositorio-digemid.minsa.gob.pe/items/13bb3f97-69ab-49f7-8ec0- 396c0d5416fb CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 67 XIII ANEXOS ANEXO 1. DESCRIPCIÓN DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Anexo 1a. Estrategia de búsqueda para evaluación de los subrogados Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 20 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta 20 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o (("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Población 1 13 392 Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND (HER2[TIAB] OR her-2[TIAB] OR her2- positive[TIAB]) AND (Metastatic*[TIAB] OR Advanced*[TIAB] OR "Metastasis"[TIAB])) (correlat*[TIAB] OR validation[TIAB] OR surrogate*[TIAB] OR endpoint[TIAB] OR "end Objetivo del 2 point*"[TIAB] OR relation*[TIAB]) AND ("Overall 182 530 estudio Surviv*"[TIAB] OR "OS"[TIAB] OR "quality of life"[TIAB]) (“Progression-Free Survival”[Mesh] OR “Progression Free Survival”[TIAB] OR PFS [TIAB] Desenlace 3 187 136 OR “Disease-Free Survival”[Mesh] OR “Disease- Free Survival”[TIAB] OR “DFS”[TIAB]) Final 3 #1 AND #2 AND #3 799 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 68 Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 20 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta 20 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o (("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Población 1 13 392 Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND (HER2[TIAB] OR her-2[TIAB] OR her2- positive[TIAB]) AND (Metastatic*[TIAB] OR Advanced*[TIAB] OR "Metastasis"[TIAB])) (correlat*[TIAB] OR validation[TIAB] OR surrogate*[TIAB] OR endpoint[TIAB] OR "end Objetivo del 2 point*"[TIAB] OR relation*[TIAB]) AND ("Overall 183 709 estudio Surviv*"[TIAB] OR "OS"[TIAB] OR "quality of life"[TIAB]) Desenlace 3 (“objective response rate”[TIAB] OR ORR [TIAB]) 22 474 Final 3 #1 AND #2 AND #3 180 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 69 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 23 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta el 23 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o ("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR Población 1 8565 "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND ("Premenopause"[Mesh] OR "Premenopause"[TIAB] OR "Premenopausal"[TIAB] OR "Pre- Menopause"[TIAB] OR "Pre-menopausal Period"[TIAB] OR "Perimenopause"[Mesh] OR "Perimenopause"[TIAB] OR "Perimenopausal"[TIAB]) ("ribociclib"[Supplementary Concept] OR Intervención 2 "Ribociclib" OR "LEE011"[TIAB] OR 811 "Kisqali"[TIAB])) Final 3 #1 AND #2 41 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 70 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos EMBASE Plataforma EMBASE Fecha de 23 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta el 23 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o ('breast neoplasms'/exp OR 'breast neoplasm*':ti,ab OR 'neoplasm, breast':ti,ab OR 'breast tumor*':ti,ab OR 'tumor, breast':ti,ab OR 'tumors, breast':ti,ab OR 'neoplasms, breast':ti,ab OR 'breast cancer*':ti,ab OR 'cancer, breast':ti,ab OR 'mammary cancer':ti,ab OR 'cancer, mammary':ti,ab OR 'cancers, mammary':ti,ab OR 'mammary cancers':ti,ab OR 'malignant neoplasm of breast':ti,ab OR 'breast malignant neoplasm*':ti,ab OR 'malignant tumor of breast':ti,ab OR 'breast malignant tumor*':ti,ab OR Población 1 15178 'cancer of breast':ti,ab OR 'cancer of the breast':ti,ab OR 'human mammary carcinomas':ti,ab OR 'human mammary carcinoma':ti,ab OR 'human mammary neoplasms':ti,ab OR 'breast carcinoma*':ti,ab OR 'carcinoma, breast':ti,ab OR 'carcinomas, breast':ti,ab) AND ('premenopause'/exp OR premenopause:ti,ab OR premenopausal:ti,ab OR 'pre menopause':ti,ab OR 'pre-menopausal period':ti,ab OR 'perimenopause'/exp OR perimenopause:ti,ab OR perimenopausal:ti,ab) (ribociclib:tn OR Ribociclib OR LEE011:ti,ab OR Intervención 2 3192 Kisqali:ti,ab) Final 3 #1 AND #2 244 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 71 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos Scopus Plataforma Scopus Fecha de 23 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta el 23 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o (INDEXTERMS("Breast Neoplasms") OR TITLE- ABS("Breast Neoplasm*") OR TITLE- ABS("Neoplasm, Breast") OR TITLE-ABS("Breast Tumor*") OR TITLE-ABS("Tumor, Breast") OR TITLE-ABS("Tumors, Breast") OR TITLE- ABS("Neoplasms, Breast") OR TITLE- ABS("Breast Cancer*") OR TITLE-ABS("Cancer, Breast") OR TITLE-ABS("Mammary Cancer") OR TITLE-ABS("Cancer, Mammary") OR TITLE- ABS("Cancers, Mammary") OR TITLE- ABS("Mammary Cancers") OR TITLE- ABS("Malignant Neoplasm of Breast") OR TITLE- ABS("Breast Malignant Neoplasm*") OR TITLE- ABS("Malignant Tumor of Breast") OR TITLE- Población 1 ABS("Breast Malignant Tumor*") OR TITLE- 10756 ABS("Cancer of Breast") OR TITLE-ABS("Cancer of the Breast") OR TITLE-ABS("Human Mammary Carcinomas") OR TITLE-ABS("Human Mammary Carcinoma") OR TITLE-ABS("Human Mammary Neoplasms") OR TITLE-ABS("Breast Carcinoma*") OR TITLE-ABS("Carcinoma, Breast") OR TITLE-ABS("Carcinomas, Breast")) AND (INDEXTERMS(Premenopause) OR TITLE- ABS(Premenopause) OR TITLE- ABS(Premenopausal) OR TITLE-ABS(Pre- Menopause) OR TITLE-ABS("Pre-menopausal Period") OR INDEXTERMS(Perimenopause) OR TITLE-ABS(Perimenopause) OR TITLE- ABS(Perimenopausal)) (CHEM(term) OR Ribociclib OR TITLE- Intervención 2 5626 ABS(LEE011) OR TITLE-ABS(Kisqali)) Final 3 #1 AND #2 177 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 72 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos Cochrane Library Plataforma Cochrane Library Fecha de 23 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta el 23 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o #1 ("Breast Neoplasms"):ti,ab,kw #2 ("Breast Tumor"):ti,ab,kw #3 ("Neoplasms, Breast"):ti,ab,kw #4 ("Tumor, Breast"):ti,ab,kw #5 ("Breast Cancer"):ti,ab,kw #6 ("Cancer, Breast"):ti,ab,kw #7 ("Mammary Cancer"):ti,ab,kw #8 ("Cancer, Mammary"):ti,ab,kw #9 ("Cancers, Mammary"):ti,ab,kw #10 ("Mammary Cancers"):ti,ab,kw #11 ("Malignant Neoplasm of Breast"):ti,ab,kw #12 ("Malignant Tumor of Breast"):ti,ab,kw Población 1 5689 #13 ("Cancer of Breast"):ti,ab,kw #14 ("Cancer of the Breast"):ti,ab,kw #15 ("Human Mammary Carcinomas"):ti,ab,kw #16 ("Human Mammary Neoplasms"):ti,ab,kw #17 ("Breast Carcinoma"):ti,ab,kw #18 ("Premenopause"):ti,ab,kw #19 ("Premenopausal"):ti,ab,kw #20 ("Pre-Menopause"):ti,ab,kw #21 ("Pre-menopausal Period"):ti,ab,kw #22 ("Perimenopause"):ti,ab,kw #23 ("Perimenopausal"):ti,ab,kw #24 ("ribociclib"):ti,ab,kw Intervención 2 #25 ("Kisqali"):ti,ab,kw 263 #26 ("LEE011"):ti,ab,kw (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 Final 3 OR #15 OR #16 OR #17) AND (#18 OR #19 OR 100 #20 OR #21 OR #22 OR #23) AND (#24 OR #25 OR #26) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 73 Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos LILACS Biblioteca Virtual en Salud Plataforma (https://pesquisa.bvsalud.org/portal/) Fecha de 23 de febrero de 2024 búsqueda Rango de fecha Todos los tiempos hasta el 23 de febrero de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o Población e ("Breast Neoplasms" OR "neoplasias de la mama") 1 1 intervención AND (ribociclib) AND (db:("LILACS")) Anexo 1c. Estrategias de búsqueda para identificar diferencias mínimas importantes Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 01 de marzo de 2024 búsqueda Rango de fecha Desde inicio de los tiempos hasta el 01 de marzo de 2024 de búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Población 1 Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR 469 570 "Malignant Tumor of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) "Minimal Clinically Important Difference"[MeSH Terms] OR "minimally important difference*"[Text Word] OR "minimal important difference*"[Text Word] OR "minimal clinically Diferencia important difference*"[Text Word] OR "minimally clinically 8185 mínima 2 important difference*"[Text Word] OR "minimal clinically importante significant difference*"[Text Word] OR "minimal clinically important improvement"[Text Word] OR "clinically important difference*"[Text Word] Final 3 #1 AND #2 95 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 74 Anexo 1d. Estrategias de búsqueda para valores o preferencias de los pacientes Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 25 de marzo de 2024 búsqueda Rango de fecha De todos los tiempos hasta el 25 de marzo de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de búsqueda o ("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Breast"[TIAB] OR "Breast Población 1 Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] 8592 OR "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND ("Premenopause"[Mesh] OR "Premenopause"[TIAB] OR "Premenopausal"[TIAB] OR "Pre-Menopause"[TIAB] OR "Pre-menopausal Period"[TIAB] OR "Perimenopause"[Mesh] OR "Perimenopause"[TIAB] OR "Perimenopausal"[TIAB]) Intervenció ("ribociclib"[Supplementary Concept] OR "Ribociclib" 2 829 n OR "LEE011"[TIAB] OR "Kisqali"[TIAB]) (((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Attitude to Health" [MAJR]) OR ("Patient Participation"[MAJR])) OR ("Patient Preference"[MAJR])) OR (preference*[tiab])) OR (choice[Title])) OR (choices[Title])) OR (value*[Title])) OR (health state values[tiab])) OR (valuation*[ti])) OR (expectation*[ tiab])) OR (attitude*[tiab])) OR (acceptab*[tiab])) OR (knowledge[tiab])) OR (point of view[tiab])) OR (user participation[tiab])) OR (users participation[tiab])) OR (users' participation[tiab])) OR (user's participation[tiab])) OR (patient participation[tiab])) OR Preferencia 3 (patients participation[tiab])) OR (patients' 2056706 s participation[tiab])) OR (patient's participation[tiab])) OR (patient perspective*[tiab])) OR (patients perspective*[tiab])) OR (patients' perspective*[tiab])) OR (patient's perspective*[tiab])) OR (patient perce*[tiab])) OR (patients perce*[tiab])) OR (patients' perce*[tiab])) OR (patient's perce*[tiab])) OR (health perception*[tiab])) OR (user view*[tiab])) OR (users view*[tiab])) OR (users' view*[tiab])) OR (user's view*[tiab])) OR (patient view*[tiab])) OR (patients view*[tiab])) OR (patients' view*[tiab])) OR (patient's view*[tiab]) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 75 (("Decision Making"[MeSH Terms] OR ("Decision Making"[Title:~1] OR "decision mak*"[Title/Abstract] OR "decisions mak*"[Title/Abstract])) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])) OR (("discrete choice*"[Title/Abstract] OR "decision board*"[Title/Abstract] OR "decision analy*"[Title/Abstract] OR "decision- Toma de 4 support"[Title/Abstract] OR "decision 327074 decisiones tool*"[Title/Abstract] OR "decision aid*"[Title/Abstract] OR "discrete choice*"[Title/Abstract] OR "decision*"[Title/Abstract]) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])) OR ("Avoidance Learning"[MeSH Major Topic] AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])) "Decision Support Techniques"[MeSH Terms] OR ("health"[Title] AND "utilit*"[Title]) OR "gamble*"[Title/Abstract] OR "prospect theory"[Title/Abstract] OR "preference score"[Title/Abstract] OR "preference elicitation"[Title/Abstract] OR "health utilit*"[Title/Abstract] OR "utility value*"[Title/Abstract] OR "utility score*"[Title/Abstract] OR "utility estimate*"[Title/Abstract] OR "health state"[Title/Abstract] OR "feeling thermometer*"[Title/Abstract] OR "best worst scaling"[Title/Abstract] OR "time trade Valores, off"[Title/Abstract] OR "TTO"[Title/Abstract] OR medidas de 5 "probability trade off"[Title/Abstract] OR "Choice 555393 utilidad Behavior"[MeSH Major Topic] OR "preference based"[Title/Abstract] OR "preference score*"[Title/Abstract] OR "multiattribute"[Title/Abstract] OR "multi attribute"[Title/Abstract] OR "euroqol 5d"[Title/Abstract] OR "EuroQol5D"[Title/Abstract] OR "EQ5D"[Title/Abstract] OR "EQ 5D"[Title/Abstract] OR "SF6D"[Title/Abstract] OR "SF 6D"[Title/Abstract] OR "HUI"[Title/Abstract] OR "15D"[Title/Abstract] OR "SF36"[Title/Abstract] OR "SF 36"[Title/Abstract] OR "SF12"[Title/Abstract] OR "SF 12"[Title/Abstract] OR "HRQoL"[Title/Abstract] OR "QoL"[Title/Abstract] OR "Quality of Life"[Title/Abstract] OR "Quality of Life"[MeSH Major Topic] 6 #3 OR #4 OR #5 2735006 Final 7 (#1 AND #2) AND #6 17 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 76 Anexo 1e. Estrategias de búsqueda para evidencia económica Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 20 de marzo de 2024 búsqueda Rango de fecha Desde el inicio de los tiempos – 20 de marzo de 2024 de búsqueda Concept Resultad Nº Estrategia de busqueda o o ("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Población 1 Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND ("Premenopause"[Mesh] OR "Premenopause"[TIAB] OR "Premenopausal"[TIAB] OR "Pre- Menopause"[TIAB] OR "Pre-menopausal Period"[TIAB] OR "Perimenopause"[Mesh] OR "Perimenopause"[TIAB] OR "Perimenopausal"[TIAB]) Intervenci ("ribociclib"[Supplementary Concept] OR "Ribociclib" OR 2 ón "LEE011"[TIAB] OR "Kisqali"[TIAB])) Economics[majr:noexp] OR "costs and cost analysis"[majr] OR (economic[tiab] AND model*[tiab]) OR cost minimi*[tiab] OR cost- utilit*[tiab] OR health utilit*[tiab] OR economic evaluation*[tiab] OR economic review*[tiab] OR cost outcome[tiab] OR cost analys*[tiab] OR economic Tipo de analys*[tiab] OR (budget*[tiab] AND impact analys*[tiab]) OR estudio: cost-effective*[ti] OR pharmacoeconomic*[ti] OR pharmaco- costo- 3 economic*[ti] OR cost-benefit[ti] OR costs[ti] OR cost- efectivida effective*[ot] OR pharmacoeconomic*[ot] OR pharmaco- d economic*[ot] OR cost-benefit[ot] OR costs[ot] OR life year[tiab] OR life years[tiab] OR qaly*[tiab] OR cost-benefit analys*[tiab] OR cost- effectiveness analys*[tiab] OR ((cost[ti] OR economic*[ti] OR cost[ot] OR economic*[ot]) AND (costs[tiab] OR cost-effectiveness[tiab] OR markov[tiab])) Final 4 #1 AND #2 AND #3 7 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 77 Búsqueda para identificar evidencia sobre costo-efectividad – agencias locales y regionales Repositorio Link Término de búsqueda Incluido (considerando en la términos indexados) presente ETS* International HTA database https://database.inahta.org/ Búsqueda avanzada: 0 (Ribociclib) AND (Breast Neoplasms) BRISA (Base Regional de https://pesquisa.bvsalud.org/br Búsqueda avanzada: 0 Informes de Evaluación de isa/ (ribociclib) AND Tecnologías en Salud de las (neoplasias de la mama) Américas) National Institute for Health and https://www.nice.org.uk/ (Ribociclib) AND (Breast 0 Care Excellence (NICE), Reino Neoplasms) Unido Red Española de Agencias de https://redets.sanidad.gob.es/p Ribociclib OR 0 Evaluación de Tecnologías roductos/buscarProductos.do? Neoplasias de la mama Sanitarias y Prestaciones del metodo=buscaTipos&tipoId=1 Sistema Nacional de Salud, España Instituto de Evaluación http://www.iets.org.co/docume Búsqueda manual: 0 Tecnológica en Salud (IETS), ntos-tecnicos/ • Ribociclib Colombia • Neoplasias de la mama Canadian Agency for Drugs and https://www.cadth.ca/ (ribociclib) AND 0 Technologies in Health (neoplasias de la mama) (CADTH), Canada Instituto de Efectividad Clínica https://www.iecs.org.ar/home- Búsqueda manual: 0 Sanitaria (IECS), Argentina ets/ • Ribociclib • Neoplasias de la mama Comisión Nacional de https://www.argentina.gob.ar/s Búsqueda manual: 0 Evaluación de Tecnologías de alud/conetec/informes- • Ribociclib Salud (CONETEC), Argentina completos-de-ets • Neoplasias de la mama Comisión Nacional de https://www.gov.br/conitec/pt- Búsqueda manual: 1 Incorporación de Tecnologías en br/assuntos/avaliacao-de- • Ribociclib el Sistema Único de Salud - tecnologias-em- • Neoplasias da Mama CONITEC saude/recomendacoes-da- conitec Departamento de Evaluación de https://etesa- Búsqueda manual: 0 Tecnologías Sanitarias de la sbe.minsal.cl/repositorio- • Ribociclib División de Planificación etesa-sbe/ • Neoplasias de la Sanitaria (DIPLAS), Ministerio mama de Salud de Chile Instituto de Evaluación de http://www.essalud.gob.pe/iets Búsqueda manual: 0 Tecnologías en Salud e i/eval_prod_farm_otros_dictam • Ribociclib Investigación (IETSI), Perú enes.html • Neoplasias de la mama Dirección General de http://repositorio.digemid.mins Búsqueda manual: 0 Medicamentos, Insumos y a.gob.pe/browse?type=title • Ribociclib Drogas (DIGEMID), Perú • Neoplasias de la mama CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 78 *No se identificó ninguna evaluación económica o evaluación de tecnología sanitaria que hayan realizado una evaluación económica en su desarrollo que respondiera a la pregunta PICO de interés. Anexo 1f. Estrategias de búsqueda para evidencia sobre el impacto en la equidad en salud Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de 20 de marzo de 2024 búsqueda Rango de fecha Desde todos los tiempos hasta el 20 de marzo de 2024 de búsqueda Resultad Concepto Nº Estrategia de busqueda o ("Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Neoplasm*"[TIAB] OR "Neoplasm, Breast"[TIAB] OR "Breast Tumor*"[TIAB] OR "Tumor, Breast"[TIAB] OR "Tumors, Breast"[TIAB] OR "Neoplasms, Breast"[TIAB] OR "Breast Cancer*"[TIAB] OR "Cancer, Breast"[TIAB] OR "Mammary Cancer"[TIAB] OR "Cancer, Mammary"[TIAB] OR "Cancers, Mammary"[TIAB] OR "Mammary Cancers"[TIAB] OR "Malignant Neoplasm of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Neoplasm*"[TIAB] OR "Malignant Tumor of Breast"[TIAB] OR "Breast Malignant Tumor*"[TIAB] OR "Cancer of Breast"[TIAB] OR Población 1 "Cancer of the Breast"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinomas"[TIAB] OR "Human Mammary Carcinoma"[TIAB] OR "Human Mammary Neoplasms"[TIAB] OR "Breast Carcinoma*"[TIAB] OR "Carcinoma, Breast"[TIAB] OR "Carcinomas, Breast"[TIAB]) AND ("Premenopause"[Mesh] OR "Premenopause"[TIAB] OR "Premenopausal"[TIAB] OR "Pre-Menopause"[TIAB] OR "Pre-menopausal Period"[TIAB] OR "Perimenopause"[Mesh] OR "Perimenopause"[TIAB] OR "Perimenopausal"[TIAB]) Intervenció ("ribociclib"[Supplementary Concept] OR "Ribociclib" OR 2 n "LEE011"[TIAB] OR "Kisqali"[TIAB])) (((((((((((((((((((((((((((((((("Residence Characteristics"[Mesh:NoExp]) OR ("Environment design"[Mesh:NoExp])) OR ("Marital status"[Mesh])) OR (neighborhood*[tiab] OR neighbourhood*[tiab])) OR ("residential environment*"[tiab])) OR (rural*[tiab])) OR (innercity[tiab])) OR ("housing instability"[tiab])) OR ("housing insecurity"[tiab])) OR ("housing strain"[tiab])) OR ("housing security"[tiab])) OR ("mortgage problem"[tiab:~3] OR "mortgage problems"[tiab:~3])) OR (foreclosure[tiab])) Equidad OR (eviction*[tiab])) OR ("housing loss"[tiab])) OR ("home (PROGRES 3 ownership"[tiab])) OR ((repossess*[tiab] AND hous*[tiab]))) S) OR ((repossess*[tiab] AND propert*[tiab]))) OR ("mortgage delinquency"[tiab])) OR (("mortgage debt*"[tiab]) AND ("mortgage debt*"[tiab]))) OR (overcrowding[tiab])) OR ("living outside"[tiab:~1] OR "living inside"[tiab:~1] OR "living near"[tiab:~1] OR "living adjacent"[tiab:~1])) OR ("household size"[tiab:~2])) OR (("marital status"[tiab] OR "marriage status"[tiab]))) OR ((widow*[tiab] OR cohabit*[tiab] OR divorce*[tiab] OR "single parent*"[tiab] OR "live alone"[tiab]))) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Cultural CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 79 Deprivation"[Mesh:NoExp]) OR ("Acculturation"[Mesh:NoExp])) OR ("Culture"[Mesh:NoExp])) OR ("Cross-Cultural Comparison"[Mesh:NoExp])) OR ("Cultural Characteristics"[Mesh:NoExp])) OR ("Cultural Diversity"[Mesh:NoExp])) OR ("Language"[Mesh:NoExp])) OR ("Transients and Migrants"[Mesh:NoExp])) OR ("Emigrants and Immigrants"[Mesh])) OR ("Minority groups"[Mesh:NoExp])) OR ("Minority health"[Mesh:NoExp])) OR ("Prejudice"[Mesh:NoExp])) OR ("Racism"[Mesh:NoExp])) OR ("Xenophobia"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Discrimination"[Mesh:NoExp])) OR ("Race Relations"[Mesh])) OR ("Ethnicity"[Mesh])) OR ("Racial Groups"[Mesh])) OR ("Refugees"[Mesh:NoExp])) OR (minorit*[tiab])) OR ("migration background"[tiab])) OR (racial[tiab])) OR (racism[tiab])) OR (ethnology[tiab])) OR (race[tiab])) OR (ethnic*[tiab])) OR (non- English[tiab] OR "non english"[tiab])) OR ("language other than"[tiab])) OR (latino*[tiab])) OR (latina*[tiab])) OR (hispanic*[tiab])) OR (whites[tiab])) OR (caucasian*[tiab])) OR (non-white[tiab] OR "non white"[tiab])) OR (aboriginal[tiab])) OR ("first nation*"[tiab])) OR (indigenous[tiab])) OR ("english as a second language"[tiab])) OR ("foreign language"[tiab])) OR ("South American People"[Mesh])) OR ("Caribbean People"[Mesh])) OR ("Central American People"[Mesh]))) OR (((("Occupations"[Mesh:NoExp]) OR ("Unemployment"[Mesh:NoExp])) OR (occupations[tiab])) OR (unemployment[tiab]))) OR ((((((((((("Gender Identity"[Mesh]) OR ("Women's Health"[Mesh:NoExp])) OR ("gender differences"[tiab])) OR (("sex disparit*"[tiab] OR "sex difference*"[tiab]))) OR ("gender identity"[tiab])) OR ("sex role"[tiab])) OR ("woman role*"[tiab] OR "women role*"[tiab])) OR ("man role*"[tiab] OR "men role*"[tiab])) OR ("gender role*"[tiab])) OR (servicewomen[tiab])) OR ("Sex factors"[Mesh:NoExp]))) OR ((((((("Educational status"[Mesh]) OR ("Education"[Mesh:NoExp])) OR (Schooling[tiab])) OR ("educational status"[tiab])) OR ("education level"[tiab:~2] OR "educational level"[tiab:~2] OR "education levels"[tiab:~2] OR "educational levels"[tiab:~2])) OR ("higher educated"[tiab:~0] OR "better educated"[tiab:~0] OR "worse educated"[tiab:~0] OR "less educated"[tiab:~0])) OR ("higher level of education "[tiab:~0] OR "better level of education"[tiab:~0] OR "worse level of education"[tiab:~0] OR "less level of education"[tiab:~0]))) OR (("Religion"[Mesh:NoExp]) OR (religi*[tiab]))) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((("Social determinants of Health"[Mesh:NoExp]) OR ("Psychosocial Deprivation"[Mesh:NoExp])) OR ("Sociological Factors"[Mesh:NoExp])) OR ("Working Poor"[Mesh:NoExp])) OR ("Hierarchy, Social"[Mesh:NoExp])) OR (disparit*[tiab])) OR (inequalit*[tiab])) OR (inequit*[tiab])) OR (equity[tiab])) OR (deprivation[tiab])) OR (gini[tiab])) OR ("concentration index"[tiab])) OR ("Socioeconomic Factors"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Welfare"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Class"[Mesh])) OR ("Poverty"[Mesh])) OR ("Income"[Mesh:NoExp])) OR ("Social class*"[tiab])) OR ("social determinants"[tiab])) OR ("social status"[tiab])) OR ("social position"[tiab])) OR ("social background"[tiab])) OR CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 80 ("social circumstance*"[tiab])) OR (socio-economic[tiab])) OR (socioeconomic[tiab])) OR (sociodemographic[tiab])) OR (socio- demographic[tiab])) OR (SES[tiab])) OR (disadvantaged[tiab])) OR (impoverished[tiab])) OR (poverty[tiab])) OR ("economic level"[tiab])) OR ("assets index"[tiab])) OR (income*[tiab]))) OR ((((((((((((((((((((((((((((((("Social Stigma"[Mesh:NoExp]) OR ("social capital"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Control, Informal"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Support"[Mesh])) OR ("Social Environment"[Mesh])) OR ("Trust"[Mesh:NoExp])) OR ("Social conditions"[Mesh:NoExp])) OR ("Social isolation"[Mesh:NoExp])) OR ("Social marginalization"[Mesh:NoExp])) OR ("Anomie"[Mesh:NoExp])) OR ("social participation"[Mesh:NoExp])) OR ("social exclusion"[tiab])) OR ("social capital"[tiab:~0] OR "social cohesion"[tiab:~0] OR "social cohesiveness"[tiab:~0] OR "social cohesive"[tiab:~0] OR "social organization"[tiab:~0] OR "social organism"[tiab:~0] OR "social organizational"[tiab:~0] OR "social organized"[tiab:~0] OR "social organisation"[tiab:~0] OR "social organisational"[tiab:~0] OR "social organised"[tiab:~0])) OR ("community cohesion"[tiab:~3] OR "community cohesiveness"[tiab:~3] OR "community cohesive"[tiab:~3] OR "community participation"[tiab:~3] OR "community participative"[tiab:~3] "community participant"[tiab:~3] OR "community participants"[tiab:~3] OR "community participate"[tiab:~3] OR "community participatory"[tiab:~3])) OR ((("neighborhood cohesion"[tiab:~0]) OR ("neighborhood cohesiveness"[tiab:~0])) OR ("neighborhood cohesive"[tiab:~0]))) OR ("social relationships"[tiab])) OR ("social network*"[tiab])) OR ("collective efficacy"[tiab])) OR ("civil society"[tiab])) OR ("informal social control"[tiab])) OR ("neighborhood disorder"[tiab] OR "neighbourhood disorder"[tiab])) OR ("social disorganization"[tiab] OR "social disorganisation"[tiab])) OR (anomie[tiab])) OR ("social support"[tiab])) OR ("social participation"[tiab])) OR (trust[tiab])) OR ("emotional support"[tiab])) OR ("psychosocial support"[tiab])) OR ("community capital"[tiab])) OR ("social influence"[tiab])) OR ((social context*[tiab] OR social-context*[tiab])))) OR ((((((((("Health Status Disparities"[Mesh:NoExp]) OR ("Health Services Accessibility"[Mesh:NoExp])) OR ("Health Equity"[Mesh:NoExp])) OR ("healthcare disparit*"[tiab] OR "health-care disparit*"[tiab])) OR ("health status disparit*"[tiab])) OR ("health disparit*"[tiab])) OR ("health inequalit*"[tiab])) OR ("health inequit*"[tiab])) OR ("medically underserved"[tiab])) ("aruba"[MeSH Terms] OR "aruba"[All Fields]) OR ("argentina"[MeSH Terms] OR "argentina"[All Fields]) OR "Antigua and Barbuda"[All Fields] OR ("brazil"[MeSH Terms] OR "brazil"[All Fields]) OR Brasil[All Fields] OR Locación: ("bolivia"[MeSH Terms] OR "bolivia"[All Fields]) OR "British Latinoamér 4 Virgin Islands"[All Fields] OR ("belize"[MeSH Terms] OR ica y "belize"[All Fields]) OR ("barbados"[MeSH Terms] OR El Caribe "barbados"[All Fields]) OR ("bahamas"[MeSH Terms] OR "bahamas"[All Fields]) OR ("chile"[MeSH Terms] OR "chile"[All Fields]) OR ("cuba"[MeSH Terms] OR "cuba"[All Fields]) OR "Costa Rica"[All Fields] OR ("colombia"[MeSH CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 81 Terms] OR "colombia"[All Fields]) OR "Cayman Islands"[All Fields] OR ("curacao"[MeSH Terms] OR "curacao"[All Fields]) OR ("ecuador"[MeSH Terms] OR "ecuador"[All Fields]) OR "El Salvador"[All Fields] OR "French Guiana"[All Fields] OR ("guatemala"[MeSH Terms] OR "guatemala"[All Fields]) OR ("guadeloupe"[MeSH Terms] OR "guadeloupe"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("guyana"[MeSH Terms] OR "guyana"[All Fields]) OR ("grenada"[MeSH Terms] OR "grenada"[All Fields]) OR "Dominican Republic"[All Fields] OR "Republica Dominicana"[All Fields] OR ("dominica"[MeSH Terms] OR "dominica"[All Fields]) OR ("honduras"[MeSH Terms] OR "honduras"[All Fields]) OR ("jamaica"[MeSH Terms] OR "jamaica"[All Fields]) OR ("martinique"[MeSH Terms] OR "martinique"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("nicaragua"[MeSH Terms] OR "nicaragua"[All Fields]) OR ("paraguay"[MeSH Terms] OR "paraguay"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR "Puerto Rico"[All Fields] OR "Panama Canal Zone"[All Fields] OR "Saint Martin"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR ("suriname"[MeSH Terms] OR "suriname"[All Fields]) OR "St. Lucia"[All Fields] OR "St. Kitts and Nevis"[All Fields] OR "Sint Maarten (Dutch part)"[All Fields] OR "St. Vincent and the Grenadines"[All Fields] OR "St. Martin"[All Fields] OR "Turks and Caicos Islands"[All Fields] OR "Trinidad and Tobago"[All Fields] OR ("uruguay"[MeSH Terms] OR "uruguay"[All Fields]) OR ("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) OR "Virgin Islands (U.S.)"