INFORME DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO (ETS-EMC) SERIE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO N°03-2024 Marzo, 2024 Pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo Red Nacional de Evaluación de Tecnología en Salud - RENETSA Informe elaborado según Documento Técnico: Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo, aprobado mediante Resolución J efatural N° 243-2022-J-OPE/INS Investigar para proteger la salud Dr. Víctor Javier Suárez Moreno Presidente Ejecutivo INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Raúl Timaná Ruiz Director CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD Dr. Raúl Timaná Ruiz Responsable SUBDIRECCIÓN DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 2 Investigar para proteger la salud Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud Instituto Nacional de Salud Av. Defensores del Morro 2268 (Ex Huaylas) - Chorrillos Lima 09, Perú Telf. (511) 7481111 Anexo 1909 Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio fue generado en respuesta a un requerimiento del Comité Farmacoterapéutico del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) La evaluación de la tecnología sanitaria se ha realizado considerando los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, eficacia, seguridad, balance de efectos, certeza de la evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. A través de un proceso transparente y colaborativo, los resultados de esta evaluación han sido valorados por un grupo de trabajo para formular una recomendación respecto al uso de la tecnología sanitaria. El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica- tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. A través de la Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) del Centro Nacional de Salud Pública, participa en el proceso de elaboración de documentos técnicos, basados en la mejor evidencia disponible, que sirvan como sustento para la aplicación de intervenciones en Salud Pública, la determinación de Políticas Públicas Sanitarias y la Evaluación de Tecnologías Sanitarias. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 3 Investigar para proteger la salud Equipo metodológico Andrely Cristina Huerta Rosario. Equipo metodológico de la ETS-EMC. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Stefanny María Huamán Camacho. Equipo metodológico de la ETS-EMC (Estudio de costos). Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Revisores Sergio Goicochea Lugo. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Karen Huamán Sánchez. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Repositorio general de evaluaciones de tecnologías sanitarias de RENETSA: https://www.gob.pe/institucion/ins/colecciones/11902-renetsa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Atribución- NoComercial-NoDerivadas 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Instituto Nacional de Salud (Perú). Nivolumab en pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico sin tratamiento sistémico previo. Elaborado por Andrea Mercedes Rivera Santillan, Sergio Goicochea Lugo, Seimer Escobedo Palza. Lima: Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública. Instituto Nacional de Salud, marzo de 2023. Serie Evaluación de Tecnología Sanitaria con evaluación multicriterio Nº 03-2024. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 4 Investigar para proteger la salud TABLA DE CONTENIDO SIGLAS Y ABREVIATURAS 6 MENSAJES CLAVE 7 RESUMEN EJECUTIVO 8 I INTRODUCCIÓN 15 I.1 Cuadro clínico 15 I.2 Tecnología sanitaria 17 I.3 Justificación de la evaluación 19 II OBJETIVOS 19 III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC 20 III.1 Formulación de pregunta PICO 20 III.2 Graduación de los desenlaces 21 IV METODOLOGÍA 22 IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) 22 IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés 26 IV.3 Recursos necesarios (Costos) 26 IV.4 Costo-efectividad 28 IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. 29 V RESULTADOS 30 V.1 CARGA DE ENFERMEDAD 30 V.2 NECESIDAD CLÍNICA 30 V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) 32 V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA 53 V.5 BALANCE DE EFECTOS 53 V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN 61 V.7 EQUIDAD 61 V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) 62 V.9 COSTO-EFECTIVIDAD 63 VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS 63 VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN 64 VIII CONCLUSIONES 67 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC 68 X DECLARACIÓN DE INTERESES 69 XI FINANCIAMIENTO 69 XII REFERENCIAS 70 XIII ANEXOS 74 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 5 Investigar para proteger la salud SIGLAS Y ABREVIATURAS AVISA Años de Vida Saludables Perdidos AVD Años de Vida vividos con Discapacidad AVP Años de Vida Perdidos por muerte prematura ALK Cinasa del linfoma anaplásico BRISA Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas CDC-Perú Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades de Perú CETS Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud CONETEC Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud CONITEC Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde CPCNP Cáncer de pulmón de células no pequeñas DGAIN Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional DIGEMID Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DPCAN Dirección de Prevención y Control de Cáncer ECA Ensayo controlado aleatorizado ECOG Clasificación del estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ESSALUD Seguro Social de Salud del Perú EtD Marco de la evidencia para la recomendación (del inglés “Evidence to decisión / recommendation”) ETS-EMC Evaluación de Tecnología Sanitaria con Evaluación Multicriterio EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico FDA Food and Drug Administration GLOBOCAN Global Cancer Observatory GPC Guía de Práctica Clínica GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation IC Intervalo de Confianza INEN Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INS Instituto Nacional de Salud IPRESS Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud MINSA Ministerio de Salud Nab-paclitaxel Paclitaxel unido a albúmina sérica humana PNUME Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales RENETSA Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias RoB Risk of Bias RS Revisión sistemática TS Tecnología Sanitaria UI Uncertainty Intervals PD-L1 Ligando de muerte celular programada 1 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 6 Investigar para proteger la salud MENSAJES CLAVE ● Este informe de ETS-EMC se realiza a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN). ● El cáncer de pulmón es la primera causa de muertes por cáncer a nivel mundial. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo histológico más frecuente (entre el 80% al 90 %). La tasa de sobrevida general a 5 años para el CPCNP es de 0 % al 10 % en pacientes con estadio avanzado (estadio IVA-IVB). Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. El CPCNP consta de diferentes subtipos histológicos, entre ellos el carcinoma de células escamosas. Los carcinomas de células escamosas representan del 25% al 30% del cáncer de pulmón y tienden a surgir de células ubicadas en el epitelio de las vías respiratorias. ● Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1). La inhibición del receptor PD-1 en la superficie de las células T activadas impide su unión al ligando inmunosupresor PD-L1, lo cual restaura la respuesta de las células T. ● La pregunta PICO fue la siguiente, P: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo; I: pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel; C: carboplatino y paclitaxel; O: Sobrevida global (crítico), Calidad de vida (crítico), Eventos adversos serios (crítico) y Eventos adversos de grado 3 a 4 (importante). ● Los resultados sobre eficacia y seguridad de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel versus carboplatino y paclitaxel proceden de un ensayo clínicos aleatorizados (ECA) de fase 3 que incluyó un total de 559 pacientes. ● El Grupo de Trabajo consideró que los efectos deseables fueron moderados y los efectos indeseables triviales ambos con certeza de la evidencia muy baja, por lo que la evidencia es muy incierta. Sin embargo, se consideró que el balance de los efectos “probablemente favorece a la intervención”, por mayoría de votos. ● El Grupo de Trabajo consideró que la incorporación de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel produce costos extensos, pero probablemente aumenta la equidad en salud y se consideró que no se tienen alternativas de tratamiento recomendadas, por lo que existe una necesidad clínica no cubierta. ● Finalmente, el Grupo de Trabajo emitió una recomendación a favor del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 7 Investigar para proteger la salud RESUMEN EJECUTIVO INTRODUCCIÓN Cuadro clínico El cáncer de pulmón es una neoplasia maligna que se origina en las vías respiratorias o el parénquima pulmonar siendo la primera causa de muertes por cáncer a nivel mundial. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo histológico más frecuente (entre el 80 % al 90 %). La tasa de sobrevida general a 5 años para el CPCNP es de 0 % al 10 % en pacientes con estadio avanzado (estadio IVA-IVB). Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. El CPCNP consta de diferentes subtipos histológicos, entre ellos el carcinoma de células escamosas. Los carcinomas de células escamosas representan del 25% al 30% de los cánceres de pulmón y tienden a surgir de células ubicadas en el epitelio de las vías respiratorias. Sobre la carga de enfermedad, los reportes nacionales informan que el cáncer de pulmón, tráquea y bronquio generó 39,023 años de vida saludables perdidos (AVISA) en el 2019. Con respecto al tratamiento, siendo el CPCNP metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, una enfermedad incurable, el objetivo del tratamiento es prolongar la vida sin detrimento de la calidad de vida ni de la seguridad del paciente. Las opciones terapéuticas recomendadas en guías de práctica clínica dependen, entre otros, del estado funcional y del estado de expresión de la proteína PD-L1. Dentro de las opciones de terapias sistemáticas de primera línea se encuentra el uso combinado de quimioterapia más inmunoterapia, inmunoterapia o quimioterapia dependiendo de los aspectos mencionados. Tecnología sanitaria Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1). En Perú, pembrolizumab cuenta con registro sanitario (N°BE01015), otorgado por la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) y está aprobado en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteínas, para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CPCNP metastásico de células escamosas. Actualmente, pembrolizumab no forma parte del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME). Justificación de la evaluación Este informe de ETS-EMC se realizó a solicitud de Comité Farmacoterapéutico (CFT) del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) mediante Oficio N°000731-2023- GG/INEN, en el marco del artículo 13, numeral 13.8 y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº004-2022-SA. OBJETIVOS ● Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo- efectividad para la evaluación multicriterio de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 8 Investigar para proteger la salud en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo. ● Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en este grupo de pacientes. METODOLOGÍA A partir de una pregunta clínica, se realizó una ETS-EMC sobre pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel considerando diez criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, balance de efectos, certeza de evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. Para ello, se siguió la metodología desarrollada por el grupo de trabajo Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) en base a los marcos Evidence to decisión (EtD). Pregunta clínica y graduación de desenlaces Se validó la pregunta clínica y se graduó la importancia de los desenlaces con participación de profesionales de la institución solicitante y metodólogos a cargo de la presente ETS-EMC. Se revisó información sobre la condición de salud de la presente evaluación para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta clínica guardan relación con los valores, preferencias y expectativas de tratamiento de los pacientes con CPCNP. Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (a través de Embase.com) y LILACS (Biblioteca virtual en salud) desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 24 de enero del 2024. El proceso de selección de estudios fue desarrollado por dos revisores y conducido en la plataforma electrónica Rayyan. Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Risk of Bias 1.0 (RoB 1.0) de la Colaboración Cochrane. La certeza de la evidencia se determinó mediante la metodología Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) y pudo ser muy baja, baja, moderada, o alta. Se utilizó una tabla de resumen de evidencia (SoF) para presentar los efectos para cada desenlace y se comunicaron mediante fraseos establecidos por la metodología GRADE. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables se tomó en cuenta los efectos absolutos de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia. Para ello, previo a la formulación de recomendaciones, el Grupo de Trabajo estableció tres umbrales clínicos para cada desenlace crítico a partir de diferencias mínimas importantes reportadas en la literatura y la opinión de expertos. Los umbrales permitieron diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande. Para el balance entre los efectos deseables e indeseables, la dirección de la recomendación estuvo en base a la magnitud de los efectos absolutos de los potenciales beneficios y daños, considerando la certeza de evidencia para cada desenlace. La certeza global de la evidencia para esta recomendación estuvo en base a la certeza de evidencia más baja para los desenlaces relevantes para tomar la decisión. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 9 Investigar para proteger la salud Carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad Para estimar la carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades (CDC) - Perú. Adicionalmente, se realizó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) con los términos para la población y carga de enfermedad (“burden of disease”, “burden”, “DALY”). Para evaluar la necesidad clínica, se revisó el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), la lista complementaria de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y se consultaron Guías de Práctica Clínica (GPC) relevantes para pacientes con esta condición, con el objetivo de determinar si las alternativas terapéuticas actualmente disponibles en el PNUME son consideradas opciones de tratamientos para estos pacientes. Para informar el impacto sobre la equidad en salud, se realizó una búsqueda de estudios a través de la plataforma EVID@Easy y en MEDLINE (a través de PubMed) hasta el 02 de febrero del 2024 aplicando filtros para estudios locales o regionales. Recursos necesarios (costos) Se desarrolló un estudio de costo de enfermedad desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos. Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia. Se definieron 3 variantes clínicas basadas en el tipo metástasis (metástasis pulmón-pleura, metástasis cerebro y otras metástasis). Costo-efectividad Para informar sobre la costo-efectividad, se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), se consultó las páginas web de agencias regionales que realizan evaluaciones de tecnología sanitaria sanitarias (ETS) como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios económicos en un contexto local o regional publicados hasta el 02 de febrero del 2024. Elaboración de la recomendación Se convocó a un Grupo de Trabajo conformado por representantes de la IPRESS solicitante (INEN), de la Red Oncológica Nacional (RON), de la Dirección de Prevención y Control de Cáncer (DPCAN), de la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) y de las Instituciones Administradoras de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) – Seguro CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 10 Investigar para proteger la salud Integral de Salud (SIS). El equipo metodológico de CETS-INS presentó la evidencia para apoyar la evaluación de los diez criterios mencionados. Los juicios para cada uno de los criterios fueron tomados por el Grupo de Trabajo mediante consenso o mayoría simple obtenida por votación a mano alzada. RESULTADOS Pregunta clínica: La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo; I: pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel; C: carboplatino y paclitaxel; O: Sobrevida global, Calidad de vida, Eventos adversos serios y Eventos adversos de grado 3 a 4. La graduación de desenlaces fue la siguiente: desenlaces críticos (sobrevida global, calidad de vida, y eventos adversos serios) y desenlace importante (eventos adversos de grado 3 a 4). Para la formulación de la recomendación se consideraron los desenlaces críticos. Necesidad clínica: Teniendo en cuenta que la solicitud de la presente evaluación está dirigida a pacientes independientemente de la expresión PD-L1, del estado funcional y no se está considerando a los pacientes con contraindicaciones al uso de inmunoterapia, el Grupo de Trabajo consideró que la opción recomendada para la población objetivo son los regímenes combinados de quimioterapia e inmunoterapia. Estas opciones no se encuentran disponibles en PNUME o sus listas complementarias. Si bien, la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel (comparador de la presente evaluación) se encuentre disponible en PNUME, las opciones de inmunoterapia, que conforman el esquema recomendado, no lo están. Por ello, el Grupo de Trabajó valoró este criterio como “no existe alternativa” (necesidad no cubierta) por unanimidad. Efectos deseables e indeseables: La evidencia de soporte para la evaluación de la eficacia y seguridad de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel procede de un ECA de fase 3 que presenta los resultados para los desenlaces críticos de sobrevida global (a una mediana de seguimiento de 14.3 y 56.9 meses), calidad de vida (hasta la semana 18) y eventos adversos serios (seguimiento hasta 19 meses aproximadamente). Se encontró que, al brindar pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de carboplatino y paclitaxel, la evidencia es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja) sobre el efecto en la sobrevida global, en términos de mortalidad, en la población total (diferencia absoluta de - 10 % con IC95%: -17 % a -2 %, beneficio de magnitud moderada), en pacientes con estado PD-L1 ≥1% (diferencia absoluta de - 13 % con IC95%: -21% a -3%, beneficio de magnitud moderada) y en pacientes con estado PD-L1<1% (diferencia absoluta de -4 % con IC95%: -16% a +9%, beneficio de magnitud trivial) a una mediana de seguimiento de 14.3 meses. De igual forma la evidencia es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja) sobre el efecto en la mortalidad en la población total (diferencia absoluta de - 7% con IC95%: -13% a -2%, beneficios de magnitud pequeña), en pacientes con estado PDL1 ≥1% (diferencia absoluta de - 12 % con IC95%: - 19% a -5%, beneficios de magnitud moderada) y en pacientes con estado PD-L1<1% (diferencia absoluta de +2% con IC95%: -8% a +12%, beneficios de magnitud trivial) a una mediana de seguimiento de 56.9 meses. Resultados similares se obtuvieron para la sobrevida global en términos de tiempo de supervivencia. En cuanto a calidad de vida, se identificó un beneficio de magnitud pequeña (+4.9 puntos con IC95%: +1.4 a +8.3) aunque con certeza de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 11 Investigar para proteger la salud la evidencia muy baja. El Grupo de Trabajo consideró que, si bien la certeza de evidencia fue muy baja para todos los resultados, el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel mostró una tendencia al beneficio en estos desenlaces excepto en la sobrevida global para el grupo de pacientes con estado PD-L1 <1%. Por otro lado, respecto a los daños, la evidencia es muy incierta sobre el efecto en el desenlace crítico de eventos adversos serios (diferencia absoluta de + 2.3% con IC95%: -5.0 % a +11.8 %, daño de magnitud trivial). Adicionalmente, se tomó en consideración los resultados en el desenlace importante de eventos adversos grado 3 a más (diferencia absoluta de + 5 % con IC95%: -5 % a +17 %, diferencia absoluta de + 4.2 % con IC95%: -3 % a +13 % y de + 5% con IC95%: -3% a +13% a una mediana de seguimiento de 7.8, 14.3 y 56.9 meses, respectivamente). El Grupo de Trabajo consideró que, si bien la certeza de evidencia fue muy baja para todos los resultados, el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel mostró una tendencia al daño en estos desenlaces. Balance de efectos deseables e indeseables: El Grupo de Trabajo consideró que los beneficios fueron moderados y los daños fueron triviales, pero con certeza de la evidencia muy baja, por mayoría de votos. Con la información presentada sobre la eficacia y seguridad, se consideró, por mayoría, que el balance entre efectos deseables e indeseables “probablemente favorece a la intervención (pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel)”. No hubo consenso inicial, por lo que se sometió a votación. Cuatro miembros el Grupo de Trabajo votaron por la opción “probablemente favorece la intervención” y dos miembros consideraron “no lo sé” debido a certeza de la evidencia muy incierta. Nivel de innovación: Se considera que una tecnología sanitaria es innovadora si genera una mejora sustancial en los desenlaces relevantes para la salud de los pacientes, en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. La decisión del grupo de trabajo fue considerar a pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel como una tecnología no innovadora dada la certeza de evidencia muy baja de sus efectos en los desenlaces evaluados por mayoría de votos. Equidad: No se identificaron estudios que evaluaran el impacto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la equidad en salud. El panel deliberó sobre los siguientes argumentos: la disponibilidad de la TS evaluada aumentaría el acceso de un tratamiento que ya es indicación en otros lugares y no requiere mayores equipos o supervisión adicional que lo requerido para el uso del comparador. Por otro lado, se mencionó que la prueba necesaria para la establecer el estado de PD-L1 está disponible de manera centralizada, por lo que habrían pacientes que no pueden acceder a la prueba en caso la recomendación está sujeta a la determinación del estado PD-L1. Teniendo en cuenta ello, el Grupo de Trabajo concluyó que el uso de la TS “probablemente aumenta la equidad” por mayoría de votos. Recursos necesarios (costos): El análisis de recursos necesarios (costos) determinó que el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la población objetivo genera un incremento anual en los costos por paciente entre 308,674.40 y 309,343.25 soles versus el uso de carboplatino y paclitaxel valorándose el uso de recursos como costos extensos por unanimidad. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 12 Investigar para proteger la salud Costo-efectividad: No se identificó ningún estudio nacional o regional sobre la costo- efectividad del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la población específica de la presente ETS-EMC. Por lo que, el Grupo de Trabajo valoró este criterio como ningún estudio incluido por unanimidad. RECOMENDACIÓN FORMULADA POR EL GRUPO DE TRABAJO Y JUSTIFICACIÓN En pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, el Grupo de Trabajo recomienda el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de carboplatino y paclitaxel (recomendación a favor basada en una certeza general de la evidencia muy baja) Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En pacientes con CPCNP metastásico, escamoso con genes ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo que recibieron pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, si bien la certeza de la evidencia fue muy baja, se encontró una tendencia al beneficio moderado, en términos de mejora de la sobrevida global sobre todo en los pacientes con estado PD-L1 ≥1%. Asimismo, se encontró un beneficio de magnitud pequeña en la calidad de vida. El balance entre No obstante, los efectos encontrados parten de una los efectos certeza de la evidencia muy baja por riesgo de sesgo deseables e Balance entre los muy serio e imprecisión, por lo que el beneficio es indeseables efectos deseables e incierto. Respecto a los efectos indeseables, se probablemente indeseables encontró un daño trivial en términos de eventos favorece a ¿La TS es eficaz y adversos serios. Este resultado también mostró pembrolizumab segura? riesgo de sesgo muy serio e imprecisión, por lo que el más carboplatino y daño trivial aún es incierto. Por lo tanto, es necesario paclitaxel generar evidencia sobre la efectividad clínica y realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes que reciban pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel por parte de las IPRESS que la utilicen. Por todo ello, el grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos “probablemente favorece a pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel”, aunque es necesaria una reevaluación de la recomendación en un plazo de 2 años. Grado de certeza o La certeza de evidencia para todos los desenlaces La certeza global confianza en la críticos (sobrevida global, calidad de vida y eventos fue calificada como evidencia sobre los adversos serios) e importantes (eventos adversos muy baja. efectos de la TS grado 3 o 4) fue muy baja. Todos (críticos e La recomendación fue emitida valorando los efectos Tipo de desenlace importantes) en los desenlaces críticos de sobrevida global, calidad evaluado corresponden a de vida y eventos adversos serios. Todos fueron desenlaces finales. desenlaces finales. A la fecha de la presente evaluación no se dispone de Costo-efectividad Ningún estudio ningún estudio que evalúe la costo-efectividad del ¿La TS es costo- incluido pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel para la efectiva? población objetivo de interés. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 13 Investigar para proteger la salud Recomendación a favor del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo con lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA, de considerarse la adquisición de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, ésta podrá ser adquirida a través de los mecanismos diferenciados establecidos en el referido Reglamento. PALABRAS CLAVES: pembrolizumab, carboplatino, paclitaxel, antineoplásicos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, escamoso, evaluación de tecnología sanitaria. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 14 Investigar para proteger la salud I INTRODUCCIÓN I.1 Cuadro clínico El cáncer de pulmón es una neoplasia maligna que se origina en las vías respiratorias o el parénquima pulmonar (1). En 2020, el cáncer de pulmón fue el tercer cáncer más frecuente y la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial, con una tasa estandarizada por edad de 22.4 y 18.0 casos por cada 100 000 habitantes, respectivamente (2). Asimismo, el cáncer de pulmón es el más prevalente en hombres y el segundo más prevalente, después del cáncer de mama, en mujeres. En Perú, al 2020, el cáncer de pulmón fue el octavo cáncer más frecuente y la quinta causa de muerte por cáncer, con 2888 casos y 2595 muertes reportadas (2). Los pacientes con cáncer de pulmón, en estadios metastásicos, tienen una mediana de sobrevida alrededor de 6 a 11.5 meses y una tasa de sobrevida entre 10 % y 23 % al año de seguimiento (1,3). Con respecto a la carga de enfermedad, el cáncer de pulmón produce una carga de enfermedad relevante a nivel mundial y peruano. La medición de la carga de enfermedad se realiza a través del indicador de años de vida saludables perdidos (AVISA o DALY por sus siglas en inglés), el cual es producto de la suma de los años de vida perdidos por muerte prematura (AVP) y los años de vida vividos con discapacidad (AVD) (4). A nivel mundial, al 2019, se ha reportado que el cáncer de pulmón, tráquea y bronquio generó 45,857,963.48 AVISA (IU 95%: 42,297,425.04 a 49,339,875.98). A nivel de América del Sur, el cáncer de pulmón, tráquea y bronquio produjo 442,045.05 AVISA (IU 95%: 418,325.91 a 465,335.14) (5). En nuestro país, el Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades (CDC) a cargo del Ministerio de Salud realizó el análisis de carga de enfermedad de distintas patologías con datos al 2019. Específicamente para el tumor maligno de pulmón, tráquea y bronquio, reportó 39 521 AVISA, 39023 AVP y 498 AVD (6). El cáncer de pulmón, según la histología, se puede dividir principalmente en dos tipos: cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) (7). El CPCNP es el subtipo más frecuente y representa entre el 80% y 90 % de todos los casos de cáncer de pulmón (7). La tasa de sobrevida general a 5 años para el CPCNP es baja, desde el 68 % en pacientes con enfermedad en estadio temprano (estadio IB) hasta de 0 % al 10 % en pacientes con estadio avanzado (estadio IVA-IVB) (3). Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico (8). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 15 Investigar para proteger la salud El CPCNP consta de diferentes subtipos histológicos entre los que se incluye el adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes. Los carcinomas de células escamosas representan del 25% al 30% de los cánceres de pulmón y tienden a surgir de células ubicadas en el epitelio de las vías respiratorias (8). Cabe mencionar que para Perú no se ha reportado la carga de enfermedad en términos de AVISA, AVP y AVD para el CPCNP de histología escamosa, la cual es la patología de interés para la presente evaluación. El diagnóstico de pacientes con CPCNP se da frecuentemente en etapas avanzadas. En el 50% a 75% de los pacientes el síntoma más común es la tos, seguida de hemoptisis, dolor torácico y disnea (9). Otros síntomas menos comunes comprenden anomalías de laboratorio o síndromes paraneoplásicos. El diagnóstico requiere biopsia para confirmación histológica; así como, la determinación de la extensión del tumor para definir el estadio mediante el Sistema de Estadificación Tumor, Ganglio linfático, Metástasis (TNM), que finalmente guiará las opciones de tratamiento del cáncer (10). A nivel molecular, el CPCNP puede tener alteraciones oncogénicas. Se han descrito varias, entre las que se señala las alteraciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), oncogén de fusión de linfoma quinasa anaplásico (ALK), entre otros (1). No obstante, existe un grupo de pacientes en los que no están presentes ninguna de estas mutaciones. En aquellos pacientes sin mutaciones en los oncogénes, la expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) puede ser un factor relevante para guiar el seguimiento y/o el manejo del paciente (11). El tratamiento de pacientes con CPCNP en etapas tempranas (estadio I o II) consiste en la resección quirúrgica del tumor, con terapia adyuvante. Por el contrario, cuando la enfermedad avanza al estadio III o IV (metastásico), el tratamiento consiste en la quimio inmunoterapia, radioterapia, etc. (7). Hasta hace unos años, la identificación patológica (CPCP o CPCNP) y el estadio eran suficientes para tomar decisiones terapéuticas; no obstante, desde el 2008, se reporta que es importante para los pacientes con CPCNP metastásico, establecer la diferencia entre el subtipo celular adenocarcinoma o escamoso para determinar el tratamiento óptimo(12). En el contexto de enfermedad metastásica, el tratamiento de pacientes con CPCNP de tipo escamoso es paliativo, por lo cual el objetivo es prolongar la sobrevida y preservar la calidad de vida durante el mayor tiempo posible, minimizando al mismo tiempo los efectos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 16 Investigar para proteger la salud secundarios del tratamiento. Dependiendo de las características histológicas como moleculares, las opciones de tratamiento consisten en la terapia sistémica con quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y/o manejo de síntomas (1). Para los pacientes sin una alteraciones en los oncogenes (por ejemplo, EGFR o ALK) las opciones de tratamiento sistémico inicial generalmente incluyen quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o su combinación, dependiendo de la expresión de PD-L1 y la histología (12). Las preferencias del paciente también pueden ser relevante en ciertos escenarios (13). Particularmente, para los pacientes CPCNP, metastásico, escamoso, sin mutaciones en EGFR o ALK con PD-L1 <50% las opciones incluyen combinaciones de quimioterapia y en aquellos con PD-L1 >50 % las opciones incluyen a combinaciones de inmunoterapia y/o quimioterapia (14). Tomando en cuenta la solicitud de los médicos especialistas solicitantes, que consideran que un nuevo tratamiento, inhibidor de PD-L1, con un mecanismo de acción especifico, en combinación con quimioterapia podría tener un mejor perfil de eficacia y seguridad que solo la quimioterapia actualmente disponible para el tratamiento del CPCNP metastásico, se realiza esta evaluación de ETS-MC. I.2 Tecnología sanitaria Pembrolizumab Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1). La proteína PD-1 es una molécula de punto de control importante que modula y regula negativamente las respuestas de las células T. La inhibición de los receptores PD-1 en la superficie de las células T activadas previene su unión al PD-L1 (la unión PD-1 y PD-L1, inactivan a la célula T, evitando un ataque inmune). Sin la participación del receptor PD-1, las respuestas de las células T permanecen activadas (15). Pembrolizumab, si bien fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2015 para el tratamiento del CPCNP; recientemente desde el 2018 fue aprobado, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, específicamente, para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP escamoso metastásico (16). Por su parte, la European Medicines Agency (EMA), en 2015, aprobó el uso de pembrolizumab, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, para el tratamiento de primera línea del CPCNP metastásico en adultos (17). La dosis aprobada y recomendada por ambas agencias es de una primera dosis de 200 mg de pembrolizumab cada 3 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 17 Investigar para proteger la salud semanas o 400 mg cada 6 semanas, administrada por infusión intravenosa de 30 minutos (16,18). El tratamiento continúa hasta progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad sea inaceptable (16,18). En Perú, pembrolizumab cuenta con registro sanitario vigente otorgado por la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) bajo el nombre comercial Keytruda® (Nº de registro sanitario: BE01015), cuyas características están descritas en la Tabla 1; y está aprobado, en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteínas, para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CPCNP metastásico de células escamosas(19). Actualmente, pembrolizumab no forma parte del PNUME (20). La dosis recomendada de pembrolizumab según la etiqueta aprobada por DIGEMID es de 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, administrada mediante infusión intravenosa. La duración del tratamiento es hasta progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable o hasta 24 meses (19). Las principales reacciones adversas con pembrolizumab más comunes (notificadas en ≥20% de los pacientes) fueron: i) como monoterapia: fatiga, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, diarrea, pirexia, tos, disminución del apetito, prurito, disnea, estreñimiento, dolor, dolor abdominal, náuseas e hipotiroidismo; ii) en combinación con quimioterapia: fatiga/astenia, náuseas, estreñimiento, diarrea, disminución del apetito, erupción cutánea, vómitos, tos, disnea, pirexia, alopecia, neuropatía periférica, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor de cabeza, pérdida de peso, dolor abdominal, artralgia, mialgia. e insomnio (18). Asimismo, se describen algunas advertencias y/o precauciones que se deben tener presentes con el uso de pembrolizumab, tales como: las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales, pueden ocurrir en cualquier órgano, sistema o tejido, incluidas las siguientes: neumonitis inmunomediada, colitis inmunomediada, hepatitis inmunomediada, endocrinopatías inmunomediadas, nefritis con disfunción renal inmunomediada, reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas y rechazo de trasplantes de órganos sólidos. Por tales motivos se resalta que i) se debe monitorear al paciente para una identificación y manejo temprano, evaluando las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento; ii) se debe descontinuar o suspender permanentemente el tratamiento según la gravedad y el tipo de reacción, iii) pueden ocurrir complicaciones fatales y otras CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 18 Investigar para proteger la salud complicaciones graves en pacientes que reciben TCMH alogénico antes o después de ser tratados con un anticuerpo bloqueador PD-1/PD-L1; iv) no se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona fuera de ensayos clínicos controlados; y v) puede causar daño fetal (18). En la Tabla 1 se detalla el costo por paciente del uso de pembrolizumab en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo. Este costo no incluye gastos de hospitalización, insumos, fármacos concomitantes, exámenes adicionales, etc. Tabla 1. Costo anual por paciente de pembrolizumab en el Perú para el CPCNP. Costo Medicamento Costo Dosis N° de estimado anual (Concentración) unitario (S/) * recomendada** unidades por paciente [forma farmacéutica] (S/) Pembrolizumab - Keytruda® 200 mg cada 3 (100mg/4ml vial de semanas 35 unidades 4ml) 8751.94 o 306,317.90 [Concentrado para 400 mg cada 6 Solución para semanas Perfusión] *El precio fue obtenido del Catálogo de Precios (CATPREC) del Seguro Integral de Salud con información actualizada al periodo febrero 2024. Precio mínimo 2024. DIGEMID -SIS. Disponible en http://www.sis.gob.pe/ipresspublicas/guias.html. **Se tomó en cuenta la dosis recomendada en la ficha técnica de pembrolizumab aprobada por DIGEMID. I.3 Justificación de la evaluación Este informe de ETS-EMC se realiza a solicitud de Comité Farmacoterapéutico (CFT) del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), mediante Oficio N°000731-2023- GG/INEN, en el marco de la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004- 2022-SA. II OBJETIVOS ● Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad para la evaluación multicriterio de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 19 Investigar para proteger la salud ● Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo. III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC III.1 Formulación de pregunta PICO La pregunta PICO inicial formulada en la solicitud del CFT del INEN se presenta en la Tabla 2. Tabla 2. Pregunta PICO inicial enviada por el CFT del INEN. Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, sin expresión de anomalías tumorales Población genómicas tipo EGFR o ALK, independiente de la expresión de PDL1 o desconocido Intervención Pembrolizumab + carboplatino + paclitaxel Comparador Carboplatino + paclitaxel Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, calidad de vida, Desenlaces eventos adversos serios y tasa de respuesta Una vez recibida la solicitud para el desarrollo de la ETS-EMC, se analizó la propuesta inicial de pregunta PICO para identificar posibles dudas o controversias. Posteriormente, el grupo metodológico realizó una revisión rápida de la literatura sobre el conjunto de desenlaces importantes (core outcome set) que pueden ser considerados para la toma de decisiones en pacientes con la presente condición; así como estudios que informaran sobre las preferencias de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas respecto a los desenlaces de interés. Además, se evaluó si los desenlaces intermedios propuestos inicialmente, califican como desenlaces subrogados válidos de un desenlace final. Cabe mencionar que no se pudo contactar con un familiar o paciente con la condición de interés para poder recoger los puntos de vista, perspectivas, valores y preferencias de los pacientes sobre los desenlaces considerados en la pregunta clínica. La evidencia se presentó en una reunión técnica para ajustar la pregunta PICO con participación del médico especialista en oncología del INEN y el representante del CFT de la misma institución, así como del equipo metodológico del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS) del Instituto Nacional de Salud (INS). En base a la revisión de la literatura sobre los desenlaces subrogados válidos, sobre las preferencias de los CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 20 Investigar para proteger la salud pacientes por los desenlaces clínicos y la experiencia de los especialistas clínicos, se elaboró la lista final de desenlaces para la presente ETS. La pregunta PICO validada para la presente ETS-EMC se presenta en la Tabla 3. Tabla 3. Pregunta PICO validada para la ETS-EMC. Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas Población metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo ‡ Intervención Pembrolizumab§ con carboplatino y paclitaxel Comparador Carboplatino y paclitaxel Críticos: ● Sobrevida global ● Calidad de vida Desenlaces ● Eventos adversos serios Importantes: ● Eventos adversos de grado 3 a 4 Abreviaturas utilizadas: EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; ALK: cinasa del linfoma anaplásico ‡ En el contexto de primera línea, independientemente de que haya recibido terapia adyuvante o neoadyuvante § Según la indicación de etiqueta de DIGEMID: 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas por perfusión intravenosa. Hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta 24 meses. Administrar pembrolizumab antes de la quimioterapia cuando se dan el mismo día. III.2 Graduación de los desenlaces Luego de definir la pregunta PICO, se estableció una graduación de los desenlaces de acuerdo con su importancia para la toma de decisiones, siguiendo los lineamientos propuestos por el Grupo de Trabajo GRADE(21). Este proceso se llevó a cabo durante la reunión con los participantes para la validación de la pregunta PICO. Así, los desenlaces se clasificaron en: desenlaces críticos, desenlaces importantes y desenlaces de importancia limitada mediante diálogo deliberativo. Para la toma de decisiones en el proceso de elaboración de esta ETS, se seleccionaron los desenlaces críticos e importantes. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 21 Investigar para proteger la salud Tabla 4. Graduación de los desenlaces según el enfoque GRADE. Desenlace Importancia Sobrevida global Crítico Calidad de vida Crítico Eventos adversos serios Crítico Eventos adversos de grado 3 a 4 Importante Sobrevida libre de progresión Importancia Limitada Tasa de respuesta objetiva Importancia Limitada Discontinuidad de la terapia por eventos Importancia Limitada adversos IV METODOLOGÍA IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) A. Métodos de búsqueda Para la identificación de evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab como tratamiento de pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, se construyó una estrategia de búsqueda en las bases de datos MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (Embase.com) y LILACS (Biblioteca virtual en salud), que incluyó términos en lenguaje controlado y términos libres. La fecha de búsqueda fue el 24 de enero de 2024 y el periodo de búsqueda incluyó desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 24 de enero de 2024. Asimismo, se verificó las listas de referencias de los estudios identificados con la finalidad de incluir cualquier referencia adicional relevante. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1a. B. Criterios de elegibilidad Se incluyeron Revisiones Sistemáticas (RS) de Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) con o sin metaanálisis y ECA de fase 3, que respondieron a la pregunta PICO de la presente evaluación. Se incluyeron estudios en idioma inglés o español. No hubo restricciones por fecha de publicación. Se excluyeron resultados publicados como cartas al editor, resúmenes de congresos u otros formatos de reporte breve. Asimismo, se excluyeron publicaciones sobre análisis de subgrupos que no fueron de interés para responder a la pregunta clínica priorizada. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 22 Investigar para proteger la salud C. Selección de evidencia, extracción y síntesis de datos El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un revisor metodológico y verificada por un segundo revisor metodológico. La selección fue conducida en la plataforma electrónica Rayyan (https://www.rayyan.ai/). Se consolidaron las referencias identificadas en cada una de las bases de datos y se removieron los registros duplicados utilizando dicha plataforma electrónica. Seguido de ello, se procedió a la selección de estudios considerando una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, seguida de una fase de lectura a texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas en la fase previa. Posteriormente, se extrajo la información de los estudios incluidos tal y como son provistos por los autores. El flujograma de selección de la evidencia y los motivos de exclusión durante la fase de lectura a texto completo pueden ser consultados en los Anexos 2 y 3, respectivamente. Asimismo, la síntesis de los datos se muestra más adelante en la sección V2. Efectos deseables y efectos indeseables (eficacia y seguridad). D. Evaluación de calidad metodológica y riesgo de sesgo La valoración del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el presente informe fue realizada por un evaluador metodológico y revisada por un segundo evaluador metodológico, empleando las siguientes herramientas según sea el caso: A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews-2 (AMSTAR-2) para la evaluación de RS con o sin metaanálisis (22) y Risk of Bias 1.0 Tool (RoB 1.0) de la colaboración Cochrane para la evaluación de ECA (23). La herramienta RoB 1.0 incluye la evaluación de los siguientes dominios: generación de secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento de participantes y personal, cegamiento de la evaluación de resultados, datos incompletos de resultados, reporte selectivo de desenlaces y otras fuentes de sesgo. Para los motivos de esta ETS-EMC y acorde al enfoque GRADE, se evaluó el riesgo de sesgo para cada uno de los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones. E. Evaluación de la certeza de la evidencia La certeza de la evidencia para los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones fue determinada por un evaluador siguiendo la metodología GRADE (24) y fue revisada por un segundo evaluador metodológico. La certeza de la evidencia según esta metodología se basa en 9 aspectos: tipo de estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, relación dosis- respuesta, y efecto de confusores (los tres últimos aspectos son evaluados en estudios CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 23 Investigar para proteger la salud observacionales). Finalmente, la certeza de la evidencia para cada desenlace evaluado pudo ser alta, moderada, baja o muy baja. Si la evidencia para un desenlace proviene de ECA, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia alto, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en estos cinco aspectos: 1) riesgo de sesgo, 2) inconsistencia, 3) evidencia indirecta, 4) imprecisión, y 5) sesgo de publicación. Por otro lado, si la evidencia para un desenlace proviene de estudios observacionales, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia bajo, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en los cinco aspectos mencionados previamente. Sin embargo, en caso no se presenten limitaciones en dicha evaluación, la certeza de evidencia puede aumentar dependiendo de la valoración de los aspectos de 1) tamaño de efecto de gran magnitud, 2) gradiente dosis-respuesta y 3) efecto de los potenciales factores de confusión residual. F. Elaboración de tablas de evidencia Para resumir la evaluación de la certeza de la evidencia y los efectos por cada desenlace, se usó la tabla Summary of Findings (SoF) y el fraseo para comunicar la certeza de los resultados se expresó según lo propuesto por el grupo GRADE (25). Luego de asignar el nivel de certeza de la evidencia para todos los desenlaces de interés, se asignó la certeza de evidencia global para la recomendación. Para ello, se consideró que, si la certeza de la evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces dicha certeza será la global para la recomendación. En contraste, si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. La interpretación de los niveles de certeza de evidencia tanto para los desenlaces como para la recomendación de la ETS-EMC y el fraseo para comunicar los resultados se detallan en la Tabla 5. Tabla 5. Significado de los niveles de certeza de evidencia para los desenlaces y para la recomendación según la metodología GRADE. Certeza de Significado y fraseo evidencia Certeza del resultado de un desenlace Estamos muy seguros de que el efecto real de la intervención se aproxima Alta al efecto estimado en los estudios. (⨁⨁⨁⨁) “Al dar la intervención en lugar del comparador, estamos seguros que …” CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 24 Investigar para proteger la salud Confiamos moderadamente en la estimación del efecto: lo más probable Moderada es que el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es (⨁⨁⨁◯) posible que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, probablemente …” Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: es posible que Baja el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es probable (⨁⨁◯◯) que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, podría ser que …” Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: lo más probable es que el verdadero efecto sea sustancialmente diferente del estimado en Muy baja los estudios. (⨁◯◯◯) “Al dar la intervención en lugar del comparador, la evidencia es muy incierta sobre …” Certeza global de una recomendación para ETS-EMC Alta Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es alta. (⨁⨁⨁⨁) Moderada Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁⨁◯) moderada. Baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es baja. (⨁⨁◯◯) Muy baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es muy (⨁◯◯◯) baja. G. Evaluación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos tuvo en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos e importantes y su certeza de evidencia. La magnitud de los efectos se determinó en base a umbrales clínicos, los cuales se establecieron antes de la formulación de la recomendación con el fin de evitar cualquier influencia en las decisiones del Grupo de trabajo. Se establecieron tres umbrales clínicos con el fin de diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande para cada desenlace crítico e importante. Cada umbral se definió en base a diferencias mínimas importantes (DMI) reportadas en la literatura para cada desenlace y en la población de interés para la presente ETS o en una extrapolable a ella. Para identificar las DMI, se realizó una búsqueda sistemática de evidencia en MEDLINE (a través de PubMed). La estrategia de búsqueda se presenta en el Anexo 1b. A partir de la búsqueda de evidencia se pudieron presentar 3 posibles escenarios. El primero corresponde al escenario en el cual se identifique evidencia que reporte el primer umbral (U1) que delimita la magnitud de un efecto trivial y pequeño, el segundo umbral (U2) que delimita la magnitud para un efecto moderado y el tercer umbral (U3) que delimita la magnitud para un efecto grande. En este escenario se utilizarán los valores CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 25 Investigar para proteger la salud reportados por la evidencia. En un segundo escenario, en el cual se encuentre un estudio que determine la DMI (U1) pero no reporte los U2 y U3, se utilizaran los valores que reporta la evidencia para establecer el U1 y se establecerán los U2 y U3 como saltos de diferencia mínima considerando el primer umbral como referencia. En un tercer escenario en el que no se encuentren estudios que determinen la DMI (U1), se utilizará el estudio que responda a la pregunta PICO para determinar las frecuencias del desenlace en el grupo control. A partir de ello, se consensuará el U1 con los especialistas clínicos y se establecerán los U2 y U3 como saltos de diferencia mínima considerando el primer umbral como referencia. IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés Para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta PICO guardan relación con los valores y preferencias de los pacientes; así como, la graduación de dichos desenlaces, se identificó la evidencia científica disponible respecto al valor o importancia relativa que la población de interés otorga a los desenlaces considerados, para lo cual se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed). La fecha de búsqueda fue el 02 de febrero de 2024. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1c. Se seleccionaron aquellos estudios que presentaron información cualitativa o cuantitativa sobre el valor que le asignan los pacientes (población de la PICO) a los desenlaces de interés. Se seleccionaron RS o estudios primarios en inglés o español, sin restricciones por fecha de publicación. Asimismo, se realizó una búsqueda de estudios sobre costo-efectividad a través de la plataforma EVID@Easy. Se especificó una selección de estudios para cáncer de pulmón desde el aspecto de la identificación de estudios sobre los valores y preferencias de los usuarios que pueden influir en la aceptabilidad de las opciones. IV.3 Recursos necesarios (Costos) Para la estimación de los recursos necesarios para la incorporación de pembrolizumab al tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, se desarrolló un estudio de costo de enfermedad (COI) desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos (Figura 1). Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia, y no se aplicaron los índices inflacionarios ni la tasa de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 26 Investigar para proteger la salud descuento, tampoco se aplicó un análisis de sensibilidad. Se realizaron los siguientes pasos: ● Paso 1: Se conceptualizó los diferentes estados de la enfermedad de la población de la PICO definida mediante la revisión de las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA e INEN y se complementa con la búsqueda de evidencia disponible sobre el tema. Por último, se discutió con el experto que solicitó la ETS sobre el mapa conceptual del modelo de enfermedad con la finalidad de afinarlo y validarlo. ● Paso 2: Se procedió a revisar las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA e INEN con la finalidad de obtener los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. Por último, se complementó con el experto que solicitó la ETS sobre los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. ● Paso 3: En este paso juntamente con el experto que solicitó la ETS se definieron las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. ● Paso 4: Se procedió a valorizar cada procedimiento clínico, insumo o medicamento que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. En primer término, se realizó una revisión de los costos de fuentes públicas oficiales (MINSA, SIS, u otro), seguido de los costos de la IPRESS u organización que solicitó la ETS. Si de acuerdo con el modelo de enfermedad existe una prestación no costeada por la fuente principal consultada se procederá a utilizar el costo de otra fuente oficial pública según su disponibilidad. ● Paso 5: Si en caso el procedimiento médico, insumo o medicamento no se encuentre costeado se procedió a costearlo de acuerdo con la Resolución Ministerial Nº 1032-2019- MINSA que aprueba el Documento Técnico: "Metodología para la Estimación de Costos Estándar de Procedimientos Médicos o Procedimientos Sanitarios en las Instituciones Prestadores de Servicios de Salud", y los precios de mercado. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 27 Investigar para proteger la salud ● Paso 6: En este paso se estimó el producto de los costes unitarios, las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos. Así como la adición de todos los productos de la valoración de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos, con la finalidad de obtener el valor estimado del costo unitario total por cada variante clínica. La recolección de datos para el COI se realizó en cada una de las reuniones planificadas con los expertos clínicos u otro profesional de la organización que ha solicitado la ETS. También, se procedió a recolectar información de fuentes secundarias de páginas oficiales de MINSA, SIS-FISSAL, ESSALUD, FFAA, PNP u otros. Para el procesamiento y análisis de datos, se elaboró el modelo de enfermedad en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel. Cada estado de enfermedad se presentó en una hoja cálculo del programa Microsoft Excel conteniendo las prestaciones, la cantidad consumida, el costo unitario, el costo subtotal y el costo total por cada estado de enfermedad. Para el análisis de datos se presentaron las características del modelo de enfermedad un modelo gráfico y para los costos de enfermedad de cada una de las variantes comparativamente entre la tecnología de intervención y el comparador. Figura 1. Metodología de estimación de costos de enfermedad para la Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de Alto Costo. Fuente: Elaboración propia IV.4 Costo-efectividad Para informar sobre los resultados de evaluaciones de costo-efectividad del uso de pembrolizumab en pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 28 Investigar para proteger la salud ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo (población objetivo), a nivel local (Perú), se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la DIGEMID. Así también, se consultó en las páginas web de agencias regionales que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL) y la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Asimismo, se realizó una búsqueda de estudios sobre costo-efectividad a través de la plataforma EVID@Easy. Se especificó una selección de estudios para neoplasias de pulmón, tráquea y bronquios desde el aspecto de estudios de costos o costo-efectividad para la implementación de las opciones de tratamiento. Finalmente, se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios de costo-efectividad de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel para la población objetivo, en un contexto local o regional. La fecha de búsqueda fue el 02 de febrero del 2024. Se utilizaron términos relacionados a la intervención, población y costo-efectividad con filtros para estudios a nivel Latinoamericano. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1d. Se seleccionaron aquellos estudios que respondan a la pregunta PICO de la presente evaluación. IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. Para la obtención de la evidencia respecto al criterio de Carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD)(5), la Organización Mundial de la Salud (OMS)(26) y del CDC - Perú(6). Adicionalmente, se realizó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) con los términos para la población y carga de enfermedad (“burden of disease”, “burden”, “DALY”). Para la evaluación de la necesidad clínica de pembrolizumab en pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, se revisó el PNUME aprobado mediante Resolución Ministerial N.°633-2023- CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 29 Investigar para proteger la salud MINSA(20). Asimismo, se consultaron sobre los tratamientos recomendados en guías de práctica clínica internacionales como la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) y European Society for Medical Oncology (ESMO) para pacientes con CPCNP con el objetivo de determinar si las alternativas actualmente disponibles en PNUME son consideradas opciones de tratamiento para estos pacientes. Para informar el impacto en la equidad en salud de pembrolizumab, se realizó una búsqueda de estudios sobre equidad a través de la plataforma EVID@Easy. Se especificó una selección de estudios para neoplasias de pulmón, tráquea y bronquios desde el aspecto de equidad o aspectos éticos para la implementación de las opciones de tratamiento. Asimismo, se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) considerando los términos para la población objetivo, la intervención y equidad, aplicando filtros para estudios locales o regionales. La fecha de búsqueda fue el 02 de febrero del 2024. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1e. V RESULTADOS V.1 CARGA DE ENFERMEDAD La información identificada para este criterio está incluida en la Introducción de este informe sección I.1. Cuadro clínico. V.2 NECESIDAD CLÍNICA En pacientes con CPCNP en etapa avanzada o metastásica con estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, independientemente del estado del PD-L1 y sin contraindicación para usar inmunoterapia, la ESMO 2023 (27) recomienda el tratamiento combinado como primera línea. El régimen más usado es la combinación de quimioterapia basada en platino más un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/PDL1 en pacientes con CPCNP en estadio IV recién diagnosticado. En pacientes con histología escamosa, los regímenes recomendados incluyen pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel (o nab-paclitaxel) seguido de pembrolizumab (categoría I, A); nivolumab-ipilimumab más doblete de platino seguido de nivolumab-ipilimumab (categoría I, A); cemiplimab más doblete de platino seguido de cemiplimab (categoría I, A); y durvalumab-tremelimumab más doblete de platino seguido de durvalumab-tremelimumab (categoría I, A). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 30 Investigar para proteger la salud En pacientes con ECOG 2 y con expresión PD-L1<50% se prefiere quimioterapia con doblete de platino (categoría I, A) o quimioterapia sola (gemcitabina, vinorelbine, docetaxel) (categoría I, B). En pacientes con ECOG 0-2 y PD-L1 ≥50% se prefiere monoterapia con pembrolizumab (categoría I, A), atezolizumab (categoría I, A) o cemiplimab (categoría I, A). El nivel de recomendación para pacientes con ECOG 2 es de categoría III, B para las opciones previas mencionadas. En pacientes con ECOG 3-4 se recomienda el mejor cuidado de soporte (categoría III, A). La American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023.1 (28) en pacientes con CPCNP estadío IV de histología escamosa sin mutaciones conductoras, PD-L1 negativo (PD- L1:<1%), desconocido o positivo bajo (PD-L1: 1% a 49%) y estado funcional ECOG 0-1, recomienda como primera línea de tratamiento un régimen combinado con pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel (fuerza de la recomendación: fuerte; calidad: intermedia). En caso de contraindicaciones para recibir inmunoterapia, se debe ofrecer quimioterapia estándar a base de platino con combinación de 2 medicamentos (fuerza de la recomendación: fuerte; calidad: alta). En pacientes con alta expresión PD-L1 (PD-L1≥50%) y estado funcional ECOG 0-1 se recomienda pembrolizumab como monoterapia (fuerza de la recomendación: fuerte; calidad: alta) o en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel (fuerza de la recomendación: moderada; calidad: intermedia), atezolizumab en monoterpia (fuerza de la recomendación: fuerte; calidad: moderada) o cemiplimab en monoterapia (fuerza de la recomendación: fuerte; calidad: moderada). En pacientes con ECOG 2 recomienda, en el contexto de la toma de decisiones compartida, quimioterapia combinada, terapia con un solo agente o terapia paliativa sola. Por su parte NCCN 2024 (29), menciona que el manejo del CPCNP de histología escamosa debe considerar una evaluación molecular de las mutaciones EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, 1/2/3, METex14 skipping, RET y ERBB2 (HER2) recomendando la realización de un perfil molecular amplio. Asimismo, se debe realizar el test para identificar el estado de PD-L1 (categoría 1). Según los resultados de la evaluación molecular se plantean diferentes esquemas terapéuticos. En pacientes negativos para los biomarcadores moleculares anteriores, se plantean dos escenarios posibles según el estado de PD-L1 para el manejo en primera línea. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 31 Investigar para proteger la salud En el primero escenario, en caso se detecte PD-L1 ≥1% (positivo) en pacientes con ECOG 0-2, se recomiendan la terapia combinada con pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, cemiplimab-rwlc con paclitaxel más carboplatino o cisplatino (categoría 1) si el estado es PD-L1 ≥1% a 49%. En caso el estado de PD-L1 ≥50%, recomiendan pembrolizumab en monoterapia o en combinación con carboplatino más paclitaxel o nab-paclitaxel, atezolizumab, cemiplimab-rwlc en monoterapia o en combinación con paclitaxel más carboplatino o cisplatino (categoría 1). En el segundo escenario, en caso se detecte PD-L1<1% (negativo) en pacientes con ECOG 0-1, se recomienda pembrolizumab con carboplatino más paclitaxel o nab- paclitaxel, cemiplimab-rwlc con paclitaxel más carboplatino o cisplatino (categoría 1). Si se identifica alguna contraindicación al uso de inhibidores PD-1 o PD-L1 como enfermedad autoinmune previa o documentada y/o uso actual de agentes inmunosupresores o la presencia de algunos marcadores oncogénicos (deleción del exón 19 de EGFR o L858R, reordenamientos de ALK, entre otros) que han mostrado beneficiarse menos con este tipo de terapia, se recomienda regímenes de quimioterapia basada en carboplatino más paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabina o docetaxel (categoría 1), entre otras opciones. Considerando que la presente evaluación está dirigida a pacientes con genes EGFR y ALK no mutados, el Grupo de Trabajo consideró que las opciones de quimioterapia sola no se aplicarían a la población de interés. En pacientes con ECOG 2 se recomienda la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel, nab- placlitaxel o gemcitabina. Cabe mencionar que en ambos escenarios se recomienda la mejor terapia de soporte en pacientes con estado funcional ECOG 3-4. Teniendo en consideración que la solicitud de la presente evaluación está dirigida a pacientes independientemente de la expresión PD-L1, del estado funcional y no se está considerando a los pacientes con contraindicaciones al uso de inmunoterapia, el Grupo de Trabajo consideró que la opción recomendada para la población objetivo son los regímenes combinados de quimioterapia e inmunoterapia. Estas opciones no se encuentran disponibles en PNUME o sus listas complementarias. Si bien, la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel (comparador de la presente evaluación) se encuentra disponible en PNUME, las opciones de inmunoterapia, que conforman el esquema recomendado, no lo están. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 32 Investigar para proteger la salud Considerando la información previa, el Grupo de Trabajó valoró este criterio como “no existe alternativa” (necesidad no cubierta) por unanimidad. V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) A. Resultados de la búsqueda y selección de estudios. Se identificaron 338 artículos procedentes de 3 bases de datos, de los cuales 37 fueron seleccionados para su evaluación a texto completo. Luego de evaluar estos 37 artículos, 4 de ellos fueron incluidos como parte del cuerpo de evidencia por brindar información que permite responder a la pregunta PICO de interés. Los 4 estudios corresponden a los resultados de un solo ECA fase 3 denominado KEYNOTE-407 siendo publicados los resultados de eficacia y seguridad por Paz-Ares et al. (2018)(30), Paz-Ares et al. (2020) (31), Novello et al. (2023) (32) y de calidad de vida por Mazieres et al. (2019)(33). Para ver a detalle el flujo de selección de estudios y las razones de exclusión de estos consultar el Anexo 2 y 3. B. Características de los estudios identificados El ECA KEYNOTE-407 (NCT02775435) es un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, doble ciego, multicéntrico, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab más carboplatino y un taxano (paclitaxel o paclitaxel unido a albumina (nab-paclitaxel)) en comparación con placebo más carboplatino y paclitaxel o nab- paclitaxel, como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP de tipo escamoso (30–33). El estudio incluyó pacientes de 18 años a más con CPCNP escamoso, en etapa IV (metastásico), sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante o neoadyuvante fueron elegibles sólo si esta terapia se completó al menos 12 meses antes del desarrollo de la enfermedad metastásica. Asimismo, se incluyeron pacientes con expectativa de vida de al menos 3 meses con adecuada función orgánica (hematológica, renal, hepática y de coagulación) y con estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (una puntuación de 0 indica que no hay síntomas y 1, síntomas leves). Los pacientes tenían al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) y proporcionaron una muestra de tumor para la evaluación del estado PD-L1 por inmunohistoquímica. Finalmente, se incluyeron pacientes que brindaron consentimiento informado escrito para participar del estudio (30). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 33 Investigar para proteger la salud Se excluyeron pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica sistémica, terapia antineoplásica dirigida (como agentes anti PD-L1 o PD-1) o biológica (como erlotinib, crizotinib, cetuximab) para la enfermedad metastásica o terapia con radiación dentro de los 6 meses previos. Se excluyeron pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Cabe mencionar que pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pudieron ser incluidos siempre que, antes de la primera dosis del medicamento del estudio, hayan demostrado estar clínicamente estables por al menos 2 semanas sin evidencia de nuevas o mayores metástasis cerebrales y sin necesidad de usar esteroides. Pacientes asintomáticos (sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticoides, no lesión >1.5 cm) pudieron participar con seguimiento periódico imagenológico. Otros criterios importantes de exclusión fueron los antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió glucocorticoides, enfermedad autoinmune activa o necesidad de tratamiento inmunosupresor sistémico, embarazo o lactancia actual o expectativas de concebir (30). Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir 200 mg de pembrolizumab o placebo (solución salina) el día 1 durante hasta 35 ciclos (ciclos de 3 semanas). La aleatorización se estratificó según el nivel de expresión de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral ≥1 % frente a <1 %), la elección del taxano (paclitaxel frente a nab-paclitaxel) y según región geográfica (Asia Oriental frente a no Asia Oriental) (30). En la fase inicial de tratamiento, todos los pacientes recibieron carboplatino AUC 6 y paclitaxel 200 mg/m2, ambos en el día 1, o nab-paclitaxel (100 mg/m2) los días 1,8 y 15 de cada 21 días por 4 ciclos de tratamiento. Todos los tratamientos se administraron por infusión vía intravenosa y la elección del taxano fue a criterio de los investigadores del estudio. El tratamiento asignado se continuó hasta la progresión radiológica de la enfermedad, la aparición de efectos tóxicos inaceptables, la decisión del investigador de suspender el tratamiento o la retirada del consentimiento del paciente. En una segunda fase del estudio, los pacientes aleatorizados al brazo con pembrolizumab que progresaron, pero con beneficio clínico observado pudieron recibir terapia con pembrolizumab 200 mg en monoterapia hasta por 35 ciclos con apertura del ciego. Según el protocolo, los pacientes que recibieron placebo más quimioterapia en la fase inicial podrían continuar recibiendo placebo o ser considerados para una fase de cruzamiento después de que se verifique progresión de la enfermedad, según criterios RECIST versión 1.1, por una revisión radiológica independiente y ciega. Para ser parte de la fase de cruzamiento, además de la progresión de la enfermedad, los pacientes CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 34 Investigar para proteger la salud elegibles no debían tener la necesidad de recibir terapia sistémica diferente a la quimioterapia del estudio, un estado funcional ECOG 0-1, entre otros criterios. La asignación del tratamiento posterior con pembrolizumab 200 mg en monoterapia hasta 35 ciclos de tratamiento fue no cegada para los participantes y los investigadores. Los desenlaces primarios fueron la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de progresión (SLP). La sobrevida global se definió como el tiempo desde la asignación aleatoria hasta la muerte por cualquier causa. Los desenlaces secundarios fueron la tasa de respuesta y los eventos adversos. De manera exploratoria se preespecificó en el protocolo el análisis de la SG según el estado del PD-L1 (≥1% comparado con < 1%) y según la terapia de taxano seleccionado. El desenlace calidad de vida fue planteado como objetivo exploratorio planteándose evaluarlo desde el ciclo 1 al 7 y luego cada tercer ciclo (cada 9 semanas) hasta la semana 48. Se usaron los módulos Quality of Life Questionnaire-Core 30 y Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13 del instrumento desarrollado por el European Organisation For Research And Treatment Of Cancer (EORTC QLQ C-30 y EORT QLQ-LC13, respectivamente). El EORTC QLQ C-30 contiene 30 ítems que miden 5 dimensiones funcionales (física, rol, emocional, cognitiva y social), 3 síntomas (fatiga, náuseas/vómitos y dolor), 6 ítems solos (disnea, alteraciones del sueño, pérdida de apetito, constipación, diarrea e impacto financiero) y un ítem sobre salud global y calidad de vida. Esta última consta de dos preguntas sobre el estado de salud global y utiliza una escala de puntuación de 7 puntos (anclada en los extremos como 1=muy pobre y 7=excelente). Todas las respuestas se transforman linealmente para producir puntuaciones de dominio en un rango de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas representan mayor estado de salud global/calidad de vida. El EORTC QLQ-LC13 consta de 13 preguntas que miden los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón (tos, hemoptisis, disnea) y los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Para propósitos de la presente evaluación se decidió tomar como evidencia los resultados del ítem de sobre estado de salud global/calidad de vida del instrumento EORTC QLQ C-30, puesto que fue el desenlace priorizado en la pregunta clínica. El análisis de la eficacia se evaluó en la población por intención de tratar (ITT) que incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización. Por su parte, la seguridad se evaluó en la población tratada, que incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis del tratamiento combinado asignado. En el protocolo se preespecificaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 35 Investigar para proteger la salud análisis intermedio tuvo como objetivo demostrar superioridad de la intervención en la tasa de respuesta; el segundo, en la sobrevida global y sobrevida libre de progresión; y el análisis final, en la sobrevida global. El protocolo se modificó, durante el desarrollo del ensayo clínico, incluyendo un tercer análisis intermedio adicional para poder identificar los efectos del tratamiento a largo plazo. Dado estos múltiples análisis, los autores describen que se ajustó el valor del alfa unilateral a 0.025 para controlar el error de tipo I (encontrar diferencias cuando en realidad no las hay). El segundo análisis interino se realizaría después de observar aproximadamente 332 eventos de progresión de la enfermedad o muerte (212 muertes estimadas hasta ese momento). Paz-Ares et al. (2018)(30) reportaron los resultados de este segundo análisis interino siendo el punto de corte el 3 de abril del 2018 con 349 eventos de progresión de la enfermedad o muerte (205 muertes) a una mediana de seguimiento de 7.8 meses (rango 0.1 a 19.1 meses). El alfa unilateral ajustado por multiplicidad gastado en este análisis intermedio (según lo determinado sobre la base de Lan-DeMets O'Brien- Función de gasto de Fleming) fue de 0.0029 para la supervivencia general. Hasta la fecha mencionada, 43.5% (121/278) de pacientes en el grupo de combinación de pembrolizumab y 25.7% (72/281) en el grupo de combinación de placebo todavía estaban recibiendo sus dosis asignadas al tratamiento. Un 56.5% (157/278) y 74.02% (208/281) habían discontinuado el tratamiento en el brazo intervención y control, respectivamente. Las razones más frecuentes fueron progresión de la enfermedad (86 versus 140), eventos adversos (48 versus 25) y progresión clínica (13 versus 26). La proporción de discontinuación entre ambos brazos fue diferente (p<0.001). En el grupo de combinación de placebo, 26.7% (75/281) de pacientes pasaron a recibir pembrolizumab en la fase de cruzamiento posterior a la progresión de la enfermedad y 4.9% (14/281) de pacientes adicionales recibieron un tratamiento posterior con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 fuera del ensayo. En el grupo de combinación de pembrolizumab, 4.3% (12) pacientes recibieron pembrolizumab en monoterapia en la segunda fase. Con respecto a los factores de estratificación, el 63,1% pacientes presentaron PD-L1 ≥1%, paclitaxel fue el taxano seleccionado para el 60.1% y Asia Oriental fue la región de inscripción para el 19.0% de los pacientes. Las características principales del estudio se detallan en la Tabla 6. No se identificaron resultados publicados del tercer análisis intermedio. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 36 Investigar para proteger la salud Como se especificó en el protocolo, el análisis final se realizaría cuando aproximadamente 361 pacientes hubieran muerto. Paz-Ares et al. (2020) (31) publicaron los resultados correspondientes al análisis final a una fecha de corte de datos del 9 de mayo de 2019 cuando sucedieron 365 muertes a una mediana de seguimiento de 14.3 (rango 01-31.3). Todos los 559 pacientes aleatorizados recibieron el tratamiento asignado, excepto 1 participante del grupo control sin especificar el motivo por el cual dicho participante no fue tratado con el tratamiento control. Hasta dicho periodo de seguimiento, 14.4% (40/278) de pacientes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia y 1.8% (5/281) en el grupo de placebo más quimioterapia continuaban recibiendo el tratamiento del estudio asignado inicialmente. Un 77.3% (215/278) y 97.2% (273/281) de pacientes descontinuaron el tratamiento del estudio en el brazo intervención y control, respectivamente. La proporción de discontinuación entre ambos brazos fue diferente (p<0.001). Respecto a la fase de cruzamiento, 40.6% (114/281) del brazo control pasaron a recibir pembrolizumab en monoterapia y un 8.5% (24/281) recibieron otra terapia anti-PD1 o PD-L1 (atezolizumab o nivolumab) fuera del estudio. Ello indica que un 49.1% (138/281) de pacientes asignados a placebo más quimioterapia recibieron, finalmente, una terapia posterior con inmuniterapia. En el grupo de combinación con pembrolizumab el 32% (89/278) recibió una terapia posterior. Novello et al. (2023) (32) reportaron los resultados a una mediana de seguimiento de 56.9 meses (rango 49.9-66.2 meses) al punto de corte 23 de febrero del 2022. A este periodo de seguimiento, 19.8% (55/278) de pacientes del grupo de pembrolizumab más quimioterapia completaron 35 ciclos de pembrolizumab y 12 comenzaron un segundo ciclo de pembrolizumab. En la segunda fase, 41.8% (117/280) pacientes del brazo control pasaron a recibir pembrolizumab en monoterapia. Asimismo, un 39.2% (109/278) y 61.4% (172/280) de pacientes del brazo intervención y control, respectivamente, recibieron otra terapia diferente al estudio (quimioterapia a base de platino, otro inhibidor PD-L1, etc). En el grupo pembrolizumab más quimioterapia el 11.9 %, 17.6 %, 5.8 %, 2.9 % y 1.8 % recibió una segunda, tercera, cuarta o una quinta terapia subsecuente, respectivamente. En el grupo placebo más quimioterapia el 51.1 %, 24.3 %, 7.5 %, 2.5 % y 0.7 % recibió una segunda, tercera, cuarta o una quinta terapia subsecuente, respectivamente. Las terapias subsecuentes incluyeron otras inmunoterapias anti-PD-L1, otras combinaciones de quimioterápicos, agentes citotóxicos en monoterapia, quimioterapia más inhibidores del factor de crecimiento endotelial 2, inhibidor de tirosina quinasa, entre otros. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 37 Investigar para proteger la salud Mazieres et al. (2019) (33) reportaron los resultados de la calidad de vida a una mediana de seguimiento de 7.8 meses (rango: 0.1-19.1) correspondiendo al segundo análisis interino. El dominio de Estado de Salud Global/Calidad de Vida de la escala EORTC QLQ- 30 se valoró como el cambio medio en la puntuación desde el inicio del estudio hasta las semanas 9 y 18. Hubo 2 y 3 pacientes del grupo de intervención y control, respectivamente, que no respondieron en la evaluación basal, por lo que la población considerada para este desenlace fue de 276 en la intervención y 278 en el grupo control. Para propósitos de la presente evaluación, se reportan los resultados de la calidad de vida con mayor tiempo de seguimiento. Ninguno de los estudios seleccionados reportó los eventos adversos serios (EAS), por lo que se consideraron los datos publicados en la página web https://clinicaltrials.gov/ a un tiempo de corte de datos del segundo análisis interino (3 de abril del 2018). Tabla 6. Características de los estudios incluidos. KEYNOTE-407 Paz-Ares 2018 (34), Paz-Ares 2020 (35), Mazieres 2020 (36), Novello 20223 (37) Registro NCT02775435 Diseño / fase Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico / Fase 3 137 centros (Australia, Canadá, China, Francia, Alemania, Hungría, Italia, Lugar / Japón, México, Países Bajos, Polonia, Rusia, Corea del Sur, España, periodo de Tailandia, Turquía y Estados Unidos) / 19 de agosto del 2016 al 28 de enrolamiento diciembre del 2017. Fecha finalización del estudio: 14 de setiembre del 2023. Total, de pacientes aleatorizados: 559 (población por ITT) Características basales (intervención, n=278 / control, n=281) ▪ Mediana de edad (rango): 65 (29-87) / 65 (36-88) ▪ Sexo masculino, n (%): 220 (79.1) / 235 (83.6) ▪ ECOG 1, n (%): 205 (73.7) / 191 (68.0) ▪ Procedencia, n (%): Este de Asia: 54 (19.4) / 52 (18.5) Resto del mundo: 224 (80.6) / 229 (81.5) ▪ Estado de fumador, n (%): Participantes Actual o anterior: 256 (92.1) / 262 (93.2) Nunca ha fumado: 22 (7.9) / 19 (6.8) ▪ Histología, n (%): Escamosa: 272 (97.8) / 274 (97.5) Adenoescamosa: 6 (2.2) / 7 (2.5) ▪ Expresión PD-L1*, n (%): <1 %: 95 (34.2) / 99 (35.2) ≥1 %: 176 (63.3) / 177 (63.0) 1-49 %: 103 (37.1) / 104 (37.0) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 38 Investigar para proteger la salud KEYNOTE-407 Paz-Ares 2018 (34), Paz-Ares 2020 (35), Mazieres 2020 (36), Novello 20223 (37) ≥50 %: 73 (26.3) / 73 (26.0 No pudo ser evaluado: 7 (2.5) / 5 (1.8) ▪ Terapia con taxano, n (%): Paclitaxel: 169 (60.8%) /167 (59.4%) Pembrolizumab 200 mg (día 1) más carboplatino (día 1) y paclitaxel 200 Intervención§ mg/m2 (día 1) or nab-paclitaxel 100 mg/m2 (días 1,8 y 15) cada 3 semanas por 4 ciclos seguido de pembrolizumab 200 mg (día 1) cada 3 semanas Placebo (solución salina) más carboplatino (día 1) y paclitaxel 200 § mg/m2 (día 1) or nab-paclitaxel 100 mg/m2 (días 1,8 y 15) cada 3 Comparador semanas por 4 ciclos seguido de solución salina (día 1) cada 3 semanas Sobrevida global (mediana de seguimiento de 7.8, 14.3 y 56.9 meses) Desenlaces Calidad de vida (18 semanas) reportados Eventos adversos serios (∼19 meses) – ClinicalTrial.gov (seguimiento) Eventos adversos grado 3 o más (mediana de seguimiento de 7.8, 14.3 y 56.9 meses) Financiamien Merck Sharp & Dohme LLC to Abreviaturas: ECA: ensayo controlado aleatorizado; ECOG: clasificación del estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group; PD-L1: Ligando de muerte celular programada 1. * Estado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) evaluado según la puntuación de proporción tumoral (TPS) §Todos los medicamentos fueron administrados por infusión intravenosa. C. Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios incluidos El ECA KEYNOTE-407 fue incluido en la presente evaluación porque presenta resultados para pacientes con CPCNP, metastásico, escamosos y sin tratamiento sistémico previo. Si bien, el estudio no refiere la proporción de pacientes con EGFR y ALK no mutados (característica de la población objetivo) es probable que una alta proporción de pacientes de la población del estudio KEYNOTE-407 (82 % al 97 %) no tenga dichas mutaciones dado que se reporta que las mutaciones ALK y EGFR son poco frecuentes en pacientes con histología de tipo escamosa (34,35). Por lo tanto, el estudio KEYNOTE-407 presenta resultados que proceden, en su mayoría, de la población objetivo de la presente evaluación. Por otro lado, respecto a la quimioterapia asignada, tanto el brazo control como la intervención pudieron recibir paclitaxel o nab-paclitaxel, a elección de los investigadores. Sin embargo, la mayoría de los pacientes recibieron paclitaxel (medicamento de interés para la presente evaluación) en ambos brazos del estudio (60.8% y 59.4% en el brazo intervención y control, respectivamente). Asimismo, se identificó evidencia de no inferioridad del nab-paclitaxel respecto al paclitaxel para el desenlace de sobrevida global a partir de un ECA en 1052 pacientes adultos con CPCNP no resecable estadios IIIB CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 39 Investigar para proteger la salud (79%) y IV (79%) con ECOG 0 y 1 (99%) previamente no tratados. Se halló un HR: 0.922, IC95%: 0.797 a 1.066. El límite superior del intervalo de confianza fue menor que el establecido para el análisis de no inferioridad con un margen del 15% (límite superior del IC95% HR nab-paclitaxel/paclitaxel <1.176). Cabe resaltar que este análisis incluye paciente con diferente histologías (adenocarcinoma (49%), escamosa (43%), células grandes (2%) y otras (6%))(36). En relación a la validez interna, la principal limitación fue la alta proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento en ambos brazos de tratamiento, la utilización de terapias posteriores a la progresión y el sesgo de notificación. En primer lugar, la alta frecuencia de descontinuación del tratamiento en ambos brazos de tratamiento contribuye a que sea difícil establecer una relación causal. Ello se evidenció desde el segundo análisis interino con un tiempo de seguimiento corto (mediana de seguimiento de 7.8 meses) donde el 56.5% y 74.02% de pacientes habían discontinuado el tratamiento en el brazo de intervención y control, respectivamente. Al análisis final (mediana de seguimiento de 14.3 meses) la frecuencia de discontinuación fue mayor observándose una proporción de discontinuación de 77.3% y el 97.2% en el brazo intervención y control, respectivamente. La proporción de discontinuación entre ambos brazos fue diferente (p<0.001) mostrando una mayor proporción de discontinuación en el grupo que recibió placebo. En segundo lugar, se permitió el uso de terapias subsecuentes después de la progresión con apertura del ciego tanto en una fase de cruzamiento, con el uso de pembrolizumab en monoterapia, como con el uso de otros tratamientos fuera del estudio (inmunoterapias anti PD-L1, otras combinaciones de quimioterápicos, agentes citotóxicos en monoterapia, quimioterapia más inhibidores del factor de crecimiento endotelial 2, inhibidor de tirosina quinasa, entre otros), pudiendo recibir hasta una sexta terapia posterior. Cabe mencionar, que la fase de cruzamiento se permitió solo para el grupo pacientes que recibieron placebo más quimioterapia quienes pasaron a recibir pembrolizumab en monoterapia; mientras que el grupo pembrolizumab más quimioterapia recibió otras terapias subsecuentes luego de descontinuar el tratamiento. Ello conlleva a que los resultados de seguimientos más prolongados (posterior a la progresión) podrían verse afectados por los tratamientos subsecuentes, por lo que no se podría determinar si el efecto observado en los desenlaces se deba exclusivamente al pembrolizumab más quimioterapia, al placebo más quimioterapia, a las terapias subsecuentes o a la combinación de tratamientos. Además, la apertura del ciego, posterior a la progresión, CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 40 Investigar para proteger la salud podría conllevar a un tratamiento posterior diferenciado entre los grupos o a un cuidado diferenciado por parte de los investigadores del estudio, introduciendo riesgo de sesgo en el estudio. Respecto al sesgo de notificación, ninguno de los artículos publicados sobre los resultados del estudio KEYNOTE-407 reportan los eventos adversos serios. Llama la atención que solo los eventos adversos de cualquier grado y grado 3 a más se presenten en los documentos científicos del estudio, considerando que el reporte de eventos adversos serios es de suma importancia para valorar la seguridad del medicamento en estudio. Cabe señalar que en el portal web de ClinicalTrial.gov se reportan los eventos adversos serios del estudio KEYNOTE-407, pero hasta la fecha de corte de resultados del segundo análisis interino (3 de abril del 2018) y no hasta el análisis final o al seguimiento de 5 años como está disponible la información para el desenlace sobrevida global. De igual forma, se identificó sesgo de notificación para el desenlace de calidad de vida, puesto que según el protocolo este desenlace debió evaluarse hasta la semana 48, pero solo se han publicado los resultados hasta la semana 18. Por último, los desenlaces de calidad de vida y eventos adversos serios se reportaron con un tiempo de seguimiento bastante corto. Lo cual, no permite la identificación de efectos tóxicos a largo plazo o el impacto en la calidad de vida en un periodo más prolongado. Los detalles de la evaluación del riesgo de sesgo con la herramienta RoB 1.0 se encuentran en el Anexo 4. D. Principales resultados A continuación, se describen los resultados de eficacia en la población por intención a tratar (ITT) del estudio KEYNOTE-407 (intervención, n=278; control, n=281). Los resultados de seguridad se reportan para la población que recibió al menos una dosis de tratamiento evaluado (intervención, n=278; control, n=280). Sobre la calidad de vida, 276 y 278 del grupo intervención y control completaron los cuestionarios de calidad de vida en la evaluación basal, mientras que 191 y 162 del grupo intervención y control completaron el cuestionario EORTC QLQ-C30 en la semana 18. Se reportan los resultados del análisis final del ensayo clínico y del tiempo de mayor seguimiento posterior disponible en la evidencia identificada. El equipo metodológico utilizo el software Review Manager 5.4.1. para realizar los cálculos necesarios. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 41 Investigar para proteger la salud 1. Sobrevida global a una mediana de seguimiento de 14.3 meses (rango 0.1 a 31.3 meses) Paz-Ares et al. (2020) (31) reportaron los resultados del análisis final según protocolo a una mediana de seguimiento de 14.3 meses (rango: 0.1 a 31.3) cuando ocurrieron 365 muertes en la población por ITT. La mortalidad fue de 60.4% (168/278) y 70.1% (197/281) en el grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico calculó un Riesgo Relativo (RR) de 0.86 (IC 95%: 0.76 a 0.97). La mediana de sobrevida reportada fue 17.1 meses (IC 95%: 14.4 a 19.9) y 11.6 meses (IC 95%: 10.1 a 13.7) para el grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión que fueron diferentes al tratamiento asignado en el estudio y a que se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo a una mediana de seguimiento de 14.3 meses. Se identificó que existen diferencias en los resultados según el estado de expresión de PD-L1. En la población PD-L1 ≥ 1% (positivo) la mortalidad fue de 56.8% (100/176) y 69.5% (123/177) en la población que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico cálculo un RR de 0.82 (IC 95%: 0.70 a 0.96). La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio y se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo y estado PD-L1 ≥1% a una mediana de seguimiento de 14.3 meses. En la población PD-L1 <1% (negativo) hubo una mortalidad de 67.4% (64/95) y 71.7% (71/99) en el grupo de pacientes que recibieron pembrolizumab más quimioterapia y CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 42 Investigar para proteger la salud placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico cálculo un RR de 0.94 (IC 95%: 0.78 a 1.13). La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio y se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo y estado PD-L1 <1% a una mediana de seguimiento de 14.3 meses. Cabe mencionar que no se reportó los resultados según el tipo de taxano, por lo que los resultados incluyen a pacientes que recibieron paclitaxel o nab-paclitaxel. Sin embargo, como se menciona en la sección “C. Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios incluidos”, se identificó evidencia de no inferioridad del nab-paclitaxel respecto al paclitaxel, por lo que, no se disminuyó por evidencia indirecta. Por otro lado, dentro del grupo de pacientes con estado PD-L1 ≥1%, se reportaron resultados para puntos de corte de PD-L1:1 a 49% y PD-L1: ≥50%. Para propósitos de la presente ETS-EMC no se consideraron estos resultados puesto que fueron análisis no especificados en el protocolo del estudio. Además, la población de la pregunta clínica validada no especifica el estado de PD-L1. 2. Sobrevida global a una mediana de seguimiento de 56.9 meses (rango: 49.9 a 66.2 meses) Novello et al. (2023) (32) reportaron los resultados a una mediana de seguimiento de 56.9 meses (rango: 49.9 a 66.2) cuando ocurrieron 473 muertes en la población por ITT. La mortalidad fue de 80.9% (225/278) en el grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia comparado con 88.3% (248/281) en el grupo de placebo más quimioterapia. El equipo metodológico calculó un RR de 0.92 (IC al 95 %: 0.85 a 0.98). La mediana de sobrevida reportada fue 17.2 meses (IC 95%: 14.4 a 19.7) y 11.6 meses (IC 95%: 10.1 a 13.7) para el grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio y se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 43 Investigar para proteger la salud el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo a una mediana de seguimiento de 56.9 meses. Al igual que los resultados del análisis final de estudio, a los 5 años aproximadamente de seguimiento, se identificó diferencias en los resultados de la sobrevida global según el estado de expresión de PD-L1. En los pacientes con PD-L1 ≥1% la mortalidad fue de 78.4% (138/176) y 90.4% (160/177) en la población que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico cálculo un RR de 0.87 (IC 95%: 0.79-0.95). La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio y se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo y estado PD-L1 ≥1% a una mediana de seguimiento de 56.9 meses. En los pacientes con PD-L1 <1% hubo una mortalidad de 87.4% (83/95) y 85.9% (85/99) en el grupo de pacientes que recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico cálculo un RR de 1.02 (IC 95%: 0.91 a 1.14). La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio, y se permitió el cruce de tratamientos en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo y estado PD-L1 <1% a una mediana de seguimiento de 56.9 meses. 3. Calidad de vida Mazieres et al. (2020) (33) reportaron la calidad de vida mediante EORTC QLQ-C30. Para el ítem de Estado de Salud Global/Calidad de Vida, la media del cambio desde el basal hasta la semana 18 de tratamiento fue de +4.3 puntos (IC 95%: +1.7 a +6.9) y de -0.6 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 44 Investigar para proteger la salud puntos (IC 95%: -3.3 a +2.2) en aquellos que recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. La diferencia entre grupos en el puntaje global de la calidad de vida fue de +4.9 puntos (IC 95%: +1.4 a +8.3, p=0.006). Cabe mencionar que más puntos obtenidos en el cuestionario indican mejor calidad de vida. Un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia comparado con placebo más quimioterapia se clasificaron como mejorados (36.2% frente a 27.7%) y menos como deteriorados (22.8 % frente a 31.3 %) en la semana 18. La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 1 nivel por imprecisión y 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste puesto que solo el 69.2 % y el 58.3 % de los grupos intervención y control, respectivamente, completaron el cuestionario EORTC QLQC-30 a la semana 18; riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio y a que se permitió el cruce de tratamientos solo en el brazo control con apertura del ciego implicando posible sesgo de realización y detección; y sesgo de notificación). Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la calidad de vida en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo hasta la semana 18 de tratamiento. Cabe mencionar que no se reportó los resultados según el tipo de taxano, por lo que incluye a pacientes que recibieron paclitaxel o nab-paclitaxel. Asimismo, no se reportó los resultados según el estado de PD-L1. 4. Eventos adversos serios (EAS) Según lo reportado en ClinicalTrial.gov sobre el ECA KEYNOTE-407, al 3 de abril del 2018 (fecha de corte de los datos del segundo análisis interino) o hasta 19 meses de seguimiento, la incidencia de EA serios fue de 40.65 % (113/278) y 38.21 % (107/280) en quienes recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico un RR de 1.06 (IC 95%: 0.87 a 1.31). Los EAS más frecuentes fueron neutropenia febril 15/278 (5.40%) versus 10/280 (3.57%), neumonía 16/278 (5.76%) versus 17/280 (6.07%), trombocitopenia 5/278 (1.80%) versus 3/280 (1.07%), anemia 5/278 (1.80%) versus 8/280 (2.86%), colitis 6/278 (2.16%) versus 1/280 (0.36%), diarrea 7/278 (2.52%) versus 6/280 (2.14%) y muerte 4/278 (1.44%) versus 3/280 (1.07%) en el grupo de intervención y comparador, respectivamente. La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 45 Investigar para proteger la salud recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio, y se permitió el cruce de tratamientos solo en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la sobrevida global en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo a 19 meses de seguimiento aproximadamente. 