[All Fields] OR (("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) AND RB[All Fields]) OR "Latin America"[All Fields] OR "Latin American"[All Fields] OR "America Latina"[All Fields] OR "South America"[Mesh] OR "Latin America"[Mesh] OR "Central America"[Mesh] OR "Central American"[All Fields] OR "South American"[All Fields] Final 5 #1 AND #2 AND #3 3 Filtro según 6 #4 AND #5 1 locación CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 82 ANEXO 2. FLUJOGRAMA DE SELECCIÓN DE LA EVIDENCIA PARA EFICACIA Y SEGURIDAD Identificación de nuevos estudios vía bases de datos y registros Estudios previos Identificación de nuevos estudios vía otros métodos Registros identificados de bases de datos (n=563): Registros eliminados después del tamizaje: • MEDLINE a través de PubMed (n=41) Registros duplicados eliminados (n=136) Registros identificados de: Estudios incluidos en • Embase (n=244) Registros marcados como elegibles por Clinical trials.gov (n=10) versiones previas de la • Scopus (n=177) herramientas de automatización (n=0) Organizaciones (n=0) revisión (n=0) Reportes • Cochrane Library (n=100) Registros elimin ados por otras razones (n=0) Búsqueda de citas/referencias de estudios incluidos en • LILACS (n=1) (n=0) versiones previas de la revisión (n=0) Registros tamizados (n=427) Registros excluídos por humano (n=394) Informes solicitados para su Informes no recuperados (n=0) recuperación (n=0) Informes solicitados Informes no para su recuperación recuperados (n=0) Informes excluidos (n=30): (n=1) No es la población (n=9) Informes evaluados por No evalúa la intervención de interés (n=1) elegibilidad (n=33) No evalúa el desenlace de interés (n=1) Síntesis narrativa (n=5) Resúmenes (n=11 ) Informes evaluados por No es el comparador ( n=1) elegibilidade Estudio observacional (1) (n=1) Nuevos estudios incluidos en la Estudio de un solo brazo (n=1) revisión (n=0) Informes de nuevos estudios incluidos (n=1) Total de estudios incluidos en la revisión (n= 3) Informes del total de estudios incluidos (n= 1) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 83 ANEXO 3. MOTIVOS DE EXCLUSIÓN DURANTE LA FASE DE LECTURA A TEXTO COMPLETO N° Artículo excluido Motivo de exclusión Di Lauro V, Barchiesi G, Martorana F, Zucchini G, Muratore M, Fontanella C, Arpino G, Del Mastro L, Esta revisión sistemática incluye el estudio Giuliano M, Puglisi F, De Laurentiis M. Health-related que fue considerado como cuerpo de 1 quality of life in breast cancer patients treated with evidencia para esta evaluación. No se incluye CDK4/6 inhibitors: a systematic review. ESMO Open. otro estudio adicional en la población de 2022 Dec;7(6):100629. doi: interés. 10.1016/j.esmoop.2022.100629. Rascon K, Flajc G, De Angelis C, Liu X, Trivedi MV, Ekinci E. Ribociclib in HR+/HER2(-) Advanced or Es una revisión de la literatura por lo que no 2 Metastatic Breast Cancer Patients. Ann Pharmacother. realiza un metaanálisis y tiene como fuente de 2019 May;53(5):501-509. doi: búsqueda 1 sola base de datos. 10.1177/1060028018817904. De Laurentiis M, Caputo R, Mazza M, Mansutti M, Masetti R, Ballatore Z, Torrisi R, Michelotti A, Zambelli A, Ferro A, Generali D, Vici P, Coltelli L, Fabi A, Marchetti P, Ballestrero A, Spazzapan S, Frassoldati A, Sarobba MG, El estudio CompLEEment-1 es un estudio de Grasso D, Zamagni C. Safety and Efficacy of Ribociclib un solo brazo de tratamiento. Además, esta 3 in Combination with Letrozole in Patients with HR+, publicación realizó un análisis solo para la HER2(-) Advanced Breast Cancer: Results from the población italiana e incluyó a varones. Italian Subpopulation of Phase 3b CompLEEment-1 Study. Target Oncol. 2022 Nov;17(6):615-625. doi: 10.1007/s11523-022-00913-x. Salvador Bofill J, Moreno Anton F, Rodriguez Sanchez CA, Galve Calvo E, Hernando Melia C, Ciruelos Gil EM, Vidal M, Jiménez-Rodriguez B, De la Cruz Merino L, Martínez Jañez N, Villanueva Vazquez R, de Toro Salas R, Anton Torres A, Alvarez Lopez IM, Gavila Gregori J, Quiroga Garcia V, Vicente Rubio E, De la Haba- El estudio fue realizado solo para la población Rodriguez J, Gonzalez-Santiago S, Diaz Fernandez N, española e incluyó a pacientes que tenían 4 Barnadas Molins A, Cantos Sanchez de Ibargüen B, crisis visceral. Además, el estudio es de un Delgado Mingorance JI, Bellet Ezquerra M, de Casa S, solo brazo de tratamiento. Gimeno A, Martin M. Safety and efficacy of ribociclib plus letrozole in patients with HR+, HER2(-) advanced breast cancer: Results from the Spanish sub-population of the phase 3b CompLEEment-1 trial. Breast. 2022 Dec;66:77- 84. doi: 10.1016/j.breast.2022.09.006. Tripathy D, Curteis T, Hurvitz S, Yardley D, Franke F, Babu KG, Wheatley-Price P, Im YH, Pencheva R, Eddowes LA, Dionne PA, Chandiwana D, Pathak P, Lanoue B, Harbeck N. Correlation between work No evalúa un desenlace de interés priorizado 5 productivity loss and EORTC QLQ-C30 and -BR23 para la evaluación de esta tecnología. domains from the MONALEESA-7 trial of premenopausal women with HR+/HER2(-) advanced breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2022 Feb 28;14:17588359221081203. doi: 10.1177/17588359221081203. Patterson-Lomba O, Dalal AA, Ayyagari R, Liu O, Dervishi E, Platt E, Chandiwana D, O'Shaughnessy JA. Esta revisión sistemática incluyó el estudio Systematic literature review of clinical trials of endocrine que seleccionamos como cuerpo de 6 therapies for premenopausal women with metastatic HR+ evaluación para la evaluación de esta HER2(-) breast cancer. Breast J. 2019 Sep;25(5):880- tecnología (MONALEESA-7). 888. doi: 10.1111/tbj.13345. Fasching PA, Decker T, Hartkopf A, Nusch A, Heinrich Este estudio tiene como población a varones 7 BJ, Kurbacher C, et al. Efficacy, safety, and prognosis y mujeres en cualquier estado menopáusico. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 84 N° Artículo excluido Motivo de exclusión prediction in patients treated with ribociclib in combination with letrozole: Final results of phase 3b RIBECCA study in hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor-2 negative, locally advanced or metastatic breast cancer. Eur J Cancer [Internet]. 2024;198 DeLaurentiis M, Neven P, Maria Jerusalem GH, Bachelot TD, Jacot W, Dent SF, et al. Ribociclib (RIBO) + letrozole Resultados preliminares de un estudio de un (LET) in patients (pts) with hormone receptor-positive solo brazo de tratamiento. La población del (HR+), human epidermal growth factor receptor 2- 8 estudio incluye a varones y pacientes con negative (HER2(-)) advanced breast cancer (ABC) with cáncer de mama avanzando (no solo no prior endocrine therapy (ET) for ABC: Preliminary metastásico). results from the phase 3b CompLEEment-1 trial. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15). Li J, Huo X, Zhao F, Ren D, Ahmad R, Yuan X, Du F, Zhao J. Association of Cyclin-Dependent Kinases 4 and Esta revisión sistemática incluyó el estudio 6 Inhibitors With Survival in Patients With Hormone que seleccionamos como cuerpo de 9 Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: A evaluación para la evaluación de esta Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw tecnología (MONALEESA-7). Open. 2020 Oct 1;3(10):e2020312. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.20312. Harbeck N, Villanueva R, Franke F, Babu G, Wheatley- Price P, Im YH, et al. Ribociclib (RIB) 1 tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in premenopausal patients (pts) with hormone receptor- 10 positive (HR1), HER2(-)negative (HER2(-)) advanced Es un resumen de una conferencia. breast cancer (ABC): MONALEESA-7 patient-reported outcomes (PROs). Ann Oncol. 2018;29((Harbeck N.) Breast Center, Ludwig Maximilians University- Grosshadern, Munich, Germany):viii91. Bardia A, Campos-Gomez S, Hurvitz SA, Lu YS, Im SA, Franke F, et al. Tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) with ribociclib (RIB) in 11 premenopausal patients (pts) with hormone receptor- Es un resumen de una conferencia. positive (HR+), HER2(-)negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): MONALEESA-7 subgroup analysis. Annals of Oncology. 2018 Oct;29:viii106–7. Hoskins KF, Richards P, Wisinski K. Abstract 1615: First- 12 line CDK4/6 inhibitor treatment for HR+, HER2(-)negative Es un resumen de una conferencia. metastatic breast cancer (MBC). Cancer Research. 2018 Jul 1;78(13_Supplement):1615–1615. Im SA, Sohn J, Tripathy D, Chow L, Lee KS, Jung KH, et al. Ribociclib (RIB) + non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) + goserelin in premenopausal Asian women with Es un análisis de subgrupo considerando solo 13 hormone-receptor-positive (HR+), HER2(-)negative a la población asiática. (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Results from the randomized phase III MONALEESA-7 study. Annals of Oncology. 2018 Nov;29:ix13. Azim HA, El Saghir NS, Yap YS, Eralp Y, Im SA, Sandhu Es un análisis de subgrupo y no es la MS, et al. 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine población de estudio ya que considera a therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) 14 pacientes con crisis visceral. No es la in aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer comparación ya que considera a la (ABC): A subgroup analysis of patients (pts) with or quimioterapia. without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study. Annals of Oncology. 2023 Oct;34:S350–1. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 85 N° Artículo excluido Motivo de exclusión Yin Y, Liang Y, Sun C, Yang F, Li C, Yu J, et al. CO164 Ribociclib Versus CDK4/6 Inhibitors and Endocrine Therapies (ET) for First Line (1L), Metastatic or 15 Advanced HR+ HER2(-) Pre- and Post-Menopausal Es un resumen de una conferencia. Breast Cancer in Asia: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Value in Health. 2023 Jun;26(6):S45. Villa F, Corbetta C, Crippa A, Pelizzoni D, Vittimberga I, Sansi C, et al. Breast cancer management with CDK4/6 16 inhibitors as first line treatment: a single institution Es un estudio observacional. retrospective review. European Journal of Cancer. 2022 Nov;175:S69–70. Efficacy and safety of ribociclib (RIB) in combination with letrozole (LET) in patients with estrogen receptor– No es la población ya que incluye a pacientes 17 positive advanced breast cancer (ABC): Secondary and con cualquier estado menopáusico. exploratory results of phase 3b RIBECCA study - Record details - Embase [Internet]. [cited 2024 Apr 16]. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N, et al. Abstract PD2-04: Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 Es el resumen de una conferencia. Estos trial of pre- or perimenopausal patients with hormone datos se incluyeron como cuero de evidencia 18 receptor positive/human epidermal growth factor receptor para la evaluación de esta tecnología ya que 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) son los resultados del estudio de Lu te al. treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Cancer 2022. Research. 2021 Feb 15;81(4_Supplement):PD2-04-PD2- 04. De Laurentiis M, Borstnar S, Campone M, Warner E, Bofill JS, Jacot W, et al. Full population results from the El estudio es de un solo brazo de tratamiento. core phase of CompLEEment-1, a phase 3b study of 19 No es la población de interés ya que se ribociclib plus letrozole as first-line therapy for advanced incluye también a varones. breast cancer in an expanded population. Breast Cancer Res Treat. 2021 Oct;189(3):689–99. Chatterjee S, Yusof MM, Dejthevaporn T, Chung WP, Galvez CG, Sunpaweravong P, et al. 48MO Ribociclib (RIB) + letrozole (LET) in Asian patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal 20 Es un resumen de una conferencia. growth factor receptor-2–negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Subgroup analysis of the phase IIIb CompLEEment-1 trial. Annals of Oncology. 2020 Nov;31:S1260–1. Lu YS, Sohn J, Lee KS, Jung KH, Babu GK, Liu MC, et al. 47MO Efficacy and quality of life (QOL) in premenopausal Asian patients (pts) with hormone 21 receptor–positive (HR+), HER2(-)negative (HER2(-)) Es un resumen de una conferencia. advanced breast cancer (ABC) treated in the MONALEESA (ML)-7 study. Annals of Oncology. 2020 Nov;31:S1260. Xie N, Qin T, Ren W, Yao H, Yu Y, Hong H. Efficacy and Safety of Cyclin-Dependent Kinases 4 and 6 Inhibitors in Es una revisión de la literatura, no realiza 22 HR+/HER2− Advanced Breast Cancer. CMAR. 2020 metaanálisis. Jun;Volume 12:4241–50. Im SA, Yap YS, Sohn J, Lee KS, Jung KH, Tseng LM, et Es un análisis solo de pacientes asiáticos e al. Pooled analysis of efficacy and safety in Asian patients incluye a pacientes con cualquier estadio 23 (pts) in the MONALEESA-2, MONALEESA-3, and menopáusico. El estudio de MONALEESA-7 MONALEESA-7 trials of ribociclib (RIB) plus endocrine ya ha sido incluido para la evaluación de esta therapy (ET). Annals of Oncology. 2019 Nov;30:ix15. tecnología. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 86 N° Artículo excluido Motivo de exclusión Interim results from CompLEEment-1 (A phase IIIb study of ribociclib and letrozole as first-line therapy for Es un estudio que incluye solo pacientes 24 advanced breast cancer in an expanded population): españoles con cualquier estado Spanish cohort results - Record details - Embase menopáusico. [Internet]. [cited 2024 Apr 16]. Hurvitz SA, Im SA, Lu YS, Colleoni M, Franke FA, Bardia A, et al. Phase III MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) 25 Es el resumen de una conferencia. treated with endocrine therapy ± ribociclib: Overall survival (OS) results. JCO. 2019 Jun 20;37(18_suppl):LBA1008–LBA1008. Masuda N, Noguchi S, Ishikawa T, Aruga T, Kim SJ, Toyama T, et al. Ribociclib (RIB) + endocrine therapy Es el resumen de una conferencia. La 26 (ET) in Japanese women with hormone receptor-positive población solo incluye a mujeres japonesas. (HR+), HER2(-)negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC). Annals of Oncology. 2018 Nov;29:ix14–5. Abdel-Razeq H, Cottu PH, Ring A, De Laurentiis M, Lu J, Azim HA, et al. Ribociclib (RIBO) + letrozole (LET) in premenopausal patients (pts) with hormone receptor- positive (HR+), human epidermal growth factor receptor- Es el resumen de una conferencia. La 27 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) with población solo incluye a varones. no prior endocrine therapy (ET) for ABC: Preliminary subgroup results from the phase IIIb CompLEEment-1 trial. Annals of Oncology. 2018 Oct;29:viii105–6. Hurvitz SA, Wheatley-Price P, Tripathy D, Lu YS, Chow L, Bachelot TD, et al. Ribociclib (RIB) + tamoxifen (TAM) or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in premenopausal women with hormone receptor-positive 28 Es el resumen de una conferencia. (HR+), HER2(-)negative (HER2(-)) advanced breast cancer (ABC) who received prior chemotherapy (CT): MONALEESA-7 subgroup analysis. JCO. 2018 May 20;36(15_suppl):1047–1047. Schettini F, Giuliano M, Giudici F, Conte B, De Placido P, Venturini S, et al. Endocrine‐based treatments in Es un análisis por subgrupo. No es la clinically‐relevant subgroups of hormone receptor‐ 29 intervención. No responde a nuestra pregunta positive/her2‐negative metastatic breast cancer: PICO. Systematic review and meta‐analysis. Cancers. 2021;13(6):1–21. Schettini F, Giudici F, Giuliano M, Cristofanilli M, Arpino G, Del Mastro L, et al. Overall Survival of CDK4/6- Es un análisis por subgrupo. No es el Inhibitor-Based Treatments in Clinically Relevant 30 comparador. No responde a nuestra pregunta Subgroups of Metastatic Breast Cancer: Systematic PICO. Review and Meta-Analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2020;112(11):1089–97. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 87 ANEXO 4. RESULTADOS DE LAS HERRAMIENTAS UTILIZADAS PARA VALORACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA Y DEL RIESGO DE SESGO Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos mediante la herramienta RoB 1.0 de Cochrane Desenlace crítico: sobrevida global (mediana de seguimiento de 53.5 meses) Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Lu et al. Bajo Alto Alto Alto Bajo Bajo Bajo (2022) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban Sin embargo, para este tratamiento estaban cegados a la asignación último análisis realizado ya cegados a la asignación del tratamiento. Sin se había desenmascarado del tratamiento. Sin embargo, para este a los embargo, para este último último análisis realizado investigadores/evaluadore análisis realizado ya se ya se había retirado el s y conocían la asignación había retirado el cegamiento de los (18 de julio de 2019). cegamiento de los investigadores y investigadores y evaluadores de los evaluadores de los desenlaces (18 de julio desenlaces (18 de julio de de 2019). 2019). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 88 Desenlace crítico: Eventos adversos serios (mediana de seguimiento mayor a 53.5 meses) Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Clinicaltri Bajo Alto Bajo Alto Bajo Bajo Bajo als.gov (12 de Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: marzo de breve: 2024) El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban Sin embargo, para este tratamiento estaban cegados a la asignación último análisis realizado ya cegados a la asignación del tratamiento. Sin se había desenmascarado del tratamiento. Sin embargo, para este a los embargo, para este último último análisis realizado investigadores/evaluadore análisis realizado ya se ya se había retirado el s y conocían la asignación había retirado el cegamiento de los (18 de julio de 2019). cegamiento de los investigadores y investigadores y evaluadores de los evaluadores de los desenlaces (18 de julio desenlaces (18 de julio de de 2019). 2019). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 89 Desenlace crítico: Calidad de vida evaluado con el ítem sobre salud global y calidad de vida del instrumento EORTC QLQ C-30 como la media del cambio reportada a los dos años desde el basal Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Harbeck Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo et al. (2020) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban tratamiento estaban cegados a la asignación cegados a la asignación del tratamiento. del tratamiento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 90 Desenlace importante: Tiempo a la quimioterapia (mediana de seguimiento de 53.5 meses) Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Lu et al. Bajo Alto Bajo Alto Bajo Bajo Bajo (2022) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban Sin embargo, para este tratamiento estaban cegados a la asignación último análisis realizado ya cegados a la asignación del tratamiento. Sin se había desenmascarado del tratamiento. Sin embargo, para este a los embargo, para este último último análisis realizado investigadores/evaluadore análisis realizado ya se ya se había retirado el s y conocían la asignación había retirado el cegamiento de los (18 de julio de 2019). cegamiento de los investigadores y investigadores y evaluadores de los evaluadores de los desenlaces (18 de julio desenlaces (18 de julio de de 2019). 2019). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 91 Desenlace importante: Tasa de respuesta completa (mediana de seguimiento de 19.2 meses) Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Tripathy Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo et al. (2018) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban tratamiento estaban cegados a la asignación cegados a la asignación del tratamiento. del tratamiento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 92 Desenlace importante: Eventos adversos grado 3 y 4 (mediana de seguimiento de 19.2 meses) Sesgo de Otras fuentes de Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste notificación sesgo Estudio Cegamiento de los Cegamiento de los Notificación Generación de la Ocultamiento de la Datos de resultado Otras fuentes de participantes y del evaluadores del selectiva de los secuencia asignación Incompletos sesgo personal resultado resultados Tripathy Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo et al. (2018) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: El estudio refiere que se El estudio refiere que la El estudio refiere que se El estudio refiere que se Pérdidas al seguimiento Estudio financiado por la generó una secuencia asignación aleatoria de los realizó un realizó un fueron menores al 10% en No se identificó empresa fabricante aleatoria por medio de una medicamentos se realizó enmascaramiento de la enmascaramiento de la cada grupo. El análisis se reporte selectivo Novartis. tecnología de respuesta de forma independiente asignación ya que el asignación ya que el realizó por intensión a de los datos. interactiva. por medio de la tecnología fármaco con el placebo fármaco con el placebo tratar. de respuesta interactiva y tenía similar apariencia y tenía similar apariencia y ni los pacientes ni los etiquetado. Todos los etiquetado. investigadores conocían la pacientes y el personal Los evaluadores de los asignación. que administró el resultados estaban tratamiento estaban cegados a la asignación cegados a la asignación del tratamiento. del tratamiento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 93 ANEXO 5. ESTUDIO DE COSTOS DE ENFERMEDAD A. Variantes clínicas de la PICO CM metastásico en mujeres pre/perimenopausica, sin crisis visceral, ECOG 0- 1, HER2 (-) y Receptores Hormonales (+) CM otras CM metástasis metástasis ósea (hígado, HER2(-) RH(+) pulmón) HER2(-) RH(+) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 94 B. Costos Totales por Variante Clínica Esquema: Ribociclib + Anastrozol + Leuprorelina acetato PATOLOGIA Cáncer de Mama - Metástasis Ósea con Intervención ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaj Costo total Código Denominación Nº e de Costo unitario ponderado indicación 99204 CONSULTA AMBULATORIA PROLONGADA, II, III NIVEL DE ATENCIÓN 13 100% 25.00 325.00 BIOPSIA DE MAMA 19100 1 30% 31.00 9.30 INMUNOHISTOQUIMICA 88521 3 30% 80.00 72.00 CONSULTA MÉDICA 1 100% 23.00 23.00 MAMOGRAFIA BILATERAL 77056 1 100% 85.00 85.00 HEMOGRAMA COMPLETO 85025 13 100% 15.00 195.00 CREATININA 82565 13 100% 6.00 78.00 UREA 84520 13 100% 2.60 33.80 82040 ALBUMINA SÉRICA 13 100% 6.00 78.00 82247 BILIRRUBINAS TOTAL Y FRACCIONADA 13 100% 6.00 78.00 84075 FOSFATASA ALCALINA 13 100% 6.00 78.00 84460 TRANSAMINASAS TGP 13 100% 6.00 78.00 84450 TRANSAMINASAS TGO 13 100% 6.00 78.00 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 83615 13 100% 8.00 104.00 71270 TEM TORAX CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 TEM ABDOMINAL SUPERIOR CON CONTRASTE 74170 5 100% 350.00 1,750.00 TEM CEREBRO CON CONTRASTE 70460 5 100% 350.00 1,750.00 TEM PELVIS OSEA SIN CONTRASTE 72192 5 100% 277.00 1,385.00 GAMMAGRAFIA OSEA (CUERPO ENTERO) 78305 3 100% 284.00 852.00 77263 PLANIFICACION FISICO MEDICO DE RADIOTERAPIA ESTEROTÁCTICA 10 65% 1561.00 FRACCIONADA CEREBRAL Y CORPORAL (SRT O SBRT) 10,146.50 TRANSFUSIÓN DE SANGRE O COMPONENTES SANGUINEOS 36430 1 22% 76.40 16.65 Subtotal 18,965.25 Medicamentos Forma Porcentaje Código Concentrac Presentació Precio Precio total Principio activo farmacéuti Unidades de SISMED ión n CATPREC ponderado ca indicación 43765 Ribociclib 200mg TAB 821 100% 230.97 189,684.11 00859 Anastrazol 1mg TAB 365 100% 0.01 3.65 04350 Leuprolenina Acetato 3.75mg INY 13 100% 123.00 1,599.00 06600 Ácido zoledrónico 4mg INY 4 50% 8.81 17.62 42629 500mg / Calcio carbonato + vitamina D 8g TAB 365 50% 1.13 400UI 206.23 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 39% 0.01 0.09 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 24 34% 0.01 0.08 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 29% 0.01 0.03 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 96 Loperamida 04478 2mg TAB 3 24% 0.10 0.07 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 3 23% 0.01 0.01 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 23% 0.01 0.01 01248 Bisacodilo 5mg TAB 4 19% 0.03 0.02 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 18% 0.01 0.01 02149 Clorfenamina maleato 4mg TAB 3 16% 0.01 0.00 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 14% 0.01 0.03 02149 Clorfenamina maleato 4mg TAB 3 12% 0.01 0.00 03215 Escopolamina n-butilbromuro 10mg TAB 3 12% 0.01 0.00 01846 Ciprofloxacino (como clorhidrato) 500mg TAB 1 11% 0.08 0.01 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 10% 0.01 0.00 Subtotal 191,510.99 Total 210,476.24 PATOLOGIA Cáncer de Mama - Otras metástasis con Intervención ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje Costo total Código Denominación Nº de Costo unitario ponderado indicación 99204 CONSULTA AMBULATORIA PROLONGADA, II, III NIVEL DE ATENCIÓN 13 100% 25.00 325.00 19100 BIOPSIA DE MAMA 1 30% 31.00 9.30 88521 INMUNOHISTOQUIMICA 3 30% 80.00 72.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 97 CONSULTA MÉDICA 1 100% 23.00 23.00 77056 MAMOGRAFIA BILATERAL 1 100% 85.00 85.00 85025 HEMOGRAMA COMPLETO 13 100% 15.00 195.00 82565 CREATININA 13 100% 6.00 78.00 84520 UREA 13 100% 2.60 33.80 82040 ALBUMINA SÉRICA 13 100% 6.00 78.00 82247 BILIRRUBINAS TOTAL Y FRACCIONADA 13 100% 6.00 78.00 84075 FOSFATASA ALCALINA 13 100% 6.00 78.00 84460 TRANSAMINASAS TGP 13 100% 6.00 78.00 84450 TRANSAMINASAS TGO 13 100% 6.00 78.00 83615 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 13 100% 8.00 104.00 71270 TEM TORAX CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 74170 TEM ABDOMINAL SUPERIOR CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 70460 TEM CEREBRO CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 72192 TEM PELVIS OSEA SIN CONTRASTE 5 100% 277.00 1,385.00 36430 TRANSFUSIÓN DE SANGRE O COMPONENTES SANGUINEOS 1 22% 76.40 16.65 Subtotal 7,966.75 Medicamentos Porcentaje Código Concentraci Forma Presentació Precio Precio total Principio activo Unidades de SISMED ón farmacéutica n CATPREC ponderado indicación 00028 Ribociclib 200mg TAB 821 100% 230.97 189,684.11 00859 Anastrazol 1mg TAB 365 100% 0.01 3.65 04350 Leuprolenina Acetato 3.75mg TAB 13 100% 123.00 1,599.00 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 39% 0.01 0.09 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 24 34% 0.01 0.08 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 29% 0.01 0.03 04478 Loperamida 2mg TAB 3 24% 0.10 0.07 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 3 23% 0.01 0.01 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 23% 0.01 0.01 01248 Bisacodilo 5mg TAB 4 19% 0.03 0.02 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 18% 0.01 0.01 02149 Clorfenamina maleato 4mg TAB 3 16% 0.01 0.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 98 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 14% 0.01 0.03 02149 Clorfenamina maleato 4mg TAB 3 12% 0.01 0.00 03215 Escopolamina n-butilbromuro 10mg TAB 3 12% 0.01 0.00 01846 Ciprofloxacino (como clorhidrato) 500mg TAB 1 11% 0.08 0.01 05335 Paracetamol 500mg TAB 3 10% 0.01 0.00 Subtotal 191,287.14 Total 199,253.89 Esquema: Anastrozol + Leuprorelina acetato PATOLOGIA Cáncer de Mama - Metástasis Ósea ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación Nº indicación unitario ponderado 99204 CONSULTA AMBULATORIA PROLONGADA, II, III NIVEL DE ATENCIÓN 13 100% 25.00 325.00 19100 BIOPSIA DE MAMA 1 30% 31.00 9.30 88521 INMUNOHISTOQUIMICA 3 30% 80.00 72.00 CONSULTA MÉDICA 1 100% 23.00 23.00 77056 MAMOGRAFIA BILATERAL 1 100% 85.00 85.00 85025 HEMOGRAMA COMPLETO 13 100% 15.00 195.00 82565 CREATININA 13 100% 6.00 78.00 84520 UREA 13 100% 2.60 33.80 82040 ALBUMINA SÉRICA 13 100% 6.00 78.00 82247 BILIRRUBINAS TOTAL Y FRACCIONADA 13 100% 6.00 78.00 84075 FOSFATASA ALCALINA 13 100% 6.00 78.00 84460 TRANSAMINASAS TGP 13 100% 6.00 78.00 84450 TRANSAMINASAS TGO 13 100% 6.00 78.00 83615 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 13 100% 8.00 104.00 71270 TEM TORAX CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 99 74170 TEM ABDOMINAL SUPERIOR CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 70460 TEM CEREBRO CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 72192 TEM PELVIS OSEA SIN CONTRASTE 5 100% 277.00 1,385.00 78305 GAMMAGRAFIA OSEA (CUERPO ENTERO) 3 100% 284.00 852.00 77263 PLANIFICACION FISICO MEDICO DE RADIOTERAPIA ESTEROTÁCTICA FRACCIONADA 10 65% 1561.00 10,146.50 CEREBRAL Y CORPORAL (SRT O SBRT) 36430 TRANSFUSIÓN DE SANGRE O COMPONENTES SANGUINEOS 1 11% 76.40 8.39 Subtotal 18,956.99 Medicamentos Porcentaje Código Forma Precio Precio total Principio activo Concentración Presentación Unidades de SISMED farmacéutica CATPREC ponderado indicación 00859 Anastrazol 1mg INY 365 100% 0.01 3.65 04350 Leuprolenina Acetato 3.75mg TAB 13 100% 123.00 1,599.00 06600 Ácido zoledrónico 4mg INY 4 50% 8.81 17.62 42629 Calcio carbonato + vitamina D 8g TAB 500mg /400UI 365 50% 1.13 206.23 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 36% 0.01 0.09 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 26% 0.01 0.03 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 24 23% 0.01 0.06 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 21% 0.01 0.03 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 3 18% 0.01 0.01 04478 Loperamida 2mg TAB 3 20% 0.10 0.06 01248 Bisacodilo 5mg TAB 4 14% 0.03 0.02 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 12% 0.01 0.03 03215 Escopolamina n-butilbromuro 10mg TAB 3 8% 0.01 0.00 Subtotal 1,826.81 Total 20,783.80 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 100 PATOLOGIA Cáncer de Mama - Otras metástasis ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Código Denominación Nº Costo total ponderado indicación unitario 99204 CONSULTA AMBULATORIA PROLONGADA, II, III NIVEL DE ATENCIÓN 13 100% 25.00 325.00 19100 BIOPSIA DE MAMA 1 30% 31.00 9.30 88521 INMUNOHISTOQUIMICA 3 30% 80.00 72.00 CONSULTA MÉDICA 1 100% 23.00 23.00 77056 MAMOGRAFIA BILATERAL 1 100% 85.00 85.00 85025 HEMOGRAMA COMPLETO 13 100% 15.00 195.00 82565 CREATININA 13 100% 6.00 78.00 84520 UREA 13 100% 2.60 33.80 82040 ALBUMINA SÉRICA 13 100% 6.00 78.00 82247 BILIRRUBINAS TOTAL Y FRACCIONADA 13 100% 6.00 78.00 84075 FOSFATASA ALCALINA 13 100% 6.00 78.00 84460 TRANSAMINASAS TGP 13 100% 6.00 78.00 84450 TRANSAMINASAS TGO 13 100% 6.00 78.00 83615 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 13 100% 8.00 104.00 71270 TEM TORAX CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 74170 TEM ABDOMINAL SUPERIOR CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 70460 TEM CEREBRO CON CONTRASTE 5 100% 350.00 1,750.00 72192 TEM PELVIS OSEA SIN CONTRASTE 5 100% 277.00 1,385.00 36430 TRANSFUSIÓN DE SANGRE O COMPONENTES SANGUINEOS 1 22% 76.40 16.65 Subtotal 7,966.75 Medicamentos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 101 Porcentaje Código Forma Precio Precio total Principio activo Concentración Presentación Unidades de SISMED farmacéutica CATPREC ponderado indicación 00859 Anastrazol 1mg INY 365 100% 0.01 3.65 04350 Leuprolenina Acetato 3.75mg TAB 13 100% 123.00 1,599.00 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 36% 0.01 0.09 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 26% 0.01 0.03 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 24 23% 0.01 0.06 05335 Paracetamol 500mg TAB 12 21% 0.01 0.03 04752 Metoclopramida clorhidrato 10mg TAB 3 18% 0.01 0.01 Loperamida 04478 2mg TAB 3 20% 0.10 0.06 01248 Bisacodilo 5mg TAB 4 14% 0.03 0.02 05335 Paracetamol 500mg TAB 24 12% 0.01 0.03 03215 Escopolamina n-butilbromuro 10mg TAB 3 8% 0.01 0.00 Subtotal 1,602.96 Total 9,569.71 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 102 ANEXO 6. LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PROCESO DE VALORACIÓN DE LA ETS-EMC Y FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN Nombres y Institución de Nº Profesión / experticia Rol en el proceso Apellidos procedencia Cirujana Dentista especialista en Lesly 1 bioestadística, INS/CETS Equipo metodológico CHÁVEZ RIMACHE metodóloga de la ETS- EMC Médico epidemiólogo y especialista en Sergio GOICOCHEA 2 bioestadística, revisor INS/CETS Equipo metodológico LUGO metodológico de la ETS- EMC Stefanny Maria Licenciada, economía de la salud, responsable del 3 HUAMAN INS/CETS Equipo metodológico estudio de costos de CAMACHO enfermedad Químico farmacéutico, Cristhoper Integrante del Grupo de 4 especialista en farmacia DIGEMID DÁVILA ESPINOZA Trabajo clínica Arturo VEGA Médico especialista en Integrante del Grupo de 5 DPCAN RENGIFO gestión Trabajo Fernando Médico especialista en Integrante del Grupo de 6 IREN Sur VALENCIA JUAREZ materia oncológica Trabajo Rodrigo Médico especialista en Integrante del Grupo de 7 MOTTA RON materia oncológica Trabajo GUERRERO Milagros ZAPATA Médico especialista en Integrante del Grupo de 8 FISSAL SEQUEIROS materia oncológica Trabajo Jhon Ricardo Médico especialista en Integrante del Grupo de 9 DGAIN ESPINOZA LIPA gestión Trabajo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 103 ANEXO 7. RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LOS INTERESES DECLARADOS POR CADA PARTICIPANTE EN LA ETS-MC Se presenta el análisis de los intereses declarados por cada participante en la ETS-EMC Limitación Rol en la ETS- Nombre Tipo de interés(es) declarados para la EMC participación Lesly Karem Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna CHÁVEZ RIMACHE Intereses Sergio GOICOCHEA Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna LUGO Intereses Stefanny Maria Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna HUAMAN CAMACHO Intereses Cristhoper Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna DÁVILA ESPINOZA Intereses Arturo VEGA Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna RENGIFO de Trabajo Intereses Fernando VALENCIA Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna JUAREZ de Trabajo Intereses Rodrigo Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna MOTTA GUERRERO de Trabajo Intereses Milagros ZAPATA Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna SEQUEIROS de Trabajo Intereses Jhon Ricardo Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna ESPINOZA LIPA de Trabajo Intereses CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 104 ANEXO 8. TABLA DE LA EVIDENCIA A LA RECOMENDACIÓN (ETD) PREGUNTA: ¿Debería usarse ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de solo terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH para el tratamiento de mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente? Mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] receptor 2 del factor de crecimiento Población: epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente. Ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más Intervención: supresión ovárica con un análogo de GnRH. Terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica Comparador: con un análogo de GnRH. ● Sobrevida global / crítico ● Calidad de vida / crítico Desenlaces ● Eventos adversos serios / crítico principales / Tipo de ● Tasa de respuesta completa / importante desenlace ● Tiempo a la quimioterapia / importante ● Eventos adversos de grado 3 a 4 / importante Contexto: Establecimiento de salud del sector público del país Perspectiva: Sistema de salud público Conflictos de Los miembros del Grupo de Trabajo declararon no tener ningún conflicto interés: de interés en relación con la tecnología a evaluar. EVALUACIÓN: Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales Necesidad clínica El Grupo de Trabajo consideró que El grupo de trabajó valoró este - Existe una el tratamiento estándar para esta criterio como “existe alternativa de alternativa de población de interés es la terapia tratamiento” (necesidad cubierta) por tratamiento en el endocrina con los inhibidores de unanimidad considerando que las PNUME / PNUME aromatasa como el anastrozol con opciones terapéuticas - No existe una la supresión ovárica con los recomendadas en guías de práctica alternativa de análogos de la GnRH. Estas clínica se encuentran disponibles en tratamiento en el opciones terapéuticas actualmente PNUME o sus listas PNUME / PNUME se encuentran disponibles en el complementarias. PNUME o sus listas complementarias. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 105 Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales Sobrevida global según incidencia de muertes (mediana de seguimiento de 53.5 meses): La recomendación del equipo Beneficio de magnitud pequeña técnico de CETS-INS fue considerar (disminución de – 9.0 %, IC95%: - Efectos deseables y tomar los resultados con mucha 15.4 % a -1.4 %), certeza de ¿Cuál es la magnitud precaución debido a que la certeza evidencia muy baja. de los efectos de la evidencia era entre baja y muy deseables baja. anticipados? Calidad de vida (seguimiento de - Trivial Durante la votación respectiva, tres dos años): - Pequeño miembros del grupo de trabajo Beneficio de magnitud trivial - Moderado concluyeron en beneficios (aumento de DM: +1.7 puntos, no se - Grande “pequeños”, un miembro consideró pudo calcular intervalo de - Varía beneficio “trivial” y dos miembros confianza), certeza de evidencia - No sé consideraron el juicio de “no lo sé” baja. debido a la incertidumbre en los resultados del estudio. Entre todos los desenlaces se votó por efecto deseable: PEQUEÑO Efectos indeseables La recomendación del equipo ¿Cuál es la magnitud Eventos adversos serios (mediana técnico de CETS-INS fue considerar de los efectos de seguimiento mayor a 53.5 y tomar los resultados con mucha indeseables meses): Daño de magnitud pequeño precaución debido a que la certeza anticipados? (incremento de + 9.6% IC95%: +3.1 de la evidencia era muy baja. - Grande % a +18.8 %), certeza de evidencia - Moderado muy baja. Durante la votación respectiva, - Pequeño cinco miembros del grupo de trabajo - Trivial concluyeron en daños “pequeños”, - Varía Se votó por efectos indeseables: PEQUEÑO un miembro consideró daño - No sé “moderado”. Certeza de la evidencia La certeza de la evidencia de dos de ¿Cuál es la certeza los desenlaces críticos (sobrevida global de la evidencia global y eventos adversos serios) fue sobre los efectos? valorada como muy baja y la del otro - Alta desenlace crítico (calidad de vida) - Moderada fue baja. - Baja - Muy baja Certeza de evidencia: MUY BAJA -Ningún estudio incluido Balance de efectos ¿El balance entre los El balance de la magnitud de los efectos deseables e efectos deseables (pequeño) en Cuatro miembros el grupo de indeseables favorece comparación con la magnitud de los trabajo votaron por la opción “no la intervención o al efectos indeseables (pequeño); y la favorece a la intervención ni al comparador? certeza global de la evidencia (muy comparador” y dos miembros - Favorece al baja) determinado por el grupo de consideraron “favorece a la comparador trabajo fue: NO FAVORECE A LA intervención”. - Probablemente INTERVENCIÓN NI AL favorece al COMPARADOR. comparador CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 106 Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales - No favorece a la intervención ni al comparador - Probablemente favorece a la intervención - Favorece a la intervención - Varía - No lo sé Considerando que el beneficio de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más Cuatro miembros consideraron que Nivel de innovación supresión ovárica con un análogo de la tecnología sanitaria es no - TS no innovadora GnRH fue pequeño y la certeza de la innovadora mientras que dos - TS innovadora evidencia es muy baja, el grupo de miembros concluyeron en trabajo acordó que la tecnología tecnología sanitaria innovadora. sanitaria es NO INNOVADORA por mayoría de votos. No se identificaron estudios que evalúen el impacto del uso de Equidad ribociclib más terapia endocrina con ¿Cuál sería el impacto un inhibidor de aromatasa más en la equidad en supresión ovárica con un análogo de salud? GnRH en la equidad en salud para - Reducida mujeres pre/perimenopáusicas con Tres miembros consideraron - Probablemente diagnóstico de cáncer de mama equidad “probablemente ningún reducida RH(+) HER2(-) metastásico sin crisis impacto”, un miembro consideró - Probablemente visceral, ECOG 0-1, que no hayan “varía”, un miembro consideró ningún impacto recibido terapia endocrina “aumentada” y un miembro - Probablemente antihormonal previamente. consideró “ningún impacto”. aumentada - Aumentada El grupo de trabajo concluyó que el - Varía uso de la TS tenga - No lo sé PROBABLEMENTE NINGÚN IMPACTO en la equidad por mayoría de votos. El análisis de recursos necesarios Recursos necesarios (costos) determinó que el uso de uso ¿Qué tan grandes son de ribociclib más terapia endocrina los recursos con un inhibidor de aromatasa más necesarios (costos)? supresión ovárica con un análogo de - Costos extensos GnRH en la población objetivo Cuatro miembros consideraron que - Costos moderados genera un incremento anual en los los costos son extensos mientras - Costos y ahorros costos por paciente entre 189 684.18 que dos miembros consideraron mínimos y 189 692.44 soles versus el uso de costos moderados. - Ahorros moderados la terapia endocrina con un inhibidor - Ahorros extensos de aromatasa más supresión ovárica - Varía con un análogo de GnRH - No lo sé valorándose el uso de recursos como COSTO EXTENSOS por mayoría de votos. Se identificó un estudio y un reporte La recomendación del equipo Costo-efectividad regional (Brasil) sobre la costo- técnico de CETS-INS fue considerar ¿Los resultados de efectividad del uso de ribociclib más y tomar los resultados con mucha costo-efectividad terapia endocrina con un inhibidor de precaución debido a que la favorecen a la aromatasa más supresión ovárica evidencia de costo-efectividad CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 107 Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales intervención o a la con un análogo de GnRH en la provenía de un sistema de salud comparación? población específica de la presente diferente al nuestro como Brasil. - Favorece al ETS-EMC. comparador Cuatro miembros consideraron - Probablemente El grupo de trabajó consideró que los “probablemente favorece a la favorece al resultados de costo-efectividad comparación”, un miembro comparador PROBABLEMENTE FAVORECE consideró “no favorece a la - No favorece ni a la AL COMPARADOR por mayoría de intervención ni al comparador” y un intervención ni al votos. miembro consideró “favorece a la comparador comparación”. - Probablemente favorece a la intervención - Varía - Ningún estudio incluido RESUMEN DE JUICIOS Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (Necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido Probablemente No favorece la Probablement Balance de Favorece la Favorece la favorece la intervención ni e favorece la Varía No lo sé efectos comparación intervención comparación la comparación intervención Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablement Equidad Reducida Aumentada Varía No lo sé reducida ningún impacto e aumentada Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos Probablemente No favorece la Probablement Ningún Costo- Favorece la Favorece la favorece la intervención ni e favorece la Varía estudio efectividad comparación intervención comparación la comparación intervención incluido CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 108 TIPO DE RECOMENDACIÓN RECOMENDACIÓN EN CONTRA No se recomienda el uso REDACCIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC “En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama receptor hormonal positivo [RH(+)] y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2(-)] metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina antihormonal previamente, el grupo de trabajo no recomienda el uso de ribociclib más terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH en lugar de la terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa más supresión ovárica con un análogo de GnRH (recomendación en contra basada en una certeza global de la evidencia muy baja)”. Comentarios: Cuatro miembros del grupo de trabajo concluyeron en no recomendar la intervención evaluada y dos miembros concluyeron en recomendarla. Los representantes de la DIGEMID, FISSAL, DPCAN y DGAIN consideraron que a pesar de que los beneficios sean pequeños, los daños también tuvieron una magnitud pequeña, la certeza de la evidencia es muy baja y los costos de la intervención fueron extensos por lo que optaron por no recomendar la intervención. Los representantes de IREN-SUR y de la RON mencionaron que, a pesar de la evidencia presentada, según su experiencia clínica, los eventos adversos serios no tendrían mayor impacto en el paciente ya que son manejables por lo que valorarían más los beneficios pequeños de la intervención y optaron por recomendar la intervención. b. Justificación El Grupo de Trabajo de la ETS-EMC basó su recomendación en base a los siguientes criterios: CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 109 Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En mujeres pre/perimenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama RH(+) y HER 2(-) metastásico sin crisis visceral, ECOG 0-1, y que no hayan recibido terapia endocrina El balance entre antihormonal previamente. El grupo de trabajo los efectos Balance entre los consideró que los efectos deseables e deseables e efectos deseables e indeseables del ribociclib más terapia indeseables no indeseables endocrina con un inhibidor de aromatasa más favorece a la ¿La TS es eficaz y supresión ovárica con un análogo de GnRH intervención ni al segura? fueron pequeños y con una certeza de la comparador evidencia muy baja (evidencia muy incierta). En relación con el balance de los efectos, el grupo de trabajo consideró que “no se favorece a la intervención ni al comparador” por mayoría de votos. La certeza de evidencia para dos de los desenlaces críticos fue muy baja (sobrevida global y eventos adversos serios) y para Grado de certeza o La certeza global calidad de vida, la certeza de la evidencia fue confianza en la fue calificada como baja. En relación con los desenlaces evidencia sobre los muy baja. importantes (tasa de respuesta completa, efectos de la TS tiempo a la quimioterapia, eventos adversos grado 3 y 4), todos tuvieron una certeza de la evidencia muy baja. La recomendación fue emitida valorando los Todos (críticos e efectos en los desenlaces críticos de Tipo de desenlace importantes) sobrevida global, calidad de vida y eventos evaluado corresponden a adversos serios. Todos fueron desenlaces desenlaces finales. finales. Se consideró tomar como evidencia un estudio realizado en Brasil y otro realizado por Costo-efectividad la Comissão Nacional de Incorporação de ¿La TS es costo- Tecnologias no Sistema Único de Saúde efectiva? (CONITEC). En base a ello, el juicio final emitido por mayoría de votos fue: “probablemente favorecen a la comparación” CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 110 Recomendación en contra del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo a lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA(1). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 111