5. Eventos adversos de grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 7.8 meses (rango: 0.1 a 19.1 meses) Paz-Ares et al. (2018) (30) reportaron resultados de eventos adversos de grado 3 a más según el tipo de taxano a una mediana de seguimiento de 7.8 meses. Para el grupo de interés de la presente evaluación, es decir pacientes que recibieron paclitaxel como taxano, se evidenció al menos un evento adverso de grado 3 o más en el 63.9% (108/169) y 59.3% (99/167) en quienes recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico calculó un RR de 1.08 (IC 95%: 0.91 a 1.28). En el grupo de combinación con pembrolizumab los EA más frecuentes fueron neutropenia 15.4%, anemia 10.1%, trombocitopenia 5.3%, fatiga 4.1% y diarrea 4.1%. En el grupo de combinación con placebo los EA fueron neutropenia 17.4%, anemia 12.6%, trombocitopenia 5.4%, astenia 4.2%, fatiga 3.6%. Los eventos adversos inmunomediados y/o reacciones a la infusión de grado 3 o más fueron 10.7 % (18/169) en el grupo de intervención (los más frecuentes fueron neumonitis, reacciones a la infusión y colitis 2.4% cada una y nefritis 1.2%) y 2.4% (4/167) en el grupo control (reacciones a la infusión 0.6% y colitis 1.2%). La certeza de evidencia fue considerada muy baja, habiendo penalizado 2 niveles por riesgo de sesgo muy serio (sesgo de desgaste, riesgo de sesgo debido a que los pacientes recibieron terapias posteriores a la progresión diferentes al tratamiento del estudio, y se permitió el cruce de tratamientos solo en el brazo control) y 1 nivel por imprecisión. Esto quiere decir que la evidencia es muy incierta sobre el efecto de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en los eventos adversos grado 3 a más en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo a una mediana de seguimiento de 7.8 meses. Con el fin de identificar diferencias entre los pacientes que recibieron nab-paclitaxel y paclitaxel para este desenlace, se evaluó el efecto en el grupo de pacientes que recibieron nab-paclitaxel. Se evidenció al menos un evento adverso de grado 3 o más en el 78.9% (86/109) y 81.4% (92/113) en quienes recibieron pembrolizumab más quimioterapia y CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 46 Investigar para proteger la salud placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico calculó un RR de 0.97 (IC 95%: 0.85 a 1.10). Se evidenció que los intervalos de confianza al 95% del efecto relativo en el grupo de pacientes que recibió paclitaxel y en el grupo que recibió nab- paclitaxel se superponen, por lo que no existiría diferencia entre ambos grupos. Por ello, no se consideró como evidencia indirecta los resultados de seguridad en toda la población para la presente ETS-EMC. Es importante recalcar que no se reportó información de seguridad por subgrupo según tipo de taxano a una mediana de seguimiento de 14.3 (análisis final según protocolo) y 56.9 meses. Por último, se debe mencionar que no se reportaron los desenlaces de seguridad según el estado de PD-L1 a ningún tiempo de seguimiento. 6. Eventos adversos de grado 3 o 4 a una mediana de seguimiento de 14.3 meses (rango 0.1 a 31.3 meses) Paz-Ares et al. (2020)(31) reportaron al menos un eventos adversos de grado 3 o más en el 74.1% (206/278) y 69.6% (195/280) de aquellos pacientes que recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico calculó un RR de 1.06 (IC al 95 %: 0.96 a 1.18). Los eventos adversos más frecuentes fueron anemia 15.8% versus 20.7%, neutropenia 23% versus 24.6%, trombocitopenia 8.3% versus 6.8% en grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. Los eventos adversos inmunomediados y/o reacciones a la infusión de grado 3 o más fueron 13.3% (37/278) en el grupo de intervención (los más frecuentes fueron neumonitis 3.2%, colitis 2.5%, hepatitis 2.3% y reacciones de infusión 1.8%) y 3.2% (9/280) en el grupo control (colitis y pneumonitis 1.1% cada uno, reacciones de infusión 0.4%). 7. Eventos adversos de grado 3 o 4 mediana de 56.9 meses de seguimiento (rango: 49.9 a 66.2 meses) Novello et al. (2023) (37) reportaron al menos un evento adverso de grado 3 o más en el 74.8% (208/278) y 70.0% (196/280) de aquellos pacientes que recibieron pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. El equipo metodológico calculó un RR de 1.07 (IC al 95 %:0.96 a 1.18). Los eventos adversos más frecuentes fueron anemia 15.8% versus 20.7%, neutropenia 23% versus 24.6%, trombocitopenia 8.3% versus 6.8 en grupo que recibió pembrolizumab más quimioterapia y placebo más quimioterapia, respectivamente. Los eventos adversos inmunomediados y/o reacciones a la infusión de grado 3 o más fueron 13.3 % (37/278) en el grupo de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 47 Investigar para proteger la salud intervención (los más frecuentes fueron neumonitis 3.3%, colitis 2.5%, hepatitis 2.2% y reacciones de infusión 1.8%) y 3.2% (9/280) en el grupo control (los más frecuentes fueron colitis y pneumonitis 1.1.% cada uno, reacciones de infusión 0.4%). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 48 Investigar para proteger la salud Tabla 7. Resumen de evidencia (SoF) de GRADE Población: Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo Intervención: Pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel Comparador: Carboplatino y paclitaxel Bibliografía por desenlace: ➢ Sobrevida global a una mediana de seguimiento de 14.3 meses (resultados finales): ECA KEYNOTE-407, Paz-Ares et al. 2020 ➢ Sobrevida global a una mediana de seguimiento de 56.9 meses: ECA KEYNOTE-407, Novello et al. 2023 ➢ Calidad de vida a las 18 semanas: ECA KEYNOTE-407, Mazieres et al. 2020 ➢ Eventos adversos serios ≈ 19 meses de seguimiento: ECA KEYNOTE-407, ClinicalTrial.gov ➢ Eventos adversos grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 7.8 meses: ECA KEYNOTE-407, Paz-Ares et al. 2018 ➢ Eventos adversos grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 14.3 meses: ECA KEYNOTE-407, Paz-Ares et al. 2020 ➢ Eventos adversos grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 56.9 meses: ECA KEYNOTE-407, Novello et al. 2023 Comparación: Intervención: Desenlaces Número y Placebo más Efecto Pembrolizumab Diferencia absoluta Certeza de (tiempo de Importancia Tipo de carboplatino y relativo Interpretación más carboplatino y (IC 95%) la evidencia seguimiento) estudios paclitaxel (IC 95%) paclitaxel (n=278) (n=281) Sobrevida global CRÍTICO 1 ECA fase 3 Mortalidad: Mortalidad: RR: 0.86 - 10 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, (mediana de 60.4% 70.1% (0.76 a 0.97) (-17 % a -2 %) MUY BAJAa,b metastásico, escamoso, con genes seguimiento de (a) (197/281) [98 menos por cada EGFR y ALK no mutados y sin 14.3 meses) 1000 (de 168 menos tratamiento sistémico previo, al brindar a 21 menos)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más Mediana: Mediana: - Diferencia de carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre 17.1 meses 11.6 meses medianas la sobrevida global a una mediana de (IC 95 %: 14.4 a (IC 95 %: 10.1 a +5.5 seguimiento de 14.3 meses es muy 19.9) 13.7) (IC 95 %: NR) incierto. Pacientes PD-L1* ≥ 1% Mortalidad: Mortalidad: RR:0.82 - 13 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, 100/176 (56.8%) 123/177 (69.5%) (0.70 a 0.96) (-21% a -3%) MUY BAJAa,b metastásico, escamoso, con genes [125 menos por cada EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento 1000 (de 208 menos sistémico previo y PD-L1 ≥ 1%, al brindar a 28 menos)] pembrolizumab más carboplatino y CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 49 Investigar para proteger la salud Mediana: Mediana: - Diferencia de paclitaxel en lugar de placebo más 18.9 meses 12.8 meses medianas: carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre (IC 95 %: 14.0 a (IC 95 %: 9.5 a +6.1 la sobrevida global a una mediana de 22.2) 14.7) (IC 95 %: NR) seguimiento de 14.3 meses es muy incierto. Pacientes PD-L1<1% Mortalidad: Mortalidad: RR: 0.94 - 4 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, 64/95 (67.4%) 71/99 (71.7%) (0.78 a 1.13) (-16% a +9%) MUY BAJAa,b metastásico, escamoso, con genes [43 menos por cada EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento 1000 (de 158 menos sistémico previo y PD-L1<1%, al brindar a 93 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre Mediana: Mediana: - Diferencia de la sobrevida global a una mediana de 15.0 meses 11.0 meses medianas: seguimiento de 14.3 meses es muy (IC 95 %: 13.2 a (IC 95 %: 8.7 a +4 incierto. 19.4) 13.8) (IC 95 %: NR) Sobrevida global CRÍTICO 1 ECA fase 3 Mortalidad: Mortalidad: RR: 0.92 - 7% ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, (mediana de 80.9% 88.3% (0.85 a 0.98) (-13% a -2%) MUY BAJAb,c metastásico, escamoso, con genes seguimiento de (225/278) (248/281) [71 menos por cada EGFR y ALK no mutados y sin 56.9 meses) 1000 (de 132 menos tratamiento sistémico previo, al brindar a 18 menos)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre Mediana: Mediana: - Diferencia de la sobrevida global a una mediana de 17.2 meses 11.6 meses medianas: seguimiento de 56.9 meses es muy (IC 95 %: 14.4 a (IC 95 %: 10.1 a +5.6% incierto. 19.7) 13.7) (IC 95 %: NR) Pacientes PD-L1 ≥ 1% Mortalidad: Mortalidad: RR: 0.87 - 12 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, 78.4% 90.4% (-19% a -5%) MUY BAJAb,c metastásico, escamoso, con genes (0.79 a 0.95) (138/176) (160/177) [118 menos por cada EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento 1000 (de 190 menos sistémico previo y PD-L1 ≥ 1%, al brindar a 45 menos)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre Mediana: Mediana: Diferencia de la sobrevida global a una mediana de 18.7 meses 12.8 meses medianas: seguimiento de 56.9 meses es muy +5.9 % incierto. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 50 Investigar para proteger la salud (IC 95 %: 14.0 a (IC 95 %: 9.5 a (IC 95 %: NR) 21.7) 14.7) Pacientes PD-L1<1% Mortalidad: Mortalidad: RR: 1.02 +2 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, 87.4% 85.9% (0.91 a 1.14) (-8% a +12%) MUY BAJAb,c metastásico, escamoso, con genes (83/95) (85/99) [17 más por cada EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento 1000 (de 77 menos a sistémico previo y PD-L1<1%, al brindar 120 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más Mediana: Mediana: - Diferencia de carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre 15.0 meses 11.0 meses medianas: la sobrevida global a una mediana de (13.2 a 19.4) (8.7 a 13.8) +4% seguimiento de 56.9 meses es muy (IC 95 %: NR) incierto. Calidad de vida CRÍTICO 1 ECA fase 3 n=276 n=278 Diferencia en el ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, medida con el puntaje global§: MUY BAJAb,d metastásico, escamoso, con genes cuestionario Puntaje global§: Puntaje global§: EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento EORTC QLQ C- +4.3 puntos -0.6 puntos +4.9 puntos sistémico previo al brindar 30** (semana 18) [a (IC 95 %: +1.7 a (IC 95 %: -3.3 a (IC 95 %: +1.4 a pembrolizumab más carboplatino y más puntos, mejor +6.9) +2.2) +8.3) paclitaxel en lugar de placebo más calidad de vida] carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre la calidad de vida hasta la semana 18 de seguimiento es muy incierto. Eventos adversos CRÍTICO 1 ECA fase 3 n=278 n=280 RR: 1.06 + 2.3 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, serios (19 meses (0.87 a 1.31) (-5.0 % a +11.8 %) MUY metastásico, escamoso, con genes de seguimiento 40.65 % 38.21 % [23 más por cada BAJA b,e EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento aproximadamente) (113/278) (107/280) 1000 (de 50 menos a sistémico previo al brindar 118 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre los eventos adversos serios a un seguimiento de 19 meses aproximadamente es muy incierto. Eventos adversos IMPORTANTE 1 ECA fase 3 n=169 n=167 RR: 1.08 + 5% ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, grado 3 a más (0.91 a 1.28) (-5 % a +17 %) MUY BAJA metastásico, escamoso, con genes (mediana de 63.9% 59.3% [50 más por cada e,f EGFR y ALK no mutados, sin seguimiento de 7.8 (108/169) (99/167) 1000 (de 50 menos tratamiento sistémico previo al brindar meses) a 170 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre los eventos adversos grado 3 a más a CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 51 Investigar para proteger la salud una mediana de seguimiento de 7.8 meses es muy incierto. Eventos adversos IMPORTANTE 1 ECA fase 3 n=278 n=280 RR: 1.06 + 4.2 % ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, grado 3 a más (0.96 a 1.18) (-3 % a +13 %) MUY BAJA metastásico, escamoso, con genes (mediana de [42 más por cada a,f EGFR y ALK no mutados, sin seguimiento de 74.1 % 69.6 % 1000 (de 28 menos tratamiento sistémico previo al brindar 14.3 meses) (206/278) (195/280) a 125 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre los eventos adversos grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 14.3 meses es muy incierto. Eventos adversos IMPORTANTE 1 ECA fase 3 n=280 n=280 RR: 1.07 + 5% ⨁◯◯◯ En pacientes adultos con CPCNP, grado 3 a más (0.96 a 1.18) (-3% a +13%) MUY BAJA metastásico, escamoso, con genes (mediana de c,f [49 más por cada EGFR y ALK no mutados, sin seguimiento de 74.8 % 70.0% 1000 (de 28 menos tratamiento sistémico previo al brindar 56.9 meses) (208/278) (196/280) a 126 más)] pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de placebo más carboplatino y paclitaxel, el efecto sobre los eventos adversos grado 3 a más a una mediana de seguimiento de 56.9 meses es muy incierto. Abreviaturas utilizadas: IC: Intervalo de confianza; ECA: Ensayo clínico aleatorizado; RR: Riesgo relativo; NR: no reportado; PD-L1: Ligando de muerte celular programada 1; CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; ALK: cinasa del linfoma anaplásico; EORTC QLQ C-30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire Core 30 * Estado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) evaluado según Puntuación de Proporción Tumoral (TPS, por sus siglas en inglés). ** Se consideró como evidencia los resultados del ítem de sobre estado de salud global/calidad de vida del instrumento EORTC QLQ C-30, puesto que fue el desenlace priorizado en la pregunta clínica. Se reporta la media del cambio en el puntaje del cuestionario desde el basal a la semana 18. § Diferencia de la puntuación media (mínimos cuadrados). Explicaciones de la certeza de evidencia: a. Se disminuyeron 2 niveles de evidencia por riesgo de sesgo muy serio. En primer lugar, debido al sesgo de desgaste. A una mediana de seguimiento de 14.3 meses, la proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento asignado fue de 77.3% y 97.2% en los brazos de intervención y control, respectivamente. La proporción fue diferente entre ambos brazos del estudio (p<0.001). De estos pacientes el 32% y el 59.4%, respectivamente, recibieron un tratamiento posterior por progresión de la enfermedad. Al tiempo de seguimiento de este análisis final, un 8.3% (23/278) y 0.7% (2/281), respectivamente, habían completado todas las dosis del tratamiento, mientras que un 14.4% (40/278) y 1.8% (5/281) continuaban recibiendo al menos 1 componente del tratamiento asignado. En segundo lugar, un 40.5% (114) de pacientes del brazo control pasaron a una fase de cruzamiento y recibieron pembrolizumab en monoterapia con apertura del ciego. Este cruzamiento pudo introducir un sesgo en la evaluación del desenlace posterior al cruce, puesto que los pacientes recibieron tanto el control como la intervención. b. Se disminuyó 1 nivel de evidencia por imprecisión debido a que el IC del efecto absoluto cruza el umbral clínico establecido previamente. Para el desenlace sobrevida global, en términos de tiempo de supervivencia, el estudio no brindó información suficiente para realizar el cálculo del IC 95% de la diferencia absoluta de medianas, por lo que se tuvo en consideración el pequeño tamaño de muestra al penalizar por imprecisión. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 52 Investigar para proteger la salud c. Se disminuyeron 2 niveles de evidencia por riesgo de sesgo muy serio. En primer lugar, debido a sesgo de desgaste. A los 5 años de seguimiento, aproximadamente, solo un 19.8% (55/278) de pacientes del grupo intervención había completado el tratamiento. El 39.2% y 61.4% del grupo de intervención y control, respectivamente, progresaron y recibieron una terapia subsecuente que no correspondía a tratamientos del estudio (inmunoterapias anti-PD-L1, otras combinaciones de quimioterápicos, agentes citotóxicos en monoterapia, quimioterapia más inhibidores del factor de crecimiento endotelial 2, inhibidor de tirosina quinasa, entre otros) hasta una sexta terapia posterior. La proporción de pacientes que recibieron tratamiento posterior fue diferente entre los brazos. En segundo lugar, un 41.8%) (117) de pacientes del brazo control pasaron a una fase de cruzamiento y recibieron pembrolizumab en monoterapia con apertura del ciego. Este cruzamiento pudo introducir un sesgo en la evaluación del desenlace posterior al cruce, puesto que los pacientes recibieron tanto el control como la intervención. d. Se disminuyeron 2 niveles de evidencia por riesgo de sesgo muy serio. En primer lugar, debido al sesgo de desgaste. Se reportaron los resultados para este desenlace con punto de corte abril del 2018 (segundo análisis interino) con una mediana de 7.8 meses de seguimiento. A este tiempo de seguimiento un 56.5% (157/278) y 74.02% (208/281) del grupo intervención y control, respectivamente discontinuaron el tratamiento asignado. A la semana 18, solo el 69.2 % y el 58.3 % de los grupos intervención y control, respectivamente, completaron el cuestionario EORTC QLQC-30. Si bien se describe que el análisis de la calidad de vida incluyó a 276/278 (99.3 %) del grupo intervención y 278/281 (98.9 %) del grupo control, lo cual corresponde a aquellos que completaron el cuestionario a nivel basal, solo se tuvo información de la calidad de vida de un menor porcentaje de pacientes a la semana 18. En segundo lugar, hubo sesgo de realización y detección incierto por la fase de cruzamiento con apertura del ciego (26.7% de pacientes del brazo control a 7.8 meses de mediana de seguimiento). No queda claro el porcentaje de pacientes que pasaron a la fase de cruzamiento hasta la semana 18 (tiempo de reporte del desenlace) y que respondieron el cuestionario. Por último, se identificó sesgo de notificación, puesto que según el protocolo se debió evaluar el desenlace calidad de vida hasta las 48 semanas. Sin embargo, solo se ha reportado los resultados a la semana 18 habiéndose ya publicado resultados de sobrevida global y seguridad a los 5 años de seguimiento. e. Se disminuyeron 2 niveles de evidencia por riesgo de sesgo muy serio. En primer lugar, debido al sesgo de desgaste. El estudio reportó los resultados para la población de seguridad (aquellos que recibieron al menos 1 dosis del medicamento), el cual fue 278 y 280 para la intervención y control, respectivamente (solo 1 pacientes de los aleatorizados al control no fue considerado). Sin embargo, el porcentaje de pérdidas fue mayor que el 10% en cada brazo, puesto que el 56.5% y 74.02% en el brazo intervención y control, respectivamente, discontinuaron el tratamiento. En segundo lugar, el 26.7% recibieron una fase de cruzamiento en el brazo control, pasando a recibir pembrolizumab en monoterapia con apertura del ciego. Este cruzamiento pudo introducir un sesgo en la evaluación del desenlace posterior al cruce, puesto que los pacientes pudieron haber recibido tanto el control como la intervención. Asimismo, se consideró relevante el sesgo de realización y detección que pudo introducir la apertura del ciego posterior al cruzamiento para este desenlace. Por último, para el desenlace de eventos adversos serios, se evidenció sesgo de notificación puesto que ninguno de los artículos publicados sobre los resultados del estudio KEYNOTE-407 reportaron dicho desenlace. Llama la atención que solo los eventos adversos de cualquier grado y grado 3 a 5 se presenten en las publicaciones. f. Se disminuyó 1 nivel de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza del efecto absoluto es amplio e incluye tanto un beneficio como un daño. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 53 Investigar para proteger la salud V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA Entre los desenlaces críticos, la sobrevida global y los eventos adversos serios tuvieron una certeza de evidencia muy baja, al igual que los desenlaces importantes. Según el Documento Técnico “Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de alto costo” (38), si la certeza de la evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces ésta se vuelve la certeza global de la evidencia para apoyar una recomendación. En este sentido, la certeza global de la evidencia fue considerada muy baja. V.5 BALANCE DE EFECTOS A. Evidencia identificada respecto al valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés Luego de la búsqueda de información no se identificaron estudios sobre las preferencias de la población especifica (pacientes con CPCNP metastásico de tipo escamoso). En ese sentido se optó por ampliar la selección de estudios a pacientes con CPCNP metastásico, indistintamente del tipo histológico, considerando que se podría esperar preferencias similares entre los pacientes con CPCNP metastásico en general. A continuación, se describen los estudios identificados: Se identificaron dos estudios que reportan que los pacientes con CPCNP avanzado sobrestiman su sobrevida y esto puede influir en sus decisiones terapéuticas. Un estudio se encontró que todos los pacientes con CPCNP metastásico evaluados (n=20) pensaban que su enfermedad era curable (39), lo cual puede afectar su expectativa de vida a mediano plazo. Otro estudio encontró que los pacientes con cáncer de pulmón metastásico sobreestiman sus probabilidades de supervivencia y estas estimaciones pueden influir en sus preferencias sobre las terapias médicas. Así, reportó que los pacientes que pensaban que iban a vivir al menos 6 meses tenían más probabilidades de favorecer la terapia para prolongar la vida sobre la atención reconfortante en comparación con pacientes que pensaban que había al menos un 10% de posibilidades de no vivir 6 meses (odds ratio [OR]: 2.6; IC 95%: 1.8 a 3.7). Este OR fue más alto (8.5; IC del 95 %: 3.0 a 24.0) entre los pacientes que estimaron su probabilidad de supervivencia a 6 meses en más del 90 % pero cuyos médicos la estimaron en el 10 % o menos. Los pacientes sobrestimaron sus posibilidades de sobrevivir 6 meses, mientras que los médicos estimaron el pronóstico con bastante precisión. Los pacientes que preferían la terapia para prolongar la vida tenían más probabilidades de someterse a un tratamiento agresivo, CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 54 Investigar para proteger la salud pero, controlando los factores pronósticos conocidos, su supervivencia a los 6 meses no fue mejor (40). Yong et al. (2022) evaluaron a 308 pacientes con CPCNP metastásico y sus cuidadores (n=166) para conocer sus preferencias en la elección de tratamientos mediante un experimento de lección discreta. Para ello se consultó sobre los atributos de cada tratamiento, los encuestados eligieron entre perfiles de tratamiento hipotéticos, con 7 atributos asociados con el tratamiento de primera línea, incluida la sobrevida global, la supervivencia libre de progresión, eventos adversos seleccionados y el régimen (cuidadores). Sobre los pacientes, la edad promedio fue 63.6 años, 52.9% fueron varones, 59% fueron blancos, 18% fueron hispanos y 70% no sabía o no había discutido su estado PD-L1. Los resultados mostraron que los pacientes y sus cuidadores valoraron más el aumento de la sobrevida global de 11 a 30 meses (en primer lugar, con 36%) y la disminución del riesgo de un EA grave de grado 3/4 que puede conducir a la hospitalización del 70 % al 18% (en segundo lugar, con 31.9%). Estos atributos fueron más del doble de importantes para ambos grupos de encuestados que los otros atributos medidos (náuseas todos lo grados: 9.6%; sobrevida libre de progresión de 5 a 10 meses: 7.4%; neuropatía todos los grados: 5.8%; fatiga grado 3/4: 4.9%; neumonitis todos los grados: 4.5%). Los pacientes y los cuidadores aceptarían el aumento en el riesgo de un EA grave grado 3/4 que podrían llevar a hospitalización de 18% al 70 % si la sobrevida global aumentara en 16.8 meses; o aceptarían el aumento de náuseas de todos los grados de 10% al 69% si la sobrevida aumentara en 4.0 meses. Los atributos menos valorados fueron todos los grados de neumonitis (pacientes) y todos los grados de erupción cutánea (cuidadores) (41). Los resultados de la revisión bibliográfica sirvieron para confirmar la priorización de desenlaces considerados en la presente ETS-EMC (ver Tabla 4). Cabe recalcar que no se pudo contactar con ningún paciente, familiar o cuidador para conocer la importancia relativa que les otorgan a los desenlaces. B. Determinación de los umbrales Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos deben tener en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia(38). Por ello, previo a la formulación de recomendaciones el Grupo de Trabajo estableció tres umbrales clínicos para cada desenlace crítico con el fin de diferenciar entre CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 55 Investigar para proteger la salud magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande como se detalla en la sección de métodos. Para identificar las diferencias mínimas importantes se realizó una búsqueda sistemática de estudios que determinen estas diferencias para los desenlaces críticos en la población de interés para la presente ETS-EMC o en poblaciones similares. Producto de la búsqueda, se encontraron tres estudios que proporcionaron información indirecta de las diferencias mínimas importantes para los desenlaces de sobrevida global y calidad de vida. La información sobre las diferencias mínimas importantes fue presentada al Grupo de Trabajo (ver Tabla 8). Tabla 8. Umbrales propuestos como referencia según la literatura revisada Diferencia Desenlace mínima Comentario Fuente importante Sobrevida 4 a 6 meses Si bien el artículo no referencia puntualmente Jenei K et al. Cancer global a pacientes con CPCNP de tipo escamoso, medicines on the WHO proporciona un rango de relevancia clínica Model List of Essential para la supervivencia global que el grupo Medicines: processes, metodológico consideró importante evaluar. challenges, and a way forward. 2022 (42) 16.8 a 1.0 La población fueron pacientes de 18 a 94 Yong C, Cambron-Mellott meses años de edad con CPCNP metastásico MJ, Seal B, et al. Patient (estadio IV) sin distinción por histología. and Caregiver Preferences Corresponde a un experimento de elección for First-Line Treatments of discreta que evaluó la preferencia de los Metastatic Non-Small Cell pacientes por un tratamiento u otro. La mejora Lung Cancer: A Discrete de la mediana de SG aceptable estuvo sujeta Choice Experiment. Patient a los eventos adversos presentados. Así, se Prefer Adherence. identificó que tanto los cuidadores como los 2022;15(16):123-135(41) pacientes podrían requerir una mejora en la mediana de SG de 16.8, 4.0, 2.2, 1.0 y 1.0 meses para aceptar un incremento en el riesgo de EA grado 3 a 4 que puedan ocasionar hospitalización entre el 18% a 70%, de náuseas (todos los grados) entre 10% a 69%, de neuropatía (todos los grados) entre 5% a 39%, fatiga (grado 3 a 4) entre 1% a 12% y neumonitis (todos los grados) entre 1% a 8%, respectivamente. Calidad de Mejora: +4.0 La población incluyó a pacientes con CPCNP Koller M, Musoro JZ, vida Deterioro: - en estadio IIIB o IV previamente no tratados Tomaszewski K, et al. 4.0 con histología escamosa. Minimally important differences of EORTC El instrumento utilizado fue European QLQ-C30 scales in patients Organisation for Research and Treatment of with lung cancer or Cancer, Quality of Life Questionnaire malignant pleural (EORTC QLQ-C30), escala Calidad de Vida mesothelioma - /Estado de Salud Global. Interpretation guidance derived from two randomized EORTC trials. Lung Cancer. 2022;167:65- 72.(43) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 56 Investigar para proteger la salud Diferencia Desenlace mínima Comentario Fuente importante Eventos No se encontraron estudios al momento que aborden pacientes con la condición de interés adversos y establezcan una diferencia mínima importante para este desenlace de manera directa o serios indirecta. Abreviaturas: EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire. El 26 de enero del 2024, se llevó a cabo la reunión para la determinación de los umbrales de significancia clínica para cada desenlace crítico. En dicha reunión participó el equipo metodológico del INS y el Equipo de Trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional (RON), la institución prestadora de servicios de salud (IPRESS) solicitante (INEN), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) y la Institución Administradora de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) pública del Seguro Integral de Salud (SIS). Para el desenlace de sobrevida global no se identificó evidencia que reporte los U1, U2 y U3. Tampoco estudios que reporten la DMI en la población de interés. Por lo que, se reportaron los estudios que proporcionaron información indirecta al Grupo de Trabajo (ver Tabla 8) y a partir de ello, el Grupo de Trabajo consensuó el U1. Durante el diálogo, la representante de la Red oncológica Nacional hizo referencia a un estudio basado en consenso de expertos elaborado por American Society of Clinical Oncology que menciona que una mejora de 2.5 a 3 meses en la mediana de SG podría ser clínicamente importante partiendo de una mediana de sobrevida global basal de 10 meses(44). El equipo metodológico recalcó que la evidencia sobre la DMI debería partir de la perspectiva de los pacientes, por lo que esta información tendría que ser considerada de forma referencial. Respecto a calidad de vida, se identificó un estudio que reportó la DMI (U1) a partir de una población extrapolable a la población de interés. Al no haberse identificado evidencia sobre el segundo y tercer umbral, se decidió establecer solo el primer umbral. A continuación, se detallan los umbrales clínicos establecidos para cada desenlace crítico: Tabla 9. Determinación de umbrales para cada desenlace crítico. Efecto Efecto esperado con pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel esperado con Dirección Desenlace carboplatino del efecto Trivial Pequeño Moderado Grande y paclitaxel* CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 57 Investigar para proteger la salud Sobrevida- 70.1 % Beneficio Disminución Disminución Disminución Disminución mortalidad (mediana de absoluta de absoluta de absoluta de absoluta de seguimiento mortalidad mortalidad mortalidad mortalidad de 14.3 < 5 % ≥ 5 % ≥ 10 % ≥ 15 % meses) Daño Incremento Incremento Incremento Incremento absoluto de absoluto de absoluto de absoluto de mortalidad mortalidad mortalidad mortalidad < 5 % ≥ 5 % ≥ 10 % ≥ 15 % Sobrevida - 11.6 meses Beneficio Incremento de Incremento de la Incremento de la Incremento de la tiempo de (mediana de la sobrevida sobrevida sobrevida sobrevida sobrevida seguimiento < 2.5 meses ≥2.5 meses ≥ 5 meses ≥ 7.5 meses de 14.3 meses) Daño Disminución Disminución de Disminución de Disminución de de la la sobrevida la sobrevida la sobrevida sobrevida ≥ 2.5 meses ≥ 5 meses ≥ 7.5 meses < 2.5 meses Calidad de - Beneficio Incremento de Incremento de la No se No se vida - escala la calidad de calidad de vida encontraron encontraron EORTC vida < 4 ≥4 puntos umbrales para umbrales para puntos esta clasificación esta clasificación QLQ-C30** Daño Disminución Disminución de No se No se de la calidad la calidad de encontraron encontraron de vida < 4 vida ≥ 4 puntos umbrales para umbrales para puntos esta clasificación esta clasificación Eventos 38.21 % Beneficio Disminución Disminución Disminución Disminución adversos (seguimiento: absoluta de absoluta de absoluta de absoluta de serios 19 meses) eventos eventos eventos eventos adversos adversos serios adversos serios adversos serios serios < 3 % ≥ 3 % ≥ 6 % ≥ 9 % Daño Incremento Incremento Incremento Incremento absoluto de absoluto de absoluto de absoluto de eventos eventos eventos eventos adversos adversos serios adversos serios adversos serios serios < 3 % ≥ 3 % ≥ 6 % ≥ 9 % Abreviaturas: QT: quimioterapia; EORTC QLQ-C30: escala European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire. * Los efectos esperados con carboplatino y paclitaxel fueron obtenidos del estudio KEYNOTE-407 (análisis final según protocolo)(31) y de la información reportada en la página web ClinicalTrials.gov. ** La DMI se estableció según los resultados del estudio Koller et al. (2022) para la diferencia entre grupos según el método basado en el ancla(43) C. Magnitud de los efectos deseables e indeseables de la tecnología sanitaria y valoración del balance de efectos. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables y la valoración del balance de efectos de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en comparación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento para pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo, se llevó a cabo una reunión de diálogo deliberativo el 12 de febrero del 2024 (en adelante Reunión de Deliberación). En dicha reunión participó el equipo metodológico del CETS- INS y el Equipo de Trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional (RON), la IPRESS solicitante (INEN), la Dirección General de Aseguramiento e CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 58 Investigar para proteger la salud Intercambio Prestacional (DGAIN), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Dirección de Prevención y Control del cáncer (DPCAN) y las Instituciones Administradoras de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) – Seguro Integral de Salud (SIS). En función de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la población de interés, presentado de manera detallada en la Tabla de resumen de evidencia (SoF) de GRADE, a los umbrales clínicos previamente definidos (ver Tabla 9), y a la certeza de evidencia para cada desenlace, se obtuvieron las magnitudes de efecto para cada desenlace crítico (ver Tabla 10). Tabla 10. Determinación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel comparado con carboplatino y paclitaxel Desenlace (seguimiento) Diferencia (IC 95%) y certeza de Conclusión de la magnitud según los [importancia] evidencia umbrales clínicos establecidos Sobrevida global según En la población total: Beneficio de magnitud moderada con incidencia de muertes - 10 % (-17 % a -2 %) certeza de evidencia muy baja. (mediana de seguimiento de 14.3 Muy baja ⨁◯◯◯ meses) [CRÍTICO] En pacientes PDL1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada con - 13 % (-21% a -3%) certeza de evidencia muy baja. Muy baja ⨁◯◯◯ En pacientes PD-L1<1%: Beneficio de magnitud trivial con - 4 % (-16% a +9%) certeza de evidencia muy baja Muy baja ⨁◯◯◯ Sobrevida global según En la población total: Beneficio de magnitud pequeña con incidencia de muertes - 7% (-13% a -2%) certeza de evidencia muy baja. (mediana de seguimiento de 56.9 Muy baja ⨁◯◯◯ meses) [CRÍTICO] En pacientes PD-L1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada con - 12 % (-19% a -5%) certeza de evidencia muy baja. Muy baja ⨁◯◯◯ En pacientes PD-L1 <1%: Daño de magnitud trivial con certeza de +2 % (-8% a +12%) evidencia muy baja. Muy baja ⨁◯◯◯ Sobrevida global según tiempo En la población total: Beneficio de magnitud moderada con de sobrevida (mediana de +5.5 (NR) certeza de evidencia muy baja. seguimiento de 14.3 meses) Muy baja ⨁◯◯◯ [CRÍTICO] En pacientes PD-L1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada con +6.1 (NR) certeza de evidencia muy baja Muy baja ⨁◯◯◯ En pacientes PD-L1 <1%: Beneficio de magnitud pequeño con +4 (NR) certeza de evidencia muy baja Muy baja ⨁◯◯◯ En la población total: Beneficio de magnitud moderado con +5.6 (NR) certeza de evidencia muy baja CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 59 Investigar para proteger la salud Desenlace (seguimiento) Diferencia (IC 95%) y certeza de Conclusión de la magnitud según los [importancia] evidencia umbrales clínicos establecidos Sobrevida global según tiempo Muy baja ⨁◯◯◯ de sobrevida (mediana de seguimiento de 56.9 meses) [CRÍTICO] En pacientes PD-L1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada con +5.9 (NR) certeza de evidencia muy baja Muy baja ⨁◯◯◯ En pacientes PD-L1 <1%: Beneficio de magnitud pequeño con +4 (NR) certeza de evidencia muy baja Muy baja ⨁◯◯◯ Calidad de vida medido con +4.9 puntos (+1.4 a +8.3) Beneficio de magnitud pequeña con EORTC QLQ C-30 a las (hasta la Muy baja ⨁◯◯◯ certeza de evidencia muy baja semana 18) [CRÍTICO] Eventos adversos serios (~19 + 2.3% (-5.0 % a +12 %) Daño de magnitud trivial con certeza de meses aproximadamente) Muy baja ⨁◯◯◯ evidencia muy baja [CRÍTICO] Abreviaturas: IC: Intervalo de Confianza; NR: No reportado por el estudio; EORTC QLQ C-30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire Core 30; PD-L1: Ligando de muerte celular programada 1. D. Magnitud de los efectos deseables (beneficios). Con la información detallada en la Tabla 10, se pidió al Grupo de Trabajo emitir su juicio sobre la magnitud global de los efectos deseables. Se le solicitó al Grupo de Trabajo responder: ¿cuál sería la magnitud esperada de los efectos deseables (beneficios) del pembrolizumab más quimioterapia con respecto a la quimioterapia? El equipo técnico de CETS-INS reiteró las limitaciones de la evidencia, especialmente, el alto riesgo de sesgos debido a la frecuencia de pacientes que discontinuaron el tratamiento en ambos brazos de tratamiento, su preocupación respecto al cruzamiento que hubo en los pacientes que recibieron el control, además de la imprecisión del estimado reportado en todos los puntos de corte de tiempo. Asimismo, el equipo metodológico reiteró su preocupación por la tendencia en el incremento de la mortalidad en pacientes con estado PD-L1<1% mientras que en pacientes PD-L1 ≥ 1% se observa que la magnitud del efecto moderado se mantuvo a un seguimiento de aproximadamente 5 años. La recomendación del equipo técnico de CETS-INS fue concluir en que los efectos son muy inciertos (juicio de efectos deseables “no lo sé”), para los resultados que reporta la evidencia debido a la certeza de la evidencia muy baja y a tomar con cautela los resultados desfavorables en pacientes con estado PD-L1 <1%. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 60 Investigar para proteger la salud Pese a estas advertencias para la adecuada interpretación de los resultados y sus limitaciones, el panel calificó la magnitud de los efectos deseables como “moderado” independientemente del estado de PD-L1 por mayoría de votos. Se realizó la votación dos veces debido a que en la primera votación no hubo consenso. Finalmente, tres miembros, concluyeron en beneficios “moderados” para todos los pacientes independientemente del estado PD-L1. Un miembro consideró beneficios “moderados” en pacientes con PD-L1 ≥ 1%. Dos miembros consideraron el juicio “no lo sé” debido a la incertidumbre en los resultados del estudio. E. Magnitud de los efectos indeseables (daños): Con la información reportada en la Tabla 10, se pidió al Grupo de Trabajo emitir su juicio sobre la magnitud global de los efectos indeseables. Se le solicitó al Grupo de Trabajo responder: ¿cuál sería la magnitud esperada de los efectos indeseables (daños) del pembrolizumab más quimioterapia con respecto a la quimioterapia? Al igual que para los efectos deseables, la recomendación del equipo metodológico del CETS-INS fue concluir en que los efectos son muy inciertos (juicio de efectos indeseables “no lo sé”), para los resultados que reporta la evidencia debido a la certeza de la evidencia muy baja. Finalmente, el Grupo de Trabajo concluyó que la magnitud de los efectos indeseables es trivial por mayoría de votos. Cuatro miembros concluyeron en daños “trivial” mientras que dos miembros consideraron “no lo sé” debido a la incertidumbre en los resultados del estudio. Además de los resultados para el desenlace crítico eventos adversos serios, se tuvo en consideración los resultados para el desenlace importante de eventos adversos grado 3 a más. El Grupo de Trabajo consideró que, si bien la certeza de evidencia fue muy baja para todos los resultados, el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel mostró una tendencia al daño en estos desenlaces. F. Balance entre los efectos deseables e indeseables. Con la información previa se solicitó al Grupo de Trabajo responder a la pregunta: ¿el balance entre los efectos deseables e indeseables favorece a la intervención (pembrolizumab más quimioterapia) o al comparador (quimioterapia)? Al igual que en la valoración de la magnitud de los efectos deseables e indeseables, el equipo metodológico recomendó concluir que el balance de efectos es incierto (juicio sobre el balance de efectos deseables e indeseables “no lo sé”), debido a la certeza muy baja de la evidencia, CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 61 Investigar para proteger la salud lo cual implica incertidumbre respecto a los resultados. Pese a ello, el Grupo de Trabajo consideró que el balance de los efectos “probablemente favorece la intervención” por mayoría de votos. No se obtuvo un consenso en la valoración inicial, por lo que se sometió el juicio a votación. Cuatro miembros el Grupo de Trabajo votaron por la opción “probablemente favorece la intervención” y dos miembros consideraron “no lo sé” debido a la certeza de la evidencia. V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN Una tecnología sanitaria se considera innovadora si genera una mejora significativa en los desenlaces relevantes para la salud de los pacientes (desenlaces), ya sea en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada (38). Teniendo en consideración ello, la decisión del Grupo de Trabajo fue considerar a pembrolizumab más quimioterapia como una tecnología no innovadora por mayoría de votos. V.7 EQUIDAD Esta dimensión valora el potencial impacto de la tecnología sobre la equidad en salud, considerando posibles efectos diferenciales en poblaciones desfavorecidas o con características que probablemente se asocien con desventajas(38). Respecto a la búsqueda sistemática realizada, no se identificaron estudios que evalúen el impacto del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la equidad en salud para los pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo realizados en Perú o en otro país de América Latina. Se le pidió al Grupo de Trabajo responder a la pregunta: ¿cuál sería el impacto en la equidad en salud si se recomienda brindar la intervención en lugar del comparador? Se concluyó que el uso de la tecnología sanitaria probablemente aumenta la equidad por mayoría de votos. El representante de la institución solicitante (INEN) mencionó que la disponibilidad de la tecnología sanitaria evaluada aumentaría el acceso de la población a un tratamiento que ya es indicación en otros lugares. Asimismo, mencionó que el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel no requiere mayores equipos o supervisión adicional que lo que se requiere para el uso de carboplatino y paclitaxel. La representante de DPCAN mencionó que la prueba necesaria para la establecer el estado de PD-L1 está disponible de manera centralizada, por lo que habrían pacientes que no pueden acceder a la prueba en caso la recomendación está sujeta a la determinación del estado PD-L1. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 62 Investigar para proteger la salud No se obtuvo un consenso inicial, por lo que se sometió la decisión a votación. Tres miembros consideraron equidad “probablemente aumentada”, dos miembros concluyeron en “probablemente ningún impacto” y un miembro consideró “no lo sé”. V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) Se definieron tres variantes clínicas de la pregunta PICO (Anexo 5a). La estimación de costos unitarios totales para las variantes clínica consideradas en estudio de costo de enfermedad (COI) para el manejo del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con histología escamosa fue: Tabla 11. Costos unitarios de las variantes clínicas para el manejo de CPCNP metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo Tecnología S/. Variante clínica sanitaria Procedimient Medicamento Costo total os s Variante Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Metástasis 12,535.97 528.31 13,064.29 Pulmón-Pleura Comparador: Cáncer de Pulmón de Células Quimioterapia de No Pequeñas Metástasis 14,573.97 543.97 15,117.94 Cerebro Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Otras 12,310.77 528.31 12,839.09 Metástasis Cáncer de Pulmón de Células Tecnología de No Pequeñas Metástasis 14,945.73 306,832.59 321,778.32 Sanitaria: Pulmón-Pleura Pembrolizuma Cáncer de Pulmón de Células b + de No Pequeñas Metástasis 16,959.75 306,832.59 323,792.34 Quimioterapia Cerebro Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Otras 15,349.75 306,832.59 322,182.34 Metástasis Los detalles de los costos unitarios se pueden revisar en el anexo 5. La diferencia de costos con el precio mínimo CATPREC de un año tratamiento de un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas metástasis pulmón-pleura entre el esquema pembrolizumab más quimioterapia versus quimioterapia es de S/. 308,714.03. Asimismo, la diferencia de costos con el precio mínimo CATPREC de un año tratamiento de un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas metástasis CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 63 Investigar para proteger la salud cerebro es de S/. 308,674.40. Finalmente, la diferencia de costos con el precio mínimo CATPREC de un año tratamiento de un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas otras metástasis son de S/. 309,343.25. Tabla 12. Diferencia de costos entre pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel Diferencia de costos Costos unitarios (S/.) (S/.) Pembrolizumab - Comparador: Tecnología quimioterapia Variante clínica Quimioterapia Sanitaria: (carboplatino Pembrolizumab + paclitaxel) + Quimioterapia Cáncer de Pulmón de Células de No 13,064.29 321,778.32 308,714.03 Pequeñas Metástasis Pulmón-Pleura Cáncer de Pulmón de Células de No 15,117.94 323,792.34 308,674.40 Pequeñas Metástasis Cerebro Cáncer de Pulmón de Células de No 12,839.09 322,182.34 309,343.25 Pequeñas Otras Metástasis Tomando en cuenta la información antes descrita, el Grupo de Trabajo consideró, por unanimidad, que pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel generaba costos extensos. V.9 COSTO-EFECTIVIDAD La búsqueda sistemática no identificó ningún estudio local o regional sobre costo- efectividad del uso de pembrolizumab más quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) en la población específica de la presente ETS-EMC. Por lo tanto, se valoró este criterio como “ningún estudio” incluido por unanimidad. VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS El resumen de los juicios expresados por el Grupo de Trabajo, se resumen en la Tabla 12. Tabla 12. Resumen de los juicios emitidos por el Grupo de Trabajo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 64 Investigar para proteger la salud Criterios Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de la Muy baja Baja Moderada Alta estudio evidencia incluido No favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Balance de Favorece a la la intervención favorece a la favorece a la la Varía No lo sé los efectos comparación ni a la comparación intervención intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablemente Equidad Reducida Aumentada Varía No lo sé reducida ningún impacto aumentada Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos No favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Ningún Costo- Favorece a la la intervención favorece a la favorece a la la Varía estudio efectividad comparación ni a la comparación intervención intervención incluido comparación VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC “En pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, el Grupo de Trabajo recomienda el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de carboplatino y paclitaxel (recomendación a favor basada en una certeza general de la evidencia muy baja)”. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 65 Investigar para proteger la salud Comentarios: ● El grupo de trabajo consideró que, al existir evidencia de muy baja certeza, las IPRESS que utilicen pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la población de la presente ETS-EMC deben generar evidencia sobre efectividad clínica y reportarla a RENETSA y DIGEMID anualmente. Esta información será utilizada en una reevaluación de esta ETS-EMC en un plazo de 2 años. ● En pacientes con PD-L1<1% se recomienda tener precaución al momento de decidir si brindar o no pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel debido a que la certeza de evidencia fue muy incierta, por lo que la decisión de administrar este medicamento y sus consecuencias en este subgrupo de pacientes se evaluará de manera individual a criterio del médico tratante. ● En el marco de la evidencia presentada, esta tecnología sanitaria fue evaluada en pacientes con estado funcional según el instrumento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 y sin evidencia de metástasis al SNC sintomática (sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticoides, sin lesión >1,5 cm). Por lo que, la recomendación se aplicaría a este grupo de pacientes. Inicialmente no hubo consenso, por lo que se sometió la decisión a votación. Cuatro miembros del Grupo de Trabajo concluyeron en recomendar la intervención evaluada y 2 miembros concluyeron en no recomendarla. Si bien la certeza global de la evidencia fue calificada como muy baja, el Grupo de Trabajo emitió esta recomendación considerando que la magnitud de los efectos deseables fue moderada y de los efectos indeseables fue trivial. Para esta situación particular, el grupo de trabajo otorgó una mayor importancia al incremento de la sobrevida global por encima del riesgo potencial de eventos adversos. Asimismo, se consideró el contexto de necesidad no cubierta y que la intervención probablemente aumenta la equidad. El tercer comentario de la recomendación final fue sometido a votación puesto que no hubo consenso inicial. Se obtuvo, por mayoría de votos, el comentario respecto a la indicación en pacientes con estado funcional ECOG 0 o 1 según la evidencia reportada. Los representantes de INEN y RON consideraron que no se debería restringir la indicación a pacientes con ECOG 0 o 1, puesto que no corresponden a la mayoría de los pacientes que son atendidos en su institución. Los representantes de DIGEMID, IAFAS-SIS, DPCAN y CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 66 Investigar para proteger la salud DGAIN consideraron que se debería hacer la indicación teniendo en cuenta la evidencia reportada. b. Justificación El Grupo de Trabajo de la ETS-EMC basó su recomendación en base a los siguientes criterios: Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En pacientes con CPCNP metastásico, escamoso con genes ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo que recibieron pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, si bien la certeza de la evidencia fue muy baja, se encontró una tendencia al beneficio moderado, en términos de mejora de la sobrevida global sobre todo en los pacientes con estado PD-L1 ≥1%. Asimismo, se encontró un beneficio de magnitud pequeña en la calidad de vida. No obstante, los efectos El balance entre los encontrados parten de una certeza de la evidencia efectos deseables e muy baja por riesgo de sesgo muy serio e Balance entre los indeseables imprecisión, por lo que el beneficio es incierto. efectos deseables e probablemente Respecto a los efectos indeseables, se encontró un indeseables favorece a daño trivial en términos de eventos adversos serios. ¿La TS es eficaz y pembrolizumab más Este resultado también mostró riesgo de sesgo muy segura? carboplatino y serio e imprecisión, por lo que el daño trivial aún es paclitaxel incierto. Por lo tanto, es necesario generar evidencia sobre la efectividad clínica y realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes que reciban pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel por parte de las IPRESS que la utilice. Por todo ello, el grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos probablemente favorece a pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, aunque es necesaria una reevaluación de la recomendación en un plazo de 2 años. Grado de certeza o La certeza de evidencia para todos los desenlaces La certeza global fue confianza en la críticos (sobrevida global, calidad de vida y eventos calificada como muy evidencia sobre los adversos serios) e importantes (eventos adversos baja. efectos de la TS grado 3 o 4) fue muy baja. Todos (críticos e La recomendación fue emitida valorando los Tipo de desenlace importantes) efectos en los desenlaces críticos de sobrevida evaluado corresponden a global, calidad de vida y eventos adversos serios. desenlaces finales. Todos fueron desenlaces finales. A la fecha de la presente evaluación no se dispone Costo-efectividad Ningún estudio de ningún estudio que evalúe la costo-efectividad ¿La TS es costo- incluido del pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel efectiva? para la población objetivo de interés. Recomendación a favor del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo a lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA(45), de considerarse la adquisición de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, ésta podrá ser adquirida a través de los mecanismos diferenciados establecidos en el referido Reglamento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 67 Investigar para proteger la salud VIII CONCLUSIONES ● En 2020, el cáncer de pulmón fue el tercer cáncer más frecuente y la primera causa de muertes por cáncer a nivel mundial. En Perú, el cáncer de pulmón fue el octavo cáncer más frecuente y la quinta causa de muerte por cáncer. El CPCNP es el subtipo más frecuente y representa entre el 80% y 90 % de todos los casos de cáncer de pulmón. Cerca del 70% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico presentando una sobrevida general a los 5 años entre el 0 % al 10 % en estadios avanzados. ● Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo kappa IgG4 contra el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1). El receptor PD- L1 se une a ligandos inmunosupresores (PD-L1 y PD-L2) inhibiendo la acción de las células T. Pembrolizumab se une al receptor PD-1 e impide que el ligando PD-L1 interactúe con este receptor y, por lo tanto, aumenta la capacidad inmune de las células T. ● Se desarrollo esta ETS-EMC para generar una recomendación sobre el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en comparación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento para los pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo bajo 10 criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables (eficacia), efectos indeseables (seguridad), certeza global de evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. ● En nuestro país, el CDC reportó que, en el 2019, el tumor maligno de pulmón, tráquea y bronquio ocasiono 39 521 AVISA, 39023 AVP y 498 AVD. ● Existe necesidad clínica considerando que otras alternativas terapéuticas recomendadas en guías de práctica clínica relevantes no se encuentran disponibles en PNUME o sus listas complementarias. ● Se identificó un ECA de fase III que evaluó la eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en comparación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento para la población objetivo. ● Se identificó un beneficio moderado y pequeño en la sobrevida global (en términos de mortalidad) a una mediana de seguimiento de 14.3 y 56.9 meses, respectivamente, en toda la población. De igual forma, en pacientes con estado PD-L1 ≥1% se observó un beneficio moderado en ambos tiempos de seguimiento. En pacientes con estado PD- L1<1% el beneficio fue trivial a una mediana de seguimiento de 14.3 meses, mientras que se observó un daño trivial a una mediana de seguimiento de 56.9 meses. Respecto CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 68 Investigar para proteger la salud a calidad de vida, el beneficio fue pequeño a las 18 semanas de seguimiento. Se identificó un daño trivial en términos de eventos adversos serios. La evidencia para todos los desenlaces fue muy incierta (certeza de la evidencia muy baja). La magnitud de los efectos deseables fue considerada como moderado y de los efectos indeseables como trivial. Finalmente, el Grupo de Trabajo consideró que el balance de efectos deseables e indeseables probablemente favorece a la intervención. ● Dado que el posible beneficio de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel estuvo basado en evidencia con certeza muy baja, fue calificada como TS no innovadora. ● El grupo de trabajo consideró que la incorporación de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel produce costos extensos, pero probablemente incrementa la equidad en salud. Además, se consideró el contexto de necesidad clínica no cubierta puesto que no se dispone de alternativas terapéuticas recomendadas en guías de practica clínica relevantes para la condición de salud evaluada. ● Finalmente, el grupo de trabajo emitió una recomendación a favor del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo. IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC Nombres y Apellidos Rol Contribución Búsqueda, selección, evaluación de riesgo de sesgo, síntesis y determinación de certeza de la evidencia. Guía y brinda Andrely Cristina Equipo metodológico soporte para la realización de los marcos de HUERTA ROSARIO la evaluación multicriterio para la formulación de la recomendación. Redacción del informe de la ETS-EMC. Soporte metodológico durante el desarrollo Sergio GOICOCHEA Equipo metodológico de la ETS-EMC hasta la formulación de la LUGO recomendación. Dirección del proceso de ajuste de la Andrea Mercedes Equipo metodológico pregunta PICO y graduación de RIVERA SANTILLAN desenlaces. Stefanny Maria Responsable de la elaboración del estudio Equipo metodológico HUAMAN CAMACHO de costos de la enfermedad. Participación en el ajuste de la pregunta Médico, especialista en PICO y graduación de desenlaces. materia oncológica, Participación en la determinación de los Luis MAS LOPEZ Representante de la IPRESS umbrales clínicos. solicitante (INEN), Grupo de Participación en el diálogo deliberativo, Trabajo valoración de los criterios para la formulación de la recomendación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 69 Investigar para proteger la salud Participación en el ajuste de la pregunta PICO y graduación de desenlaces. Karina Mayra ALIAGA Representante de la Red Participación en la determinación de los LLERENA Oncológica Nacional (RON), umbrales clínicos. Grupo de Trabajo Participación en el diálogo deliberativo, valoración de los criterios para la formulación de la recomendación. Participación en la determinación de los Representante de la Dirección umbrales clínicos. Juana GOMEZ General de Medicamentos, Participación en el diálogo deliberativo, MORALES Insumos y Drogas (DIGEMID), valoración de los criterios para la Grupo de Trabajo formulación de la recomendación. Representante de las Participación en la determinación de los Instituciones Administradoras umbrales clínicos. Sherly FIGUEROA de Fondos de Aseguramiento Participación en el diálogo deliberativo, MATURRANO en Salud (IAFAS) – Seguro valoración de los criterios para la Integral de Salud (SIS) formulación de la recomendación. Representante de la Dirección Participación en el diálogo deliberativo, Mercedes Helga EGÜES de Prevención y Control del valoración de los criterios para la TAPIA cáncer (DPCAN), Grupo de formulación de la recomendación. Trabajo Representante de la Dirección Participación en el diálogo deliberativo, Jhon Ricardo ESPINOZA de Aseguramiento en Salud valoración de los criterios para la LIPA de la (DGAIN), Grupo de formulación de la recomendación. Trabajo X DECLARACIÓN DE INTERESES Los profesionales participantes de la presente evaluación de tecnología sanitaria declaran no tener conflictos de interés en relación a los contenidos de este documento técnico. XI FINANCIAMIENTO La presente evaluación de tecnología sanitaria fue financiada por el Instituto Nacional de Salud. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 70 Investigar para proteger la salud XII REFERENCIAS 1. Midthun, DE. Overview of the initial treatment and mayo prognosis of lung cancer. UpToDate [Internet]. [citado 17 de mayo de 2022]; Disponible en: https://bibvirtual.upch.edu.pe:2050/contents/overview-of-the-initial-treatment-and- prognosis-of-lung- cancer?search=cancer%20de%20pulmon%20de%20celulas%20no%20peque%C3%B1 as&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H 4 2. Global Cancer Observatory. Cancer today [Internet]. 2023. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today/home 3. 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CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 74 Investigar para proteger la salud XIII ANEXOS ANEXO 1. DESCRIPCIÓN DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Anexo 1a. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado (Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR 1 103,385 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell Lung[MeSH Terms]) Población 2 Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms] 722592 3 Squamous[tiab] 167565 4 #1 AND #2 AND #3 2815 (pembrolizumab [Supplementary Concept]) OR Intervención 5 (Keytruda[Title/Abstract]) OR (pembrolizumab[Title/Abstract]) OR (MK- 9654 3475[Title/Abstract]) OR (SCH-900475[Title/Abstract]) ("randomized controlled trial"[Publication Type] OR "controlled clinical trial"[Publication Type] OR "randomized"[Title/Abstract] OR Ensayo clínico "placebo"[Title/Abstract] OR "clinical trials as topic"[MeSH 6 aleatorizado Terms:noexp] OR "randomly"[Title/Abstract] OR "trial"[Title]) OR 1801664 Random*[tiab] NOT ("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms]) (("Meta-Analysis as Topic"[MeSH] OR meta analy*[TIAB] OR metaanaly*[TIAB] OR "Meta-Analysis"[PT] OR "Systematic Review"[PT] OR "Systematic Reviews as Topic"[MeSH] OR systematic review*[TIAB] OR systematic overview*[TIAB] OR "Review Literature as Topic"[MeSH]) OR (cochrane[TIAB] OR embase[TIAB] OR psychlit[TIAB] OR psyclit[TIAB] OR psychinfo[TIAB] OR psycinfo[TIAB] Revisión 7 OR cinahl[TIAB] OR cinhal[TIAB] OR "science citation index"[TIAB] OR sistemática 572442 bids[TIAB] OR cancerlit[TIAB]) OR (reference list*[TIAB] OR bibliograph*[TIAB] OR hand-search*[TIAB] OR "relevant journals"[TIAB] OR manual search*[TIAB]) OR (("selection criteria"[TIAB] OR "data extraction"[TIAB]) AND "Review"[PT])) NOT ("Comment"[PT] OR "Letter"[PT] OR "Editorial"[PT] OR ("Animals"[MeSH] NOT ("Animals"[MeSH] AND "Humans"[MeSH]))) Diseño 8 #6 OR #7 2172892 Final 10 #4 AND #5 AND #8 49 Base de datos EMBASE Plataforma Embase.com Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado 1 'non-small cell lung cancer':ti,ab 123514 Población metastasis:ti,ab OR metasta$:ti,ab OR metasta*:ti,ab OR 'meta 2 2457134 stasis':ti,ab OR 'meta static':ti,ab OR malign*:ti,ab OR advanced:ti,ab 3 #1 AND #2 66253 Intervención 4 pembrolizumab:ti,ab OR keytruda:ti,ab 19631 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 75 Investigar para proteger la salud ('meta analysis (topic)'/exp OR 'meta analysis'/exp OR ((meta NEXT/1 analy*):ab,ti) OR metaanaly*:ab,ti OR 'systematic review (topic)'/exp OR 'systematic review'/exp OR ((systematic NEXT/1 review*):ab,ti) OR ((systematic NEXT/1 overview*):ab,ti) OR cancerlit:ab,ti OR cochrane:ab,ti OR embase:ab,ti OR psychlit:ab,ti OR psyclit:ab,ti OR Revisión psychinfo:ab,ti OR psycinfo:ab,ti OR cinahl:ab,ti OR cinhal:ab,ti OR 5 812705 sistemática 'science citation index':ab,ti OR bids:ab,ti OR ((reference NEXT/1 list*):ab,ti) OR bibliograph*:ab,ti OR 'hand search*':ab,ti OR ((manual NEXT/1 search*):ab,ti) OR 'relevant journals':ab,ti OR (('data extraction':ab,ti OR 'selection criteria':ab,ti) AND review/it)) NOT (letter/it OR editorial/it OR ('animal'/exp NOT ('animal'/exp AND 'human'/exp))) 'randomized controlled trial'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 6 889854 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp random*:ab,ti OR placebo*:ab,ti OR factorial*:ab,ti OR crossover*:ab,ti OR 'cross over':ab,ti OR 'cross‐over':ab,ti OR 7 2993419 volunteer*:ab,ti OR assign*:ab,ti OR allocat*:ab,ti OR (((singl* OR doubl*) NEAR/1 blind*):ab,ti) 8 #6 OR #7 3110073 Ensayo clínico 9 'animal'/de OR 'nonhuman'/de OR 'animal experiment'/de aleatorizado 10065543 10 'human'/de 26998087 11 #9 AND #10 2757485 12 #9 NOT #11 7308058 13 #8 NOT #12 2766452 Diseño 14 #5 OR #13 3305391 #3 AND #4 AND #14 AND (([embase]/lim) AND ([article]/lim OR Final 15 [article in press]/lim OR [conference paper]/lim OR [conference 286 review]/lim OR [data papers]/lim OR [review]/lim OR [preprint]/lim)) LILACS Base de datos Plataforma Biblioteca Virtual en Salud (https://pesquisa.bvsalud.org/portal/) Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado Población e ("non-small cell lung cancer" OR "cancer de pulmón de células no 1 3 intervención pequeñas") AND (pembrolizumab) AND ( db:("LILACS")) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 76 Investigar para proteger la salud Anexo 1b. Estrategias de búsqueda para identificar diferencias mínimas importantes Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 2820 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) AND (Squamous[tiab]) ("Minimal Clinically Important Difference"[Mesh] OR MCID[Tiab] OR MID[Tiab] OR “minimal clinically important difference”[Tiab] OR Diferencia “minimal important difference”[Tiab] OR “minimal clinically important 165 041 mínima 2 change”[Tiab] OR “clinically important change”[Tiab] OR “minimal importante clinical important difference” [Tiab] OR “clinical important difference”[Tiab] OR “meaningful change”[Tiab]) Final 3 #1 AND #2 10 Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 2820 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) AND (Squamous[tiab]) (("Minimal Clinically Important Difference"[Mesh] OR MCID[Tiab] OR MID[Tiab] OR "minimal clinically important difference"[Tiab] OR "minimal important difference"[Tiab] OR "minimal clinically important Diferencia change"[Tiab] OR "clinically important change"[Tiab] OR "minimal mínima 2 4668 clinical important difference" [Tiab] OR "clinical important importante difference"[Tiab] OR "meaningful change"[Tiab])) AND ("quality of life"[tiab] OR "EORTC QLQ-C30"[tiab] OR "EQ-5D"[tiab] OR "FACT– C"[tiab] OR "QOL-ACD"[tiab]) Final 3 #1 AND #2 0 Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 24/01/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 24/01/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 26 484 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) (("Minimal Clinically Important Difference"[Mesh] OR MCID[Tiab] OR MID[Tiab] OR "minimal clinically important difference"[Tiab] OR Diferencia "minimal important difference"[Tiab] OR "minimal clinically important mínima 2 4668 change"[Tiab] OR "clinically important change"[Tiab] OR "minimal importante clinical important difference" [Tiab] OR "clinical important difference"[Tiab] OR "meaningful change"[Tiab])) AND ("quality of CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 77 Investigar para proteger la salud life"[tiab] OR "EORTC QLQ-C30"[tiab] OR "EQ-5D"[tiab] OR "FACT– C"[tiab] OR "QOL-ACD"[tiab]) Final 3 #1 AND #2 6 Anexo 1c. Estrategias de búsqueda para valores o preferencias de los pacientes Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 02/02/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 02/02/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 2820 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) AND (Squamous[tiab]) (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Attitude to Health" [MAJR]) OR ("Patient Participation"[MAJR])) OR ("Patient Preference"[MAJR])) OR (preference*[tiab])) OR (choice[Title])) OR (choices[Title])) OR (value*[Title])) OR (health state values[tiab])) OR (valuation*[ti])) OR (expectation*[ tiab])) OR (attitude*[tiab])) OR (acceptab*[tiab])) OR (knowledge[tiab])) OR (point of view[tiab])) OR (user participation[tiab])) OR (users participation[tiab])) OR (users' participation[tiab])) OR (user's participation[tiab])) OR (patient participation[tiab])) OR (patients participation[tiab])) OR (patients' participation[tiab])) OR (patient's participation[tiab])) OR (patient perspective*[tiab])) OR (patients perspective*[tiab])) OR (patients' perspective*[tiab])) OR (patient's perspective*[tiab])) OR (patient perce*[tiab])) OR (patients perce*[tiab])) OR (patients' perce*[tiab])) OR (patient's perce*[tiab])) OR (health perception*[tiab])) OR (user view*[tiab])) OR (users view*[tiab])) OR (users' view*[tiab])) OR (user's view*[tiab])) OR (patient view*[tiab])) OR (patients view*[tiab])) OR (patients' view*[tiab])) OR (patient's view*[tiab])) OR ((("decision making"[Title:~1] OR "decision mak*"[Title/Abstract] OR "decisions mak*"[Title/Abstract]) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR Preferencias, "women"[Title/Abstract])) OR (("discrete choice*"[Title/Abstract] OR 2226236 valores, 2 "decision board*"[Title/Abstract] OR "decision analy*"[Title/Abstract] medidas de OR "decision-support"[Title/Abstract] OR "decision utilidad tool*"[Title/Abstract] OR "decision aid*"[Title/Abstract] OR "discrete choice*"[Title/Abstract]) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])))) OR ("Decision Support Techniques"[MeSH Terms] OR ("health"[Title] AND "utilit*"[Title]) OR "gamble*"[Title/Abstract] OR "prospect theory"[Title/Abstract] OR "preference score"[Title/Abstract] OR "preference elicitation"[Title/Abstract] OR "health utilit*"[Title/Abstract] OR "utility value*"[Title/Abstract] OR "utility score*"[Title/Abstract] OR "utility estimate*"[Title/Abstract] OR "health state"[Title/Abstract] OR "feeling thermometer*"[Title/Abstract] OR "best worst scaling"[Title/Abstract] OR "standard gamble"[Title/Abstract] OR "time trade off"[Title/Abstract] OR "TTO"[Title/Abstract] OR "probability trade off"[Title/Abstract] OR "utility score"[Title/Abstract] OR "preference based"[Title/Abstract] OR "preference score*"[Title/Abstract] OR "multiattribute"[Title/Abstract] OR "multi attribute"[Title/Abstract] OR "euroqol 5d"[Title/Abstract] OR "EuroQol5D"[Title/Abstract] OR "EQ5D"[Title/Abstract] OR "EQ 5D"[Title/Abstract] OR "SF6D"[Title/Abstract] OR "SF 6D"[Title/Abstract] OR "HUI"[Title/Abstract] OR "15D"[Title/Abstract]) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 78 Investigar para proteger la salud (("Meta-Analysis as Topic"[MeSH] OR meta analy*[TIAB] OR metaanaly*[TIAB] OR "Meta-Analysis"[PT] OR "Systematic Review"[PT] OR "Systematic Reviews as Topic"[MeSH] OR systematic review*[TIAB] OR systematic overview*[TIAB] OR "Review Literature as Topic"[MeSH]) OR (cochrane[TIAB] OR embase[TIAB] OR psychlit[TIAB] OR psyclit[TIAB] OR Revisión psychinfo[TIAB] OR psycinfo[TIAB] OR cinahl[TIAB] OR cinhal[TIAB] 3 574102 sistemática OR "science citation index"[TIAB] OR bids[TIAB] OR cancerlit[TIAB]) OR (reference list*[TIAB] OR bibliograph*[TIAB] OR hand- search*[TIAB] OR "relevant journals"[TIAB] OR manual search*[TIAB]) OR (("selection criteria"[TIAB] OR "data extraction"[TIAB]) AND "Review"[PT])) NOT ("Comment"[PT] OR "Letter"[PT] OR "Editorial"[PT] OR ("Animals"[MeSH] NOT ("Animals"[MeSH] AND "Humans"[MeSH]))) Final 4 #1 AND #2 AND #3 28 Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 02/02/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 02/02/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 2820 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) AND (Squamous[tiab]) (((("patients value"[Title/Abstract]) OR ("Patient Preferencias, Preference*"[Title/Abstract])) OR (Acceptability[Title/Abstract]))) 2 37283 valores AND (((drug[Title/Abstract]) OR (treatment*[Title/Abstract])) OR (intervention*[Title/Abstract])) Final 3 #1 AND #2 3 Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 02/02/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 02/02/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado ((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 26484 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) (((("patients value"[Title/Abstract]) OR ("Patient 37283 Preferencias, Preference*"[Title/Abstract])) OR (Acceptability[Title/Abstract]))) 2 valores AND (((drug[Title/Abstract]) OR (treatment*[Title/Abstract])) OR (intervention*[Title/Abstract])) Final 3 #1 AND #2 29 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 79 Investigar para proteger la salud Anexo 1d. Estrategias de búsqueda para evidencia económica Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 02/02/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 02/02/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de busqueda Resultado (((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small- 26484 Cell Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms])) (pembrolizumab [Supplementary Concept]) OR Intervención 2 (Keytruda[Title/Abstract]) OR (pembrolizumab[Title/Abstract]) OR 9705 (MK-3475[Title/Abstract]) OR (SCH-900475[Title/Abstract]) Economics[majr:noexp] OR "costs and cost analysis"[majr] OR (economic[tiab] AND model*[tiab]) OR cost minimi*[tiab] OR cost- utilit*[tiab] OR health utilit*[tiab] OR economic evaluation*[tiab] OR economic review*[tiab] OR cost outcome[tiab] OR cost analys*[tiab] OR economic analys*[tiab] OR (budget*[tiab] AND impact analys*[tiab]) OR cost-effective*[ti] OR pharmacoeconomic*[ti] OR Costo- 3 pharmaco-economic*[ti] OR cost-benefit[ti] OR costs[ti] OR cost- 266243 efectividad effective*[ot] OR pharmacoeconomic*[ot] OR pharmaco- economic*[ot] OR cost-benefit[ot] OR costs[ot] OR life year[tiab] OR life years[tiab] OR qaly*[tiab] OR cost-benefit analys*[tiab] OR cost- effectiveness analys*[tiab] OR ((cost[ti] OR economic*[ti] OR cost[ot] OR economic*[ot]) AND (costs[tiab] OR cost- effectiveness[tiab] OR markov[tiab])) ("aruba"[MeSH Terms] OR "aruba"[All Fields]) OR ("argentina"[MeSH Terms] OR "argentina"[All Fields]) OR "Antigua and Barbuda"[All Fields] OR ("brazil"[MeSH Terms] OR "brazil"[All Fields]) OR Brasil[All Fields] OR ("bolivia"[MeSH Terms] OR "bolivia"[All Fields]) OR "British Virgin Islands"[All Fields] OR ("belize"[MeSH Terms] OR "belize"[All Fields]) OR ("barbados"[MeSH Terms] OR "barbados"[All Fields]) OR ("bahamas"[MeSH Terms] OR "bahamas"[All Fields]) OR ("chile"[MeSH Terms] OR "chile"[All Fields]) OR ("cuba"[MeSH Terms] OR "cuba"[All Fields]) OR "Costa Rica"[All Fields] OR ("colombia"[MeSH Terms] OR "colombia"[All Fields]) OR "Cayman Islands"[All Fields] OR ("curacao"[MeSH Terms] OR "curacao"[All Fields]) OR ("ecuador"[MeSH Terms] OR "ecuador"[All Fields]) OR "El Salvador"[All Fields] OR "French Guiana"[All Fields] OR ("guatemala"[MeSH Terms] OR "guatemala"[All Fields]) OR ("guadeloupe"[MeSH Terms] OR "guadeloupe"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("guyana"[MeSH Terms] OR Latinoamérica 4 1161794 "guyana"[All Fields]) OR ("grenada"[MeSH Terms] OR "grenada"[All Fields]) OR "Dominican Republic"[All Fields] OR "Republica Dominicana"[All Fields] OR ("dominica"[MeSH Terms] OR "dominica"[All Fields]) OR ("honduras"[MeSH Terms] OR "honduras"[All Fields]) OR ("jamaica"[MeSH Terms] OR "jamaica"[All Fields]) OR ("martinique"[MeSH Terms] OR "martinique"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("nicaragua"[MeSH Terms] OR "nicaragua"[All Fields]) OR ("paraguay"[MeSH Terms] OR "paraguay"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR "Puerto Rico"[All Fields] OR "Panama Canal Zone"[All Fields] OR "Saint Martin"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR ("suriname"[MeSH Terms] OR "suriname"[All Fields]) OR "St. Lucia"[All Fields] OR "St. Kitts and Nevis"[All Fields] OR "Sint CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 80 Investigar para proteger la salud Maarten (Dutch part)"[All Fields] OR "St. Vincent and the Grenadines"[All Fields] OR "St. Martin"[All Fields] OR "Turks and Caicos Islands"[All Fields] OR "Trinidad and Tobago"[All Fields] OR ("uruguay"[MeSH Terms] OR "uruguay"[All Fields]) OR ("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) OR "Virgin Islands (U.S.)"[All Fields] OR (("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) AND RB[All Fields]) OR "Latin America"[All Fields] OR "Latin American"[All Fields] OR "America Latina"[All Fields] OR "South America"[Mesh] OR "Latin America"[Mesh] OR "Central America"[Mesh] OR "Central American"[All Fields] OR "South American"[All Fields] Final 5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 0 Adicionalmente se buscó en el repositorio de RedETSA evaluaciones económicas de la región. No se encontró ninguna evaluación económica que respondiera a la pregunta PICO de la presente evaluación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 81 Investigar para proteger la salud Repositorios, organismos elaboradores de evaluaciones de tecnología sanitaria Repositorio Link Término de búsqueda Incluido en (considerando términos la presente indexados) ETS* International HTA database https://database.inahta.org/ Búsqueda avanzada: 0 (Pembrolizumab) AND (Non Small Cell Lung) BRISA (Base Regional de Informes https://pesquisa.bvsalud.org/brisa/ Búsqueda avanzada: 0 de Evaluación de Tecnologías en (Pembrolizumab) AND Salud de las Américas) (cáncer de pulmón de células no pequeñas) National Institute for Health and https://www.nice.org.uk/ (Pembrolizumab) AND (Non 0 Care Excellence (NICE), Reino Small Cell Lung) Unido AND squamous Red Española de Agencias de https://redets.sanidad.gob.es/prod Pembrolizumab OR 0 Evaluación de Tecnologías uctos/buscarProductos.do?metod cáncer de pulmón Sanitarias y Prestaciones del o=buscaTipos&tipoId=1 Sistema Nacional de Salud, España Instituto de Evaluación Tecnológica http://www.iets.org.co/documento Búsqueda manual: 0 en Salud (IETS), Colombia s-tecnicos/ ● Pembrolizumab ● cáncer de pulmón de células no pequeña Canadian Agency for Drugs and https://www.cadth.ca/ (Pembrolizumab) AND (Non 0 Technologies in Health (CADTH), Small Cell Lung ) Canada AND squamous Instituto de Efectividad Clínica https://www.iecs.org.ar/home-ets/ Búsqueda manual: 0 Sanitaria (IECS), Argentina ● Pembrolizumab ● Cáncer de pulmón de células no pequeña Comisión Nacional de Evaluación de https://www.argentina.gob.ar/salu Búsqueda manual: 0 Tecnologías de Salud (CONETEC), d/conetec/informes-completos-de- ● Pembrolizumab Argentina ets ● Cáncer de pulmón de células no pequeña Comisión Nacional de Incorporación https://www.gov.br/conitec/pt- Búsqueda manual: 0 de Tecnologías en el Sistema Único br/assuntos/avaliacao-de- ● Pembrolizumabe de Salud - CONITEC tecnologias-em- ● Carcinoma Pulmonar de saude/recomendacoes-da-conitec Células não Pequeñas Departamento de Evaluación de https://etesa- Búsqueda manual: 0 Tecnologías Sanitarias de la sbe.minsal.cl/repositorio-etesa- ● Pembrolizumab División de Planificación Sanitaria sbe/ ● Cáncer de pulmón de (DIPLAS), Ministerio de Salud de células no pequeña Chile Instituto de Evaluación de http://www.essalud.gob.pe/ietsi/ev Búsqueda manual: 0 Tecnologías en Salud e al_prod_farm_otros_dictamenes.h ● Pembrolizumab Investigación (IETSI), Perú tml ● Cáncer de pulmón de células no pequeña Dirección General de http://repositorio.digemid.minsa.g Búsqueda manual: 0 Medicamentos, Insumos y Drogas ob.pe/browse?type=title ● Pembrolizumab (DIGEMID), Perú ● cáncer de pulmón de células no pequeña *No se identificó ninguna evaluación económica o evaluación de tecnología sanitaria que haya realizado una evaluación económica en su desarrollo que respondiera a la pregunta PICO de interés. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 82 Investigar para proteger la salud Anexo 1e. Estrategias de búsqueda para evidencia sobre el impacto en la equidad en salud Base de datos MEDLINE Plataforma PubMed Fecha de búsqueda 02/02/2024 Rango de fecha de Desde inicio de los tiempos hasta 02/02/2024 búsqueda Concepto Nº Estrategia de búsqueda Resultado (((Non Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small-Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Non-Small Cell Lung[Title/Abstract]) OR Población 1 (Nonsmall Cell Lung[Title/Abstract]) OR (Carcinoma, Non-Small-Cell 26484 Lung[MeSH Terms])) AND (Metasta*[tiab] OR Neoplasm Metastasis[MeSH Terms]) (pembrolizumab [Supplementary Concept]) OR Intervención 2 (Keytruda[Title/Abstract]) OR (pembrolizumab[Title/Abstract]) OR (MK- 9705 3475[Title/Abstract]) OR (SCH-900475[Title/Abstract]) (((((((((((((((((((((((((((((((("Residence Characteristics"[Mesh:NoExp]) OR ("Environment design"[Mesh:NoExp])) OR ("Marital status"[Mesh])) OR (neighborhood*[tiab] OR neighbourhood*[tiab])) OR ("residential environment*"[tiab])) OR (rural*[tiab])) OR (innercity[tiab])) OR ("housing instability"[tiab])) OR ("housing insecurity"[tiab])) OR ("housing strain"[tiab])) OR ("housing security"[tiab])) OR ("mortgage problem"[tiab:~3] OR "mortgage problems"[tiab:~3])) OR (foreclosure[tiab])) OR (eviction*[tiab])) OR ("housing loss"[tiab])) OR ("home ownership"[tiab])) OR ((repossess*[tiab] AND hous*[tiab]))) OR ((repossess*[tiab] AND propert*[tiab]))) OR ("mortgage delinquency"[tiab])) OR (("mortgage debt*"[tiab]) AND ("mortgage debt*"[tiab]))) OR (overcrowding[tiab])) OR ("living outside"[tiab:~1] OR "living inside"[tiab:~1] OR "living near"[tiab:~1] OR "living adjacent"[tiab:~1])) OR ("household size"[tiab:~2])) OR (("marital status"[tiab] OR "marriage status"[tiab]))) OR ((widow*[tiab] OR cohabit*[tiab] OR divorce*[tiab] OR "single parent*"[tiab] OR "live alone"[tiab]))) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Cultural Deprivation"[Mesh:NoExp]) OR ("Acculturation"[Mesh:NoExp])) OR ("Culture"[Mesh:NoExp])) OR ("Cross-Cultural Comparison"[Mesh:NoExp])) OR ("Cultural Characteristics"[Mesh:NoExp])) OR ("Cultural Diversity"[Mesh:NoExp])) OR ("Language"[Mesh:NoExp])) OR ("Transients and Migrants"[Mesh:NoExp])) OR ("Emigrants and Equidad 3 Immigrants"[Mesh])) OR ("Minority groups"[Mesh:NoExp])) OR 2336464 ("Minority health"[Mesh:NoExp])) OR ("Prejudice"[Mesh:NoExp])) OR ("Racism"[Mesh:NoExp])) OR ("Xenophobia"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Discrimination"[Mesh:NoExp])) OR ("Race Relations"[Mesh])) OR ("Ethnicity"[Mesh])) OR ("Racial Groups"[Mesh])) OR ("Refugees"[Mesh:NoExp])) OR (minorit*[tiab])) OR ("migration background"[tiab])) OR (racial[tiab])) OR (racism[tiab])) OR (ethnology[tiab])) OR (race[tiab])) OR (ethnic*[tiab])) OR (non- English[tiab] OR "non english"[tiab])) OR ("language other than"[tiab])) OR (latino*[tiab])) OR (latina*[tiab])) OR (hispanic*[tiab])) OR (whites[tiab])) OR (caucasian*[tiab])) OR (non-white[tiab] OR "non white"[tiab])) OR (aboriginal[tiab])) OR ("first nation*"[tiab])) OR (indigenous[tiab])) OR ("english as a second language"[tiab])) OR ("foreign language"[tiab])) OR ("South American People"[Mesh])) OR ("Caribbean People"[Mesh])) OR ("Central American People"[Mesh]))) OR (((("Occupations"[Mesh:NoExp]) OR ("Unemployment"[Mesh:NoExp])) OR (occupations[tiab])) OR (unemployment[tiab]))) OR ((((((((((("Gender Identity"[Mesh]) OR ("Women's Health"[Mesh:NoExp])) OR ("gender differences"[tiab])) OR (("sex disparit*"[tiab] OR "sex difference*"[tiab]))) OR ("gender identity"[tiab])) OR ("sex role"[tiab])) OR ("woman role*"[tiab] OR "women role*"[tiab])) OR ("man role*"[tiab] OR "men role*"[tiab])) OR ("gender role*"[tiab])) OR (servicewomen[tiab])) OR ("Sex factors"[Mesh:NoExp]))) OR ((((((("Educational status"[Mesh]) OR CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 83 Investigar para proteger la salud ("Education"[Mesh:NoExp])) OR (Schooling[tiab])) OR ("educational status"[tiab])) OR ("education level"[tiab:~2] OR "educational level"[tiab:~2] OR "education levels"[tiab:~2] OR "educational levels"[tiab:~2])) OR ("higher educated"[tiab:~0] OR "better educated"[tiab:~0] OR "worse educated"[tiab:~0] OR "less educated"[tiab:~0])) OR ("higher level of education "[tiab:~0] OR "better level of education"[tiab:~0] OR "worse level of education"[tiab:~0] OR "less level of education"[tiab:~0]))) OR (("Religion"[Mesh:NoExp]) OR (religi*[tiab]))) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((("Social determinants of Health"[Mesh:NoExp]) OR ("Psychosocial Deprivation"[Mesh:NoExp])) OR ("Sociological Factors"[Mesh:NoExp])) OR ("Working Poor"[Mesh:NoExp])) OR ("Hierarchy, Social"[Mesh:NoExp])) OR (disparit*[tiab])) OR (inequalit*[tiab])) OR (inequit*[tiab])) OR (equity[tiab])) OR (deprivation[tiab])) OR (gini[tiab])) OR ("concentration index"[tiab])) OR ("Socioeconomic Factors"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Welfare"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Class"[Mesh])) OR ("Poverty"[Mesh])) OR ("Income"[Mesh:NoExp])) OR ("Social class*"[tiab])) OR ("social determinants"[tiab])) OR ("social status"[tiab])) OR ("social position"[tiab])) OR ("social background"[tiab])) OR ("social circumstance*"[tiab])) OR (socio-economic[tiab])) OR (socioeconomic[tiab])) OR (sociodemographic[tiab])) OR (socio- demographic[tiab])) OR (SES[tiab])) OR (disadvantaged[tiab])) OR (impoverished[tiab])) OR (poverty[tiab])) OR ("economic level"[tiab])) OR ("assets index"[tiab])) OR (income*[tiab]))) OR ((((((((((((((((((((((((((((((("Social Stigma"[Mesh:NoExp]) OR ("social capital"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Control, Informal"[Mesh:NoExp])) OR ("Social Support"[Mesh])) OR ("Social Environment"[Mesh])) OR ("Trust"[Mesh:NoExp])) OR ("Social conditions"[Mesh:NoExp])) OR ("Social isolation"[Mesh:NoExp])) OR ("Social marginalization"[Mesh:NoExp])) OR ("Anomie"[Mesh:NoExp])) OR ("social participation"[Mesh:NoExp])) OR ("social exclusion"[tiab])) OR ("social capital"[tiab:~0] OR "social cohesion"[tiab:~0] OR "social cohesiveness"[tiab:~0] OR "social cohesive"[tiab:~0] OR "social organization"[tiab:~0] OR "social organism"[tiab:~0] OR "social organizational"[tiab:~0] OR "social organized"[tiab:~0] OR "social organisation"[tiab:~0] OR "social organisational"[tiab:~0] OR "social organised"[tiab:~0])) OR ("community cohesion"[tiab:~3] OR "community cohesiveness"[tiab:~3] OR "community cohesive"[tiab:~3] OR "community participation"[tiab:~3] OR "community participative"[tiab:~3] "community participant"[tiab:~3] OR "community participants"[tiab:~3] OR "community participate"[tiab:~3] OR "community participatory"[tiab:~3])) OR ((("neighborhood cohesion"[tiab:~0]) OR ("neighborhood cohesiveness"[tiab:~0])) OR ("neighborhood cohesive"[tiab:~0]))) OR ("social relationships"[tiab])) OR ("social network*"[tiab])) OR ("collective efficacy"[tiab])) OR ("civil society"[tiab])) OR ("informal social control"[tiab])) OR ("neighborhood disorder"[tiab] OR "neighbourhood disorder"[tiab])) OR ("social disorganization"[tiab] OR "social disorganisation"[tiab])) OR (anomie[tiab])) OR ("social support"[tiab])) OR ("social participation"[tiab])) OR (trust[tiab])) OR ("emotional support"[tiab])) OR ("psychosocial support"[tiab])) OR ("community capital"[tiab])) OR ("social influence"[tiab])) OR ((social context*[tiab] OR social- context*[tiab])))) OR ((((((((("Health Status Disparities"[Mesh:NoExp]) OR ("Health Services Accessibility"[Mesh:NoExp])) OR ("Health Equity"[Mesh:NoExp])) OR ("healthcare disparit*"[tiab] OR "health-care disparit*"[tiab])) OR ("health status disparit*"[tiab])) OR ("health disparit*"[tiab])) OR ("health inequalit*"[tiab])) OR ("health inequit*"[tiab])) OR ("medically underserved"[tiab])) ("aruba"[MeSH Terms] OR "aruba"[All Fields]) OR ("argentina"[MeSH Terms] OR "argentina"[All Fields]) OR "Antigua and Barbuda"[All Fields] OR ("brazil"[MeSH Terms] OR "brazil"[All Fields]) OR Brasil[All Latinoamérica 4 Fields] OR ("bolivia"[MeSH Terms] OR "bolivia"[All Fields]) OR "British 1161794 y el Caribe Virgin Islands"[All Fields] OR ("belize"[MeSH Terms] OR "belize"[All Fields]) OR ("barbados"[MeSH Terms] OR "barbados"[All Fields]) OR ("bahamas"[MeSH Terms] OR "bahamas"[All Fields]) OR CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 84 Investigar para proteger la salud ("chile"[MeSH Terms] OR "chile"[All Fields]) OR ("cuba"[MeSH Terms] OR "cuba"[All Fields]) OR "Costa Rica"[All Fields] OR ("colombia"[MeSH Terms] OR "colombia"[All Fields]) OR "Cayman Islands"[All Fields] OR ("curacao"[MeSH Terms] OR "curacao"[All Fields]) OR ("ecuador"[MeSH Terms] OR "ecuador"[All Fields]) OR "El Salvador"[All Fields] OR "French Guiana"[All Fields] OR ("guatemala"[MeSH Terms] OR "guatemala"[All Fields]) OR ("guadeloupe"[MeSH Terms] OR "guadeloupe"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("guyana"[MeSH Terms] OR "guyana"[All Fields]) OR ("grenada"[MeSH Terms] OR "grenada"[All Fields]) OR "Dominican Republic"[All Fields] OR "Republica Dominicana"[All Fields] OR ("dominica"[MeSH Terms] OR "dominica"[All Fields]) OR ("honduras"[MeSH Terms] OR "honduras"[All Fields]) OR ("jamaica"[MeSH Terms] OR "jamaica"[All Fields]) OR ("martinique"[MeSH Terms] OR "martinique"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("nicaragua"[MeSH Terms] OR "nicaragua"[All Fields]) OR ("paraguay"[MeSH Terms] OR "paraguay"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR "Puerto Rico"[All Fields] OR "Panama Canal Zone"[All Fields] OR "Saint Martin"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR ("suriname"[MeSH Terms] OR "suriname"[All Fields]) OR "St. Lucia"[All Fields] OR "St. Kitts and Nevis"[All Fields] OR "Sint Maarten (Dutch part)"[All Fields] OR "St. Vincent and the Grenadines"[All Fields] OR "St. Martin"[All Fields] OR "Turks and Caicos Islands"[All Fields] OR "Trinidad and Tobago"[All Fields] OR ("uruguay"[MeSH Terms] OR "uruguay"[All Fields]) OR ("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) OR "Virgin Islands (U.S.)"[All Fields] OR (("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) AND RB[All Fields]) OR "Latin America"[All Fields] OR "Latin American"[All Fields] OR "America Latina"[All Fields] OR "South America"[Mesh] OR "Latin America"[Mesh] OR "Central America"[Mesh] OR "Central American"[All Fields] OR "South American"[All Fields] Final 5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 0 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 85 Investigar para proteger la salud ANEXO 2. FLUJOGRAMA DE SELECCIÓN DE LA EVIDENCIA PARA EFICACIA Y SEGURIDAD Identificación de nuevos estudios vía bases d Estudios previos e datos y registros Identificación de nuevos estudios vía otros métodos Estudios incluidos Registros identificados de Registros eliminados después del Registros identificados de: en versiones previas bases de datos (n=338) tamizaje: Páginas web (n=0) de la revisión (n= 0) PubMed (n=49) Registros duplicados eliminados (n=39) Organizaciones (n=0) Reportes de LILACS (n=3) Registros marcados como elegibles por Búsqueda de estudios incluidos en EMBASE (n=286) herramien tas de automatización (n=0) citas/referencias (n=0) versiones previas de Registros eliminados por otras razones la revisión (n=0) (n=0) Registros tamizados Regis tros excluidos (n=262) (n=299) Informe solicitado Informes no Informes solicitados para Informes no recuperados (n=0) para su recuperación recuperados (n=0) su recuperación (n=37) (n=0) Inform es excluidos (n=33): No evalúan la población, Informes evaluados por intervenci ón o comparación de Informe evaluado elegibilidad (n=37) interés y/o solo incluye un estudio Informe excluido: por elegibilidad que responde a la pregunta clínica (n=0) (n=0) (n=32) Reporte de a nálisis de subgrupo del ECA KEY NOTE-407 (n=1) Nuevos estudios incluidos en la revisión (n=4) Total de estudios incluidos en la revisión (n=4). Los 4 artículos informan sobre el ECA KEYNOTE-407 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 86 Investigar para proteger la salud ANEXO 3. MOTIVOS DE EXCLUSIÓN DURANTE LA FASE DE LECTURA A TEXTO COMPLETO N° Artículo excluido Motivo de exclusión Esta revisión sistemática con metaanálisis en red evalúa pacientes con cáncer de pulmón de tipo escamoso y no Wenfan F, Manman X, Xingyuan S, Zeyong J, Jian escamoso de manera conjunta. por lo cual presenta resultados Z, Lu D. Comparison of the profiles of first-line PD- que derivan de pacientes que no corresponden a la población 1/PD-L1 inhibitors for advanced NSCLC lacking 1 objetivo de la presente evaluación. Además de todos los driver gene mutations: a systematic review and estudios incluidos, solo uno corresponde con la población e Bayesian network meta-analysis. Ther Adv Chronic intervención de interés (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido Dis.2023;14. incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Esta revisión sistemática con metaanálisis evalúa pacientes Liu W, Huo G, Chen P. Clinical benefit of con cáncer de pulmón de tipo escamoso y no escamoso de pembrolizumab in treatment of first line non-small manera conjunta. Por lo cual presenta resultados que derivan cell lung cancer: a systematic review and meta- de pacientes que no corresponden a la población objetivo de la 2 analysis of clinical characteristics. BMC Cancer. presente evaluación. Además de todos los estudios incluidos, 2023 May 19;23(1):458. sólo uno corresponde con la población e intervención de interés, el cual ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Sugawara S, Tanaka K, Imamura F, Yamamoto N, Corresponde a un análisis de subgrupo del estudio KEYNOTE- Nishio M, Okishio K, et al. Pembrolizumab plus 407 (solo pacientes japoneses). Los resultados del total de la chemotherapy in Japanese patients with metastatic 3 población evaluada por el estudio KEYNOTE-407 ha sido squamous non-small-cell lung cancer in incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente KEYNOTE-407. Cancer Sci. 2023;114(8):3330– evaluación. 41. Si bien esta revisión sistemática con metaanálisis realiza un Liu T, Wu S, Fang W, Li H, Su L, Qi G, et al. análisis de subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón de tipo Identifying optimal first-line immune checkpoint escamoso, evalúa varias intervenciones (inmunoterapia) de inhibitors based regiments for advanced non-small manera agrupada y no solo de pembrolizumab más 4 cell lung cancer without oncogenic driver carboplatino y paclitaxel. Además de todos los estudios mutations: A systematic review and network meta- incluidos, solo uno corresponde con la población e intervención analysis. Kancha RK, editor. PLOS ONE. 2023 Apr de interés (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido 18;18(4):e0283719. como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Huo G, Liu W, Chen P. Inhibitors of PD-1 in Non- Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis of 5 para el tipo escamoso, sin embargo analiza diversas opciones Clinical and Molecular Features. Front Immunol. de inmunoterapias de manera agrupada. 2022 Apr 5;13:875093. Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados Siciliano MA, Caridà G, Ciliberto D, d’Apolito M, procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo Pelaia C, Caracciolo D, et al. Efficacy and safety of escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además de first-line checkpoint inhibitors-based treatments for 6 todos los estudios incluidos, sólo uno corresponde con la non-oncogene-addicted non-small-cell lung población e intervención de interés (KEYNOTE-407), dicho cancer: a systematic review and meta-analysis. estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100465. para la presente evaluación. Herbst R, Jassem J, Abogunrin S, James D, McCool R, Belleli R, et al. A Network Meta-Analysis De todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, of Cancer Immunotherapies Versus Chemotherapy sólo uno corresponde con la población e intervención de interés 7 for First-Line Treatment of Patients With Non-Small (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del Cell Lung Cancer and High Programmed Death- cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Ligand 1 Expression. Front Oncol. 2021 Jul 9;11:676732 Liu J, Li C, Seery S, Yu J, Meng X. Identifying optimal first-line interventions for advanced non- De todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, small cell lung carcinoma according to PD-L1 solo uno corresponde con la población e intervención de interés 8 expression: a systematic review and network meta- (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del analysis. OncoImmunology. 2020 cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Jan;9(1):1746112. Li Y, Liang X, Li H, Chen X, Pan X, Wei P. Efficacy En esta revisión sistemática con metaanálisis en red sólo uno 9 and safety of immune checkpoint inhibitors for corresponde con la población e intervención de interés CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 87 Investigar para proteger la salud N° Artículo excluido Motivo de exclusión advanced non-small cell lung cancer with or (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del without PD-L1 selection: A systematic review and cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. network meta-analysis. Chin Med J. 2023;136(18):2156–65. Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados Yang B, Wang B, Chen Y, Wan N, Xie F, Yang N, procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo et al. Effectiveness and safety of pembrolizumab escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además de for patients with advanced non-small cell lung 10 todos los estudios incluidos, sólo uno corresponde con la cancer in real-world studies and randomized población e intervención de interés (KEYNOTE-407), dicho controlled trials: A systematic review and meta- estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia analysis. Front Oncol. 2023;13. para la presente evaluación. Zhao M, Shao T, Ren Y, Zhou C, Tang W. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta Identifying optimal PD-1/PD-L1 inhibitors in first- resultados para el uso de inmunoterapias de manera agrupada. line treatment of patients with advanced squamous Además, de todos los estudios incluidos, sólo uno corresponde 11 non-small cell lung cancer in China: Updated con la población e intervención de interés (KEYNOTE-407), systematic review and network meta-analysis. dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la Front Pharmacol. 2022;13. evidencia para la presente evaluación. Gu J, Shi L, Jiang X, Wen J, Zheng X, Cai H, et al. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red compara los Severe immune-related adverse events of immune resultados entre el uso de inmunoterapias, y no checkpoint inhibitors for advanced non-small cell específicamente pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel 12 lung cancer: a network meta-analysis of vs carboplatino y paclitaxel (comparación de interés). Además, randomized clinical trials. Cancer Immunol presenta resultados procedentes de pacientes con cáncer de Immunother. 2022;71(9):2239–54. pulmón de tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo Meng LF, Huang JF, Luo PH, Huang SX, Wang HL. escamoso y no escamoso de manera conjunta; y el uso de The efficacy and safety of immune checkpoint inmunoterapias de manera agrupada. Además, de todos los 13 inhibitor plus chemotherapy in patients with estudios incluidos, sólo uno corresponde con la población e advanced non-small-cell lung cancer: a meta- intervención de interés (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido analysis. Invest New Drugs. 2022;40(4):810–7. incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Yin Q, Dai L, Sun R, Ke P, Liu L, Jiang B. Clinical Esta revisión sistemática con metaanálisis en red compara los Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Non- resultados entre el uso de inmunoterapias, y no Small Cell Lung Cancer Patients with Liver específicamente pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel 14 Metastases: A Network Meta-Analysis of Nine vs carboplatino y paclitaxel (comparación de interés). Además, Randomized Controlled Trials. Cancer Res Treat. presenta resultados procedentes de pacientes con cáncer de 2022;54(3):803–16. pulmón de tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Zhang X, Xu Q, Yu X, Huang M, Li S, Sheng L, et al. What Is Long-Term Survival and Which First- De todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, Line Immunotherapy Brings Long-Term Survival for sólo uno corresponde con la población e intervención de interés 15 Advanced Wild-Type Non-Small Cell Lung Cancer: (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del A Network Meta-Analysis Based on Integrated cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Analysis. Front Immunol. 2022;13. Zhang W, Gu J, Bian C, Huang G. Immune-Related Esta revisión sistemática con metaanálisis en red compara los Adverse Events Associated With Immune resultados entre el uso de inmunoterapias, y no Checkpoint Inhibitors for Advanced Non-small Cell específicamente pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel 16 Lung Cancer: A Network Meta-Analysis of vs carboplatino y paclitaxel (comparación de interés). Además, Randomized Clinical Trials. Front Pharmacol. presenta resultados procedentes de pacientes con cáncer de 2021;12. pulmón de tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Zhang Y, Zhou H, Zhang L. Which is the optimal immunotherapy for advanced squamous non- No presenta resultados para la comparación de interés, sino 17 small-cell lung cancer in combination with para comparación entre pembrolizumab más quimioterapia chemotherapy: Anti-PD-1 or anti-PD-L1? J versus otra inmunoterapia (atezolizumab). Immunother Cancer. 2018;6(1). Ellis PM, Vella ET, Ung YC. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced Non–Small- Esta revisión sistemática no evalúa la comparación de interés, 18 Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Clin Lung sino distintas inmunoterapias en monoterapia vs quimioterapia. Cancer. 2017;18(5):444-459.e1 Guo WW, Zhang TW, Wang BL, Mao LQ, Li XB. Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados 19 Clinical Efficacy and Safety Analysis of PD-1/PD- procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo L1 Inhibitor vs. Chemotherapy in the Treatment of escamoso y no escamoso de manera conjunta. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 88 Investigar para proteger la salud N° Artículo excluido Motivo de exclusión Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. BioMed Res Int [Internet]. 2022;2022. Brar K, Taslimi S, Ellenbogen Y, Deng J, Hou W, Moraes FY, et al. Comparative Efficacy of Esta revisión sistemática con metaanálisis en red compara los Treatments for Brain Metastases from Non–Small resultados entre el uso de inmunoterapias, y no 20 Cell Lung Cancer without an EGFR-Mutation/ALK- específicamente pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel Rearrangement: A Systematic Review and vs carboplatino y paclitaxel (comparación de interés). Además, Network Meta-Analysis. World Neurosurg. se centra en pacientes con metástasis cerebral. 2022;158:e87–102. Gong T, Liu L, Liu Y, Liu K, Yang Y, Li L, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab for treating Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados 21 advanced non-small-cell lung cancer: a meta- procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo analysis of phase II and III randomized controlled escamoso y no escamoso de manera conjunta. trials. J Chemother. 2022;34(7):427–35. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta Peng TR, Lin HH, Tsai FP, Wu TW. Immune resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de checkpoint inhibitors for first-line treatment of tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además, 22 advanced non-small-cell lung cancer: A systematic de todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, review and network meta-analysis. Thorac Cancer. sólo uno corresponde con la población e intervención de interés 2021;12(21):2873–85. (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta Wang DD, Shaver LG, Shi FY, Wei JJ, Qin TZ, resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de Wang SZ, et al. Comparative efficacy and safety of tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además, 23 PD-1/PD-L1 immunotherapies for non-small cell de todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, lung cancer: A network meta-analysis. Eur Rev sólo uno corresponde con la población e intervención de interés Med Pharmacol Sci. 2021;25(7):2866–84. (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Esta revisión sistemática presenta resultados procedentes de Wagner G, Stollenwerk HK, Klerings I, pacientes con cáncer de pulmón de tipo escamoso y no Pecherstorfer M, Gartlehner G, Singer J. Efficacy escamoso de manera conjunta. Además, de todos los estudios and safety of immune checkpoint inhibitors in 24 incluidos por esta revisión sistemática, solo uno corresponde patients with advanced non–small cell lung cancer con la población e intervención de interés (KEYNOTE-407), (NSCLC): a systematic literature review. dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la OncoImmunology [Internet]. 2020;9(1). evidencia para la presente evaluación. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta Liang H, Lin G, Wang W, Huang J, Yang Y, Lan Y, resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de et al. Feasibility and safety of PD-1/L1 inhibitors for tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además, 25 non-small cell lung cancer in front-line treatment: A de todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, Bayesian network meta-analysis. Transl Lung solo uno corresponde con la población e intervención de interés Cancer Res. 2020;9(2):188–203. (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Chen R, Hou X, Yang L, Zhao D. Comparative efficacy and safety of first-line treatments for Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados advanced non-small cell lung cancer with immune para el uso de inmunoterapias de manera agrupada y de 26 checkpoint inhibitors: A systematic review and pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en meta-analysis. Thorac Cancer. 2019;10(4):607– general, no específicamente de tipo escamosos. 23. Addeo A, Banna GL, Metro G, Di Maio M. Chemotherapy in Combination With Immune Checkpoint Inhibitors for the First-Line Treatment Esta revisión sistemática con metaanálisis presenta resultados 27 of Patients With Advanced Non-small Cell Lung procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de tipo Cancer: A Systematic Review and Literature- escamoso y no escamoso de manera conjunta. Based Meta-Analysis. Front Oncol. 2019 Apr 16;9:264. Wang XJ, Lin JZ, Yu SH, Wu SX, Luo HS, Du ZS, Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta et al. First-line checkpoint inhibitors for wild-type resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de 28 advanced non-small-cell cancer: A pair-wise and tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además, network meta-analysis. Immunother. de todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, 2019;11(4):311–20. sólo uno corresponde con la población e intervención de interés CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 89 Investigar para proteger la salud N° Artículo excluido Motivo de exclusión (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Liu T, Ding S, Dang J, Wang H, Chen J, Li G. First- line immune checkpoint inhibitors for advanced De todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, non-small cell lung cancer with wild-type epidermal sólo uno corresponde con la población e intervención de interés 29 growth factor receptor (EGFR) or anaplastic (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del lymphoma kinase (ALK): A systematic review and cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. network meta-analysis. J Thorac Dis. 2019;11(7):2899–912. Esta revisión sistemática con metaanálisis en red presenta Dafni U, Tsourti Z, Vervita K, Peters S. Immune resultados procedentes de pacientes con cáncer de pulmón de checkpoint inhibitors, alone or in combination with tipo escamoso y no escamoso de manera conjunta. Además, chemotherapy, as first-line treatment for advanced 30 de todos los estudios incluidos por esta revisión sistemática, non-small cell lung cancer. A systematic review sólo uno corresponde con la población e intervención de interés and network meta-analysis. Lung Cancer. 2019 (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del Aug;134:127–40. cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. Khan M, Lin J, Liao G, Tian Y, Liang Y, Li R, et al. Comparative analysis of immune checkpoint inhibitors and chemotherapy in the treatment of 31 Esta revisión sistemática no evalúa la comparación de interés. advanced non-small cell lung cancer: A meta- analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(33):e11936. Li J, Chen Y, Hu F, Qiang H, Chang Q, Qian J, et al. Comparison of the efficacy and safety in the Esta revisión sistemática con metaanálisis en red de todos los treatment strategies between chemotherapy estudios incluidos por esta revisión sistemática, sólo uno combined with antiangiogenic and with immune 32 corresponde con la población e intervención de interés checkpoint inhibitors in advanced non-small cell (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del lung cancer patients with negative PD-L1 cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. expression: A network meta-analysis. Front Oncol [Internet]. 2022;12. Metanálisis que incluye tres estudios con diferentes intervenciones: KEYNOTE-021 cohort G (intervención: Borghaei H, Langer CJ, Paz‐Ares L, Rodríguez‐ Pembrolizumab con Carboplatin y Pemetrexed), KEYNOTE- Abreu D, Halmos B, Garassino MC, et al. 189 (intervención: pembrolizumab con Carboplatin y Pembrolizumab plus chemotherapy versus Pemetrexed), y KEYNOTE-407 (intervención: pembrolizumab chemotherapy alone in patients with advanced 33 con Carboplatino y Paclitaxel /Nab-paclitaxel). Por ello, los non–small cell lung cancer without tumor PD‐L1 resultados para el subgrupo de pacientes con tipo escamoso expression: A pooled analysis of 3 randomized incluyen estudios con diferente intervención. Solo uno controlled trials. Cancer. 2020 Nov corresponde con la población e intervención de interés 15;126(22):4867–77. (KEYNOTE-407), dicho estudio ha sido incluido como parte del cuerpo de la evidencia para la presente evaluación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 90 Investigar para proteger la salud ANEXO 4. RESULTADOS DE LAS HERRAMIENTAS UTILIZADAS PARA VALORACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA Y DEL RIESGO DE SESGO Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos mediante la herramienta RoB 1.0 de Cochrane Desenlace crítico: sobrevida global (mediana de seguimiento de 14.3 meses) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Otras fuentes de secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los sesgo personal resultado resultados Paz-Ares Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Alto et al. (2020) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el El estudio reportó los A este tiempo de “Treatment “Treatment “This is a double-blinded protocolo: resultados por intención a En base al seguimiento, un 40.5% de allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, “This is a double-blinded tratar. Sin embargo, el protocolo el los pacientes del brazo occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and trial; therefore, the porcentaje de perdidas fue desenlace control pasaron a una fase interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or subject, the investigator mayor que el 10% en cada sobrevida global de cruzamiento, recibiendo system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are and Sponsor personnel brazo. En el grupo que se definió de pembrolizumab en response system response system involved in the treatment or delegate(s) who are recibió pembrolizumab más manera monoterapia con apertura (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” administration or clinical involved in the treatment quimioterapia discontinuaron preespecificada del ciego. Este treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects administration or clinical 77.3% y en el grupo de como análisis final. cruzamiento pudo be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group evaluation of the subjects placebo más quimioterapia, introducir un sesgo en la ratio to to pembrolizumab and assignments.” are unaware of the group 97.2%. evaluación del desenlace chemotherapy or saline assignments.” posterior al cruce, puesto placebo and chemotherapy, La apertura del ciego De los pacientes que que los pacientes respectively. The choice of posterior al cruzamiento La apertura del ciego descontinuaron el 32% y el recibieron tanto el control paclitaxel or nab-paclitaxel no se consideró posterior al cruzamiento 59.4% recibieron un como la intervención. treatment will be determined importante para este no se consideró tratamiento posterior por prior to randomization and desenlace debido a su importante para este progresión de la enfermedad. documented in the naturaleza. desenlace debido a su La proporción de pacientes IVRS/IWRS.” naturaleza. que recibieron tratamiento posterior fue diferente entre los brazos. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 91 Investigar para proteger la salud Desenlace: Sobrevida global (mediana de seguimiento de 56.9 meses) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Otras fuentes de secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los sesgo personal resultado resultados Novello Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Alto et al. (2023) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el El estudio reportó los A este tiempo de “Treatment “Treatment “This is a double-blinded protocolo: resultados por intención a En base al seguimiento, un 41.8% de allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, “This is a double-blinded tratar. Sin embargo, el protocolo el los pacientes del brazo occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and trial; therefore, the porcentaje de perdidas fue desenlace control pasaron a una fase interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or subject, the investigator mayor que el 10% en cada sobrevida global de cruzamiento, recibiendo system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are and Sponsor personnel brazo. A los 5 años de se definió de pembrolizumab en response system response system involved in the treatment or delegate(s) who are seguimiento, manera monoterapia con apertura (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” administration or clinical involved in the treatment aproximadamente, solo el preespecificada del ciego. Este treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects administration or clinical 19.8% del grupo intervención como análisis final. cruzamiento pudo be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group evaluation of the había completado el introducir un sesgo en la ratio to to pembrolizumab and assignments.” subjects are unaware of tratamiento. evaluación del desenlace chemotherapy or saline the group assignments.” posterior al cruce, puesto placebo and chemotherapy, La apertura del ciego El 39.2% y 61.4% del grupo que los pacientes respectively. The choice of posterior al cruzamiento no La apertura del ciego de intervención y control, recibieron tanto el control paclitaxel or nab-paclitaxel se consideró importante posterior al cruzamiento respectivamente, como la intervención. treatment will be determined para este desenlace no se consideró progresaron y recibieron una prior to randomization and debido a su naturaleza. importante para este terapia subsecuente. La documented in the desenlace debido a su proporción de pacientes que IVRS/IWRS.” naturaleza. recibieron tratamiento posterior fue diferente entre los brazos. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 92 Investigar para proteger la salud Desenlace crítico: Calidad de vida evaluado con el ítem sobre salud global y calidad de vida del instrumento EORTC QLQ C-30 como la media del cambio reportada a la semana 18 desde el basal Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Otras fuentes de secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los sesgo personal resultado resultados Mazieres Bajo Bajo Incierto Incierto Alto Alto Incierto et al. (2020) Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: breve: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Los resultados publicados Los resultados A la semana 18, solo el 69.2 Al tiempo de 7.8 meses “Treatment “Treatment corresponden a la semana publicados % y el 58.3 % de los grupos Se señala en el de mediana de allocation/randomization will allocation/randomization 18 (aproximadamente 4.5 corresponden a la de intervención y control, protocolo: “PROs seguimiento, un 26.7% occur centrally using an will occur centrally using an meses). Los semana 18 respectivamente, (EQ-5D, EORTC del brazo control interactive voice response interactive voice response investigadores refieren que (aproximadamente 4.5 completaron el cuestionario QLQ-C30, and pasaron la fase de system / integrated web system / integrated web los datos evaluados fueron meses). Los de calidad de vida EORTC EORTC QLQ- cruzamiento recibiendo response system response system los del segundo análisis investigadores refieren QLQC-30 LC13) are pembrolizumab en (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” interino, a este tiempo de que los datos evaluados completed at monoterapia con treatment arms. Subjects will seguimiento a los fueron los del segundo Cycles 1 through 7 apertura del ciego. Este be assigned randomly in a 1:1 pacientes que progresaron análisis interino, a este and then every 3rd cruzamiento pudo ratio to to pembrolizumab and se les permitió pasar a una tiempo de seguimiento a cycle (every 9 introducir un sesgo en la chemotherapy or saline fase de cruzamiento con los pacientes que weeks) while on evaluación del placebo and chemotherapy, apertura del ciego. No progresaron se les treatment up to 48 desenlace posterior al respectively. The choice of queda claro el porcentaje permitió pasar a una fase weeks. All PROs cruce, puesto que los paclitaxel or nab-paclitaxel de pacientes que pasaron de cruzamiento con are also completed pacientes pudieron treatment will be determined a la fase de cruzamiento apertura del ciego. No at treatment haber recibido tanto el prior to randomization and hasta la semana 18 queda claro el porcentaje discontinuation control como la documented in the (tiempo de reporte del de pacientes que visit and 30-day intervención. IVRS/IWRS.” desenlace) y que pasaron a la fase de safety follow-up respondieron el cruzamiento hasta la visit.” Sin embargo, no queda cuestionario. semana 18 (tiempo de Sin embargo, solo claro el porcentaje de reporte del desenlace) y se ha reportado los pacientes que pasaron a que respondieron el resultados a la la fase de cruzamiento a cuestionario. semana 18 las 18 semanas (tiempo No está claro si los habiéndose ya de reporte del evaluadores de los publicado desenlace) y resultados de la calidad resultados de respondieron el perdieron o no el ciego. sobrevida global a cuestionario. los 5 anos de seguimiento aproximadamente. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 93 Investigar para proteger la salud Desenlace crítico: Eventos adversos serios (19 meses de seguimiento aproximadamente) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Otras fuentes de secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los sesgo personal resultado resultados ECA Bajo Bajo Alto Alto Alto Alto Alto KEYNOT E-407, Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: ClinicalTr breve: ial.gov Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el El estudio reportó los A este tiempo de “Treatment “Treatment “This is a double-blinded protocolo: resultados para la población Ninguna de los seguimiento un 26.7% allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, “This is a double-blinded de seguridad (aquellos que artículos pasaron a una fase de occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and trial; therefore, the recibieron al menos 1 dosis publicados sobre cruzamiento en el brazo interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or subject, the investigator del medicamento) el cual fue los resultados del control, pasando a recibir system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are and Sponsor personnel 278 y 280 (solo 1 pacientes estudio pembrolizumab en response system response system involved in the treatment or delegate(s) who are de los aleatorizados al KEYNOTE-407 monoterapia con apertura (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” administration or clinical involved in the treatment control no fue considerado). reportan los del ciego. Este treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects administration or clinical Sin embargo, el porcentaje eventos adversos cruzamiento pudo be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group evaluation of the de pérdidas fue mayor que el serios. La introducir un sesgo en la ratio to to pembrolizumab and assignments.” subjects are unaware of 10% en cada brazo. Estos frecuencia de evaluación del desenlace chemotherapy or saline the group assignments.” resultados corresponden a estos eventos fue posterior al cruce, puesto placebo and chemotherapy, Sin embargo, la apertura un tiempo de seguimiento de consultada en el que los pacientes pudieron respectively. The choice of del ciego posterior al Sin embargo, la apertura 7.8 meses donde el 56.5% y portal web de haber recibido tanto el paclitaxel or nab-paclitaxel cruzamiento se consideró del ciego posterior al 74.02% en el brazo ClinicalTrials.gov. control como la treatment will be determined importante para este cruzamiento se intervención y control, Llama la atención intervención. prior to randomization and desenlace, puesto que consideró importante respectivamente, que solo los documented in the puede implicar un manejo para este desenlace, discontinuaron el eventos adversos IVRS/IWRS. ” diferenciado en estos puesto que puede tratamiento. de cualquier grado pacientes que repercuta en implicar un manejo y grado 3 a 5 se el efecto. diferenciado en estos Las proporciones de presenten en las pacientes que repercuta pacientes que discontinuaron publicaciones y no en el efecto. fueron diferentes entre los eventos ambos brazos de adversos serios. tratamiento. No se detalla las Esto introduce medicaciones posteriores de sesgo de los pacientes que notificación al progresaron y no pasaron a estudio. la fase de cruzamiento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 94 Investigar para proteger la salud Desenlace importante: Eventos adversos grado 3 a más (mediana de seguimiento de 7.8 meses) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Generación de la secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los secuencia personal resultado resultados Paz-Ares Bajo Bajo Alto Alto Alto Bajo Alto et al. Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: (2018) breve: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el El estudio reportó los A este tiempo de “Treatment “Treatment “This is a double-blinded protocolo: resultados para la población En base al seguimiento, un 26.7% allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, “This is a double-blinded de seguridad (aquellos que protocolo este de los pacientes del occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and trial; therefore, the recibieron al menos 1 dosis desenlace se brazo control pasaron a interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or subject, the investigator del medicamento) el cual fue definió de manera una fase de cruzamiento, system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are and Sponsor personnel 278 y 280 (solo 1 pacientes pre especificada. recibiendo response system response system involved in the treatment or delegate(s) who are de los aleatorizados al pembrolizumab en (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” administration or clinical involved in the treatment control no fue considerado). monoterapia con treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects administration or clinical Sin embargo, el porcentaje apertura del ciego. Este be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group evaluation of the de pérdidas fue mayor que el cruzamiento pudo ratio to pembrolizumab and assignments.” subjects are unaware of 10% en cada brazo. A este introducir un sesgo en la chemotherapy or saline the group assignments.” tiempo de seguimiento El evaluación del placebo and chemotherapy, Sin embargo, la apertura 56.5% y 74.02% en el brazo desenlace posterior al respectively. The choice of del ciego posterior al Sin embargo, la apertura intervención y control, cruce, puesto que los paclitaxel or nab-paclitaxel cruzamiento se consideró del ciego posterior al respectivamente, pacientes pudieron treatment will be determined importante para este cruzamiento se discontinuaron el haber recibido tanto el prior to randomization and desenlace, puesto que consideró importante tratamiento. La proporción de control como la documented in the puede implicar un manejo para este desenlace, discontinuación entre ambos intervención. IVRS/IWRS. ” diferenciado en estos puesto que puede brazos fue diferente pacientes que repercuta en implicar un manejo (p<0.001). Mostrando una el efecto. diferenciado en estos mayor proporción de pacientes que repercuta discontinuación en el grupo en el efecto. que recibió placebo. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 95 Investigar para proteger la salud Desenlace importante: Eventos adversos grado 3 a más (mediana de seguimiento de 14.3 meses) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Generación de la secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los secuencia personal resultado resultados Paz-Ares Bajo Bajo Alto Alto Alto Bajo Alto et al. Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: (2020) breve: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el protocolo: Se detalla en el El estudio reportó los resultados A este tiempo de “Treatment “Treatment “This is a double-blinded protocolo: para la población de seguridad En base al seguimiento, un 40.5% allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, “This is a double-blinded (aquellos que recibieron al protocolo este de los pacientes del occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and trial; therefore, the menos 1 dosis del medicamento) desenlace se brazo control pasaron a interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or subject, the investigator el cual fue 278 y 280 (solo 1 definió de manera una fase de cruzamiento, system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are and Sponsor personnel pacientes de los aleatorizados al preespecificada. recibiendo response system response system involved in the treatment or delegate(s) who are control no fue considerado). Sin pembrolizumab en (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS).” administration or clinical involved in the treatment embargo, el porcentaje de monoterapia con treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects administration or clinical pérdidas fue mayor que el 10% apertura del ciego. Este be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group evaluation of the en cada brazo. El 77.3% y 97.2% cruzamiento pudo ratio to to pembrolizumab and assignments.” subjects are unaware of en el brazo intervención y control, introducir un sesgo en la chemotherapy or saline the group assignments.” respectivamente, discontinuaron evaluación del placebo and chemotherapy, Sin embargo, la apertura el tratamiento. La proporción de desenlace posterior al respectively. The choice of del ciego posterior al Sin embargo, la apertura discontinuación entre ambos cruce, puesto que los paclitaxel or nab-paclitaxel cruzamiento se consideró del ciego posterior al brazos fue diferente (p<0.001). pacientes pudieron treatment will be determined importante para este cruzamiento se Mostrando una mayor proporción haber recibido tanto el prior to randomization and desenlace, puesto que consideró importante en el grupo que recibió placebo. control como la documented in the puede implicar un manejo para este desenlace, intervención. IVRS/IWRS. ” diferenciado en estos puesto que puede De los pacientes que pacientes que repercuta en implicar un manejo discontinuaron el 32% y el 59.4% el efecto. diferenciado en estos recibieron un tratamiento pacientes que repercuta posterior por progresión de la en el efecto. enfermedad en el brazo intervención y control, respectivamente. La proporción de pacientes que recibieron tratamiento posterior fue diferente entre los brazos. No se menciona la causa de la discontinuación ni el manejo posterior de los demás pacientes. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 96 Investigar para proteger la salud Desenlace importante: Eventos adversos grado 3 a más (mediana de seguimiento de 56.9 meses) Estudio Sesgo de selección Sesgo de realización Sesgo de detección Sesgo de desgaste Sesgo de Otras fuentes de notificación sesgo Generación de la Ocultamiento de la Cegamiento de los Cegamiento de los Datos de resultado Notificación Otras fuentes de secuencia asignación participantes y del evaluadores del Incompletos selectiva de los sesgo personal resultado resultados Novello Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Alto et al. Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación breve: Justificación Justificación breve: (2023) breve: Treatment Treatment “This is a double-blinded “This is a double-blinded El estudio reportó los A este tiempo de allocation/randomization will allocation/randomization trial; therefore, the subject, trial; therefore, the resultados por intención a En base al seguimiento, un 41.8% occur centrally using an will occur centrally using an the investigator and subject, the investigator tratar. Sin embargo, el protocolo el de los pacientes del interactive voice response interactive voice response Sponsor personnel or and Sponsor personnel porcentaje de perdidas fue desenlace brazo control pasaron a system / integrated web system / integrated web delegate(s) who are or delegate(s) who are mayor que el 10% en cada sobrevida global una fase cruzamiento, response system response system involved in the treatment involved in the treatment brazo. A los 5 años de se definió de recibiendo (IVRS/IWRS). There are 2 (IVRS/IWRS). administration or clinical administration or clinical seguimiento, manera pembrolizumab en treatment arms. Subjects will evaluation of the subjects evaluation of the subjects aproximadamente, solo el preespecificada monoterapia con be assigned randomly in a 1:1 are unaware of the group are unaware of the group 19.8% del grupo intervención como análisis final. apertura del ciego. Este ratio to to pembrolizumab and assignments.” assignments.” había completado el cruzamiento pudo chemotherapy or saline tratamiento. introducir un sesgo en la placebo and chemotherapy, Sin embargo, la apertura Sin embargo, la apertura evaluación del respectively. The choice of del ciego posterior al del ciego posterior al El 39.2% y 61.4% del grupo desenlace posterior al paclitaxel or nab-paclitaxel cruzamiento se consideró cruzamiento se de intervención y control, cruce, puesto que los treatment will be determined importante para este consideró importante respectivamente, pacientes pudieron prior to randomization and desenlace, puesto que para este desenlace, progresaron y recibieron una haber recibido tanto el documented in the puede implicar un manejo puesto que puede terapia subsecuente. La control como la IVRS/IWRS. diferenciado en estos implicar un manejo proporción de pacientes que intervención. pacientes que repercuta diferenciado en estos recibieron tratamiento en el efecto. pacientes que repercuta posterior fue diferente entre en el efecto. los brazos. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 97 Investigar para proteger la salud ANEXO 5. ESTUDIO DE COSTOS DE ENFERMEDAD A. Variantes clínicas de la PICO Cáncer de Pulmón de CNP metastásico con genes EGFR y ALK no mutados Cáncer de Pulmón de CNP con genes EGFR Cáncer de Pulmón de Cáncer de Pulmón de CNP con genes EGFR y ALK no mutados CNP con genes EGFR y ALK no mutados y ALK no mutados otras metástasis otras metástasis (hueso, hígado, metástasis a Cerebro pulmón-pleura glándula suprarrenal, riñón) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 98 Investigar para proteger la salud B. Costos Totales por Variante Clínica ESQUEMA: PEMBROLIZUMAB MÁS CARBOPLATINO Y PACLITAXEL PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Metástasis Pulmón-Pleura ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje Costo Costo total Código Denominación Nº de indicación unitario ponderado 99203 CONSULTA AMBULATORIA 18 100% 20.00 360.00 85014 HEMATOCRITO 18 100% 6.00 108.00 85018 HEMOGLOBINA 18 100% 6.00 108.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 18 100% 17.00 306.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 18 100% 6.00 108.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 18 100% 12.00 216.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 18 100% 6.00 108.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 18 100% 11.00 198.00 84520 UREA 18 100% 12.00 216.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 18 100% 12.00 216.00 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 18 100% 12.00 216.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 18 100% 14.00 252.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 18 100% 12.00 216.00 Investigar para proteger la salud 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 18 100% 11.00 198.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 18 100% 12.00 216.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 18 100% 12.00 216.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% 1,674.00 1,674.00 CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 81235 MUTACION DEL GEN EGFR (EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.00 1,110.00 88271.02 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA (FISH) SONDA ALK 1 100% 1,471.00 1,471.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA, INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA (> 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 99282 ATENCION E EMERGENCIA PRIORIDAD III 1 15% 10.00 1.50 93542 CATETERISMO VENOSO CENTRAL 1 15% 1,870.00 280.50 99203 CONSULTA AMBULATORIA 1 100% 20.00 20.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 29% 11.00 6.33 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE 86996 2 29% 3.00 DONANTES 1.73 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH 86900 2 29% 36.00 AUTOMATIZADO 20.72 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 100 Investigar para proteger la salud 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 29% 10.00 5.76 86920 PRUEBA CRUZADA 2 29% 85.00 48.93 87040 HEMOCULTIVO 2 36% 33.00 23.98 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 8% 40.00 6.04 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 20% 8.00 1.58 57510 CRIOTERAPIA 1 20% 26.00 5.14 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 20% 120.00 24.17 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 20% 25.00 5.04 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 20% 86.00 17.32 Subtotal 14,945.73 Medicamentos Porcentaje Código Presenta Precio Precio total Principio activo Concentración Forma farmacéutica Unidad de SISMED ción CATPREC ponderado indicación 42699 PEMBROLIZUMAB 25mg/1ml INY 4mL 35 100% 8751.94 306,317.90 24515 CARBOPLATINO 450mg INY 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INY 16,7mL 12 100% 19.36 232.32 05577 EPOETINA ALFA (ERITROPOYETINA) 4000 UI/mL INY 1 mL 8 52% 8.56 35.47 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 14% 0.15 0.21 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 14% 0.10 1.37 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 14% 0.05 0.05 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 36% 7.21 13.10 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 101 Investigar para proteger la salud 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 7% 0.12 0.16 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 28% 0.10 19.78 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 36% 0.08 2.91 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 8% 0.04 1.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 20% 0.10 0.06 02724 DEXTROMETORFANO BROMHIDRATO 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 13% 0.02 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 20% 0.06 0.25 Subtotal 306,832.59 Total 321,778.32 PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Otras Metástasis ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje Costo Costo total Código Denominación Nº de indicación unitario ponderado 99203 CONSULTA AMBULATORIA 18 100% 20.00 360.00 85014 HEMATOCRITO 18 100% 6.00 108.00 85018 HEMOGLOBINA 18 100% 6.00 108.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 18 100% 17.00 306.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 18 100% 6.00 108.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 18 100% 12.00 216.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 102 Investigar para proteger la salud 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 18 100% 6.00 108.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 18 100% 11.00 198.00 84520 UREA 18 100% 12.00 216.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 18 100% 12.00 216.00 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 18 100% 12.00 216.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 18 100% 14.00 252.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 18 100% 12.00 216.00 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 18 100% 11.00 198.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 18 100% 12.00 216.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 18 100% 12.00 216.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% 1,674.00 1,674.00 CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 81235 MUTACION DEL GEN EGFR (EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.00 1,110.00 88271.0 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA (FISH) SONDA ALK 1 100% 1,471.00 1,471.00 2 99282 ATENCION E EMERGENCIA PRIORIDAD III 1 100% 10.00 10.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA, INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 103 Investigar para proteger la salud 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA (> 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 99203 CONSULTA AMBULATORIA 1 100% 20.00 20.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 78362 GAMMAGRAFIA OSEA (SPECT) 2 100% 350.00 700.00 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 29% 11.00 6.33 86996 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE DONANTES 2 29% 3.00 1.73 86900 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH AUTOMATIZADO 2 29% 36.00 20.72 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 29% 10.00 5.76 86920 PRUEBA CRUZADA 2 29% 85.00 48.93 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 8% 40.00 6.04 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 20% 8.00 1.58 57510 CRIOTERAPIA 1 20% 26.00 5.14 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 20% 120.00 24.17 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 20% 25.00 5.04 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 20% 86.00 17.32 Subtotal 15,349.75 Medicamentos Porcentaje Precio Código Precio Principio activo Concentración Forma farmacéutica Presentación Unidad de total SISMED CATPREC indicación ponderado 42699 PEMBROLIZUMAB 25mg/1ml INY 4mL 35 100% 8751.94 306,317.9 0 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 104 Investigar para proteger la salud 24515 CARBOPLATINO 450mg INY 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INY 16,7mL 12 100% 19.36 232.32 EPOETINA ALFA 05577 4000 UI/mL INY 1 mL 8 52% 8.56 (ERITROPOYETINA) 35.47 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 14% 0.15 0.21 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 14% 0.10 1.37 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 14% 0.05 0.05 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 36% 7.21 13.10 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 7% 0.12 0.16 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 28% 0.10 19.78 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 36% 0.08 2.91 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 8% 0.04 1.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 20% 0.10 0.06 DEXTROMETORFANO 02724 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 13% 0.02 BROMHIDRATO 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 20% 0.06 0.25 Subtotal 306,832.5 9 Total 322,182.3 4 PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Metástasis Cerebro ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 105 Investigar para proteger la salud Porcentaje Costo Costo total Código Denominación Nº de unitario ponderado indicación 99203 CONSULTA AMBULATORIA 18 100% 20.00 360.00 85014 HEMATOCRITO 18 100% 6.00 108.00 85018 HEMOGLOBINA 18 100% 6.00 108.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 18 100% 17.00 306.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 18 100% 6.00 108.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 18 100% 12.00 216.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 18 100% 6.00 108.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 18 100% 11.00 198.00 84520 UREA 18 100% 12.00 216.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 18 100% 12.00 216.00 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 18 100% 12.00 216.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 18 100% 14.00 252.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 18 100% 12.00 216.00 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 18 100% 11.00 198.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 18 100% 12.00 216.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 18 100% 12.00 216.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 106 Investigar para proteger la salud 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% 1,674.0 CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 1,674.00 0 99282 ATENCION E EMERGENCIA PRIORIDAD III 2 100% 10.00 20.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA, INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA (> 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 88271.0 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA (FISH) SONDA ALK 1 100% 1,471.0 2 1,471.00 0 81235 MUTACION DEL GEN EGFR (EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.0 1,110.00 0 77315.0 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON COMPUTADOR 10 100% 1 230.00 2,300.00 99203 CONSULTA AMBULATORIA 1 100% 20.00 20.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 29% 11.00 6.33 86996 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE DONANTES 2 29% 3.00 1.73 86900 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH AUTOMATIZADO 2 29% 36.00 20.72 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 29% 10.00 5.76 86920 PRUEBA CRUZADA 2 29% 85.00 48.93 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 8% 40.00 6.04 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 20% 8.00 1.58 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 107 Investigar para proteger la salud 57510 CRIOTERAPIA 1 20% 26.00 5.14 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 20% 120.00 24.17 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 20% 25.00 5.04 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 20% 86.00 17.32 Subtotal 16,959.75 Medicamentos Porcentaje Precio Precio Código Presentació Unidade Principio activo Concentración Forma farmacéutica de CATPRE total SISMED n s indicación C ponderado 42699 PEMBROLIZUMAB 25mg/1ml INY 4mL 35 100% 8751.94 306,317.9 0 24515 CARBOPLATINO 450mg INY 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INY 16,7mL 12 100% 19.36 232.32 EPOETINA ALFA 05577 4000 UI/mL INY 1 mL 8 52% 8.56 (ERITROPOYETINA) 35.47 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 14% 0.15 0.21 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 14% 0.10 1.37 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 14% 0.05 0.05 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 36% 7.21 13.10 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 7% 0.12 0.16 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 28% 0.10 19.78 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 36% 0.08 2.91 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 8% 0.04 1.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 20% 0.10 0.06 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 108 Investigar para proteger la salud DEXTROMETORFANO 02724 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 13% 0.02 BROMHIDRATO 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 20% 0.06 0.25 Subtotal 306,832.5 9 Total 323,792.3 4 ESQUEMA: CARBOPLATINO MÁS PACLITAXEL PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Metástasis Pulmón-Pleura ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porce ntaje Costo Costo total Código Denominación Nº de unitario ponderado indica ción 99203 CONSULTA AMBULATORIA 5 100% 20.00 100.00 85014 HEMATOCRITO 5 100% 6.00 30.00 85018 HEMOGLOBINA 5 100% 6.00 30.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 5 100% 17.00 85.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 5 100% 6.00 30.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 5 100% 12.00 60.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 5 100% 6.00 30.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 5 100% 11.00 55.00 84520 UREA 5 100% 12.00 60.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 5 100% 12.00 60.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 109 Investigar para proteger la salud 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 5 100% 12.00 60.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 5 100% 14.00 70.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 5 100% 12.00 60.00 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 5 100% 11.00 55.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 5 100% 12.00 60.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 5 100% 12.00 60.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% 1,674.00 1,674.00 CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 88271.02 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA ( FISH ) SONDA ALK 1 100% 1,471.00 1,471.00 81235 MUTACION DEL GEN EGFR ( EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.00 1,110.00 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA ( > 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA , INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 99282 ATENCION E EMERGENCIA PRIORIDAD III 1 15% 10.00 1.50 93542 CATETERISMO VENOSO CENTRAL 1 15% 1,870.00 280.50 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 23% 10.00 4.57 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 110 Investigar para proteger la salud 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 23% 11.00 5.03 86996 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE DONANTES 2 23% 3.00 1.37 86900 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH AUTOMATIZADO 2 23% 36.00 16.46 86920 PRUEBA CRUZADA 2 23% 85.00 38.86 87040 HEMOCULTIVO 2 31% 33.00 20.27 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 2% 40.00 1.43 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 14% 8.00 1.14 57510 CRIOTERAPIA 1 14% 26.00 3.72 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 16% 120.00 19.28 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 16% 25.00 4.02 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 16% 86.00 13.82 Subtotal 12,535.97 Medicamentos Porce ntaje Precio Código Unid Precio total Principio activo Concentración Forma farmacéutica Presentación de CATPRE SISMED ades ponderado indica C ción 24515 CARBOPLATINO 450mg INYECT 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INYECT 16.7mL 12 100% 19.36 232.32 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 111 Investigar para proteger la salud EPOETINA ALFA 05577 4000 UI/mL INYECT 1 mL 8 49% 8.56 (ERITROPOYETINA) 33.75 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 10% 0.15 0.15 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 10% 0.10 0.98 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 10% 0.05 0.04 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 31% 7.21 11.07 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 2% 0.12 0.04 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 21% 0.10 15.04 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 31% 0.08 2.56 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 1% 0.04 0.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 14% 0.10 0.04 DEXTROMETORFANO 02724 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 17% 0.02 BROMHIDRATO 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 16% 0.06 0.20 Subtotal 528.31 Total 13,064.29 PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Otras Metástasis ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Costo Porcentaj Costo total Código Denominación Nº e de unitario pondera indicación do 99203 CONSULTA AMBULATORIA 5 100% 20.00 100.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 112 Investigar para proteger la salud 85014 HEMATOCRITO 5 100% 6.00 30.00 85018 HEMOGLOBINA 5 100% 6.00 30.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 5 100% 17.00 85.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 5 100% 6.00 30.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 5 100% 12.00 60.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 5 100% 6.00 30.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 5 100% 11.00 55.00 84520 UREA 5 100% 12.00 60.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 5 100% 12.00 60.00 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 5 100% 12.00 60.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 5 100% 14.00 70.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 5 100% 12.00 60.00 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 5 100% 11.00 55.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 5 100% 12.00 60.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 5 100% 12.00 60.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% 1,674.00 CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 1,674.00 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 113 Investigar para proteger la salud 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 88271.02 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA ( FISH ) SONDA ALK 1 100% 1,471.00 1,471.00 81235 MUTACION DEL GEN EGFR (EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.00 1,110.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA, INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA ( > 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 78305 GAMMAGRAFIA OSEA (CUERPO ENTERO) 1 20% 284.00 56.80 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 23% 10.00 4.57 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 23% 11.00 5.03 86996 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE DONANTES 2 23% 3.00 1.37 86900 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH AUTOMATIZADO 2 23% 36.00 16.46 86920 PRUEBA CRUZADA 2 23% 85.00 38.86 87040 HEMOCULTIVO 2 31% 33.00 20.27 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 2% 40.00 1.43 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 14% 8.00 1.14 57510 CRIOTERAPIA 1 14% 26.00 3.72 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 16% 120.00 19.28 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 16% 25.00 4.02 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 16% 86.00 13.82 Subtotal 12,310.7 7 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 114 Investigar para proteger la salud Medicamentos Precio Porcentaj Precio Código Unidade total Principio activo Concentración Forma farmacéutica Presentación e de CATPRE SISMED s pondera indicación C do 24515 CARBOPLATINO 450mg INYECT 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INYECT 16.7mL 12 100% 19.36 232.32 EPOETINA ALFA 05577 4000 UI/mL INYECT 1 mL 8 49% 8.56 (ERITROPOYETINA) 33.75 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 10% 0.15 0.15 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 10% 0.10 0.98 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 10% 0.05 0.04 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 31% 7.21 11.07 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 2% 0.12 0.04 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 21% 0.10 15.04 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 31% 0.08 2.56 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 1% 0.04 0.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 14% 0.10 0.04 DEXTROMETORFANO 02724 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 17% 0.02 BROMHIDRATO 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 16% 0.06 0.20 Subtotal 528.31 Total 12,839.0 9 PATOLOGIA Cáncer de Pulmón de Células de No Pequeñas Metástasis Cerebro CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 115 Investigar para proteger la salud ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaj Costo e de Costo Código Denominación Nº total indicació unitario ponderado n 99203 CONSULTA AMBULATORIA 5 100% 20.00 100.00 85014 HEMATOCRITO 5 100% 6.00 30.00 85018 HEMOGLOBINA 5 100% 6.00 30.00 85041 RECUENTO AUTOMATIZADO DE ERITROCITOS 5 100% 17.00 85.00 85048 RECUENTO AUTOMATIZADO DE LEUCOCITOS 5 100% 6.00 30.00 85045 RECUENTO AUTOMATIZADO DE RETICULOCITOS 5 100% 12.00 60.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 5 100% 6.00 30.00 82565 DOSAJE DE CREATININA EN SANGRE 5 100% 11.00 55.00 84520 UREA 5 100% 12.00 60.00 82040 DOSAJE DE ALBUMINA SUERO 5 100% 12.00 60.00 82247 DOSAJE DE BILIRRUBINA; TOTAL 5 100% 12.00 60.00 82248 DOSAJE DE BILIRRUBINA; DIRECTA 5 100% 14.00 70.00 84075 DOSAJE DE FOSFATASA, ALCALINA 5 100% 12.00 60.00 84460 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 5 100% 11.00 55.00 84450 TRANSAMINASA GLUTAMICO OXALACETICA (TGO) 5 100% 12.00 60.00 83615 DOSAJE DE DESHIDROGENASA LACTICA(DHL) 5 100% 12.00 60.00 71260 TEM DE TORAX CON CONTRASTE 5 100% 389.00 1,945.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 116 Investigar para proteger la salud 74170 TEM DE ABDOMEN COMPLETO CON CONTRASTE 5 100% 434.00 2,170.00 TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (TEP) CON TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA PARA LA 78816 1 100% CORRECION POR ATENUACION Y LOCALIZACION ANATOMICA, CUERPO COMPLETO 1,674.00 1,674.00 32650 TORACOSCOPIA QUIRURGICA 1 100% 899.00 899.00 32421 TORACOCENTESIS 1 100% 156.00 156.00 78822 BIOPSIA GUIADA POR TAC 1 100% 235.00 235.00 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 100% 25.00 25.00 7055301 RM DE CEREBRO CON CONTRASTE 1 100% 729.00 729.00 88271.0 HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA ( FISH ) SONDA ALK 1 100% 2 1,471.00 1,471.00 81235 MUTACION DEL GEN EGFR ( EXONES 18, 19, 20 Y 21) POR PCR EN TIEMPO REAL IVD 1 100% 1,110.00 1,110.00 96410 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA , INFUSIÓN CORTA 13 100% 45.00 585.00 96416 ADMINISTRACION DE QUIMIOTERAPIA INTRAVENOSA, INFUSIÓN LARGA ( > 8 HORAS) 4 100% 55.00 220.00 77315.0 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON COMPUTADOR 10 100% 1 230.00 2,300.00 99203 CONSULTA AMBULATORIA 1 100% 20.00 20.00 36430 TRANSFUSION DE PAQUETE GLOBULAR 2 23% 10.00 4.57 85018 DOSAJE DE HEMOGLOBINA PARA DONANTE 2 23% 11.00 5.03 86996 EVALUACIÓN MÉDICA - ATENCIÓN DE DONANTES 2 23% 3.00 1.37 86900 GRUPO SANGUÍNEO Y FACTOR RH AUTOMATIZADO 2 23% 36.00 16.46 86920 PRUEBA CRUZADA 2 23% 85.00 38.86 87040 HEMOCULTIVO 2 31% 33.00 20.27 84443 HORMONA ESTIMULANTE DE TIROIDES (TSH) 2 2% 40.00 1.43 85651 VELOCIDAD DE SEDIMENTACION 1 14% 8.00 1.14 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 117 Investigar para proteger la salud 57510 CRIOTERAPIA 1 14% 26.00 3.72 96116 EMG Y NEUROCONDUCCION 1 16% 120.00 19.28 57500 TOMA DE MUESTRA - BIOPSIA QUIRURGICA 1 16% 25.00 4.02 88300 ESTUDIO BIOPSIA QUIRÚRGICA 1 16% 86.00 13.82 Subtotal 14,573.97 Medicamentos Porcentaje Precio Código Unid Precio total Principio activo Concentración Forma farmacéutica Presentación de CATPRE SISMED ades ponderado indicación C 24515 CARBOPLATINO 450mg INY 8 100% 29.00 232.00 26363 PACLITAXEL 100mg INY 16,7mL 12 100% 19.36 232.32 05577 EPOETINA ALFA (ERITROPOYETINA) 4000 UI/mL INYECT 1 mL 8 49% 8.56 33.75 06644 DEXAMETASONA FOSFATO 4mg/mL INY 1 mL 10 10% 0.15 0.15 05588 PREDNISONA 20mg TAB 98 10% 0.10 0.98 04514 LORATADINA 10mg TAB 7 10% 0.05 0.04 03570 FILGRASTIM 300 Ug/ 1mL INY 1 mL 5 31% 7.21 11.07 06126 TIAMAZOL 5 mg TAB 20 2% 0.12 0.04 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 21% 0.09 13.09 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 31% 0.08 2.56 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 714 21% 0.10 15.04 05161 ONDANSETRON 8mg TAB 102 31% 0.08 2.56 04381 LEVOTIROXINA 0.1 mg TAB 100 ug 365 1% 0.04 0.10 05588 PREDNISONA 20mg TAB 3 14% 0.10 0.04 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 118 Investigar para proteger la salud 02724 DEXTROMETORFANO BROMHIDRATO 15 mg/5mL JAR 120 mL 1 17% 0.02 0.00 03718 GABAPENTINA 300 mg TAB 21 16% 0.06 0.20 Subtotal 543.97 Total 15,117.94 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 119 Investigar para proteger la salud ANEXO 6. LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PROCESO DE VALORACIÓN DE LA ETS-EMC Y FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN Nombres y Institución de Nº Profesión / experticia Rol en el proceso Apellidos procedencia Andrely Cristina 1 Medico, epidemióloga INS/CETS Equipo metodológico HUERTA ROSARIO Médico, epidemiología Sergio GOICOCHEA y 2 INS/CETS Equipo metodológico LUGO medicina basada en evidencia Tecnólogo Médico, Andrea Mercedes epidemiología y 3 RIVERA evaluaciones INS/CETS Equipo metodológico SANTILLAN de tecnologías sanitarias Economista, Stefanny Maria responsable del 4 HUAMAN INS/CETS Equipo metodológico estudio de costo CAMACHO enfermedad Médico, especialista en Integrante del Grupo 5 Luis MAS LOPEZ INEN materia oncológica de Trabajo Karina Mayra Médico, especialista en Integrante del Grupo 6 ALIAGA LLERENA INEN / RON materia oncológica de Trabajo Juana Integrante del Grupo 7 Quimico Farmaceutico DIGEMID GOMEZ MORALES de Trabajo Licenciada en Sherly enfermería Integrante del Grupo 8 FIGUEROA IAFAS (SIS) especializada en de Trabajo MATURRANO epidemiología Mercedes Helga Médico, especialista en Integrante del Grupo 9 DPCAN EGÜES TAPIA materia oncológica de Trabajo Jhon Ricardo Médico especialista en Integrante del Grupo 10 DGAIN ESPINOZA LIPA gestión de Trabajo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 120 Investigar para proteger la salud ANEXO 7. RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LOS INTERESES DECLARADOS POR CADA PARTICIPANTE EN LA ETS-MC Limitación Rol en la ETS- Nombre Tipo de interés(es) declarados para la EMC participación Andrely Cristina Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna HUERTA ROSARIO Intereses Sergio GOICOCHEA Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna LUGO Intereses Andrea Mercedes Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna RIVERA SANTILLAN Intereses Stefanny Maria Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna HUAMAN CAMACHO Intereses Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Luis MAS LOPEZ Ninguna de Trabajo Intereses Karina Mayra Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de ALIAGA LLERENA Ninguna de Trabajo Intereses Juana Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna GOMEZ MORALES de Trabajo Intereses Sherly Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de FIGUEROA Ninguna de Trabajo Intereses MATURRANO Mercedes Helga Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna EGÜES TAPIA de Trabajo Intereses Jhon Ricardo Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna ESPINOZA LIPA de Trabajo Intereses CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 121 Investigar para proteger la salud ANEXO 8. TABLA DE LA EVIDENCIA A LA RECOMENDACIÓN (ETD) PREGUNTA: ¿Debería usarse pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de solo carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo? Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas Población: metastásico, escamoso, con genes EGFR o ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo Intervención: Pembrolizumab con carboplatino y paclitaxel Comparador: Carboplatino y paclitaxel ● Sobrevida global / crítico Desenlaces ● Calidad de vida / crítico principales / Tipo de ● Eventos adversos serios / crítico desenlace ● Eventos adversos de grado 3 a 4 / importante Contexto: Establecimiento de salud del sector público del país Perspectiva: Sistema de salud público Conflictos de Los miembros del Grupo de Trabajo declararon no tener ningún conflicto interés: de interés en relación con la tecnología a evaluar. EVALUACIÓN: Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales Teniendo en consideración que la solicitud de la presente evaluación está dirigida a pacientes independientemente de la expresión PD-L1, del estado funcional y no se está considerando Necesidad clínica El grupo de trabajó valoró este a los pacientes con - Existe una alternativa criterio como “no existe alternativa” contraindicaciones al uso de de tratamiento en el (necesidad no cubierta) por inmunoterapia, el Grupo de Trabajo PNUME / PNUME unanimidad considerando que las consideró que la opción - No existe una opciones terapéuticas recomendada para la población alternativa de recomendadas en guías de practica objetivo son los regímenes tratamiento en el clínica no se encuentran disponibles combinados de quimioterapia e PNUME / PNUME en PNUME o sus listas inmunoterapia. Estas opciones no complementarias. se encuentran disponibles en PNUME o sus listas complementarias. Si bien, la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel (comparador de la presente evaluación) se encuentra disponible CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 122 Investigar para proteger la salud Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales en PNUME, las opciones de inmunoterapia, que conforman el esquema recomendado, no lo están. Sobrevida global según incidencia de muertes (mediana de seguimiento de 14.3 meses): En la población total: Beneficio de magnitud moderada (disminución de - 10 %, IC95%: -17 % a -2 %), certeza de evidencia muy baja. En pacientes PDL1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada (disminución de - 13 %, IC95%: -21% a -3%), certeza de evidencia muy baja. La recomendación del equipo En pacientes PD-L1<1%: Beneficio técnico de CETS-INS fue concluir de magnitud trivial (disminución de - en que los efectos son muy inciertos 4 %, IC95%: -16% a +9%), certeza (juicio de efectos deseables “no lo de evidencia muy baja. sé”) para los resultados que reporta la evidencia debido a la certeza de Sobrevida global según incidencia la evidencia muy baja y a tomar con de muertes (mediana de cautela los resultados seguimiento de 56.9 meses): desfavorables en pacientes con En la población total: Beneficio de estado PD-L1 <1%. Puesto que, si magnitud pequeña (disminución de - bien la certeza de evidencia fue muy Efectos deseables 7% , IC95%: -13% a -2%), certeza de baja para todos los resultados, el ¿Cuál es la magnitud evidencia muy baja. uso de pembrolizumab más de los efectos En pacientes PDL1 ≥1%: Beneficio carboplatino y paclitaxel mostró una deseables de magnitud moderada (disminución tendencia al beneficio en estos anticipados? de -12 desenlaces excepto en la sobrevida - Trivial %, IC95%: -19% a -5%), certeza de global (en términos de mortalidad) - Pequeño evidencia muy baja. para el grupo de pacientes con con - Moderado En pacientes PD-L1<1%: Daño de estado PD-L1 <1%. - Grande magnitud trivial (incremento de +2%, - Varía IC95%: -8% a +12%), certeza de Durante la votación respectiva, tres - No sé evidencia muy baja. miembros del Grupo de Trabajo concluyeron en beneficios Sobrevida global según tiempo de “moderados” para todos los sobrevida (mediana de pacientes independientemente del seguimiento de 14.3 meses): estado PD-L1, un miembro En la población total: Beneficio de consideró beneficios “moderados” magnitud moderada (aumento de en pacientes con PD-L1 ≥ 1% y dos +5.5%, IC95%: NR), certeza de miembros consideraron el juicio “no evidencia muy baja. lo sé” debido a la incertidumbre en En pacientes PDL1 ≥1%: Beneficio los resultados del estudio. de magnitud moderada (aumento de +6.1%, IC95%: NR), certeza de evidencia muy baja. En pacientes PD-L1<1%: Beneficio de magnitud pequeño (aumento de +4 %, IC95%: NR), certeza de evidencia muy baja. Sobrevida global según tiempo de sobrevida (mediana de seguimiento de 56.9 meses): CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 123 Investigar para proteger la salud Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales En la población total: Beneficio de magnitud moderado (aumento de +5.6%, IC95%: NR), certeza de evidencia muy baja. En pacientes PDL1 ≥1%: Beneficio de magnitud moderada (aumento de +5.9 %, IC95%:NR), certeza de evidencia muy baja. En pacientes PD-L1<1%: Beneficio de magnitud pequeña (incremento de +4%, IC95%:NR), certeza de evidencia muy baja. Calidad de vida: Beneficio de magnitud pequeña (+4.9 puntos, IC95%: +1.4 a +8.3), certeza de evidencia muy baja. Entre todos los desenlaces se votó por efecto deseable: MODERADO Eventos adversos serios (Seguimiento: 19 meses aproximadamente): Daño de Al igual que para los efectos magnitud trivial (incremento de + deseables, la recomendación del Efectos indeseables 2.3% IC95%: -5.0 % a +11.8 %), equipo técnico de CETS-INS fue ¿Cuál es la magnitud certeza de evidencia muy baja. concluir en que los efectos son muy de los efectos indeseables Se tomó en consideración los inciertos (juicio de efectos anticipados? resultados en el desenlace indeseables “no lo sé”) para los - Grande importante de eventos adversos resultados que reporta la evidencia - Moderado grado 3 a más (diferencia absoluta debido a la certeza de la evidencia muy baja. Durante la votación - Pequeño de + 5 % con IC95%: -5 % a +17 %, - Trivial diferencia absoluta de + 4.2 % con respectiva cuatro miembros del IC95%: -3 % a +13 % y de + 5% con Grupo de Trabajo concluyeron en - Varía - No sé IC95%: -3% a +13% a los 7.8, 14.3 daños “trivial” mientras que dos y 56.9 meses de mediana de miembros consideraron “no lo sé” seguimiento, respectivamente). debido a la incertidumbre en los resultados del estudio. Se votó por efectos indeseables: TRIVIAL Certeza de la evidencia ¿Cuál es la certeza La certeza de evidencia de todos los global de la evidencia desenlaces críticos (sobrevida sobre los efectos? global, calidad de vida, eventos - Alta adversos - Moderada serios) fue valorada como muy baja - Baja - Muy baja Certeza de evidencia: MUY BAJA -Ningún estudio incluido Balance de efectos El balance de la magnitud de los Cuatro miembros el Grupo de ¿El balance entre los efectos deseables (moderado) en Trabajo votaron por la opción efectos deseables e comparación con la magnitud de los “probablemente favorece la indeseables favorece efectos indeseables (trivial); y la intervención” y dos miembros la intervención o al certeza global de la evidencia (muy consideraron “no lo sé” debido a a comparador? baja) determinado por el Grupo de certeza de la evidencia muy baja. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 124 Investigar para proteger la salud Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales - Favorece al Trabajo fue: PROBABLEMENTE comparador FAVORECE A LA INTERVENCIÓN - Probablemente favorece al comparador - No favorece a la intervención ni al comparador - Probablemente favorece a la intervención - Favorece a la intervención - Varía - No lo sé Dado que el moderado beneficio de pembrolizumab más carboplatino y Cinco miembros consideraron que Nivel de innovación paclitaxel está basado en evidencia la tecnología sanitaria es no - TS no innovadora de muy baja certeza el grupo de innovadora mientras que un - TS innovadora trabajo acordó que la tecnología miembro concluyó en tecnología sanitaria es NO INNOVADORA por sanitaria innovadora. mayoría de votos. No se identificaron estudios que evalúen el impacto del uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la equidad en salud para los pacientes con CPCNP, metastásico, escamoso. El panel deliberó sobre los siguientes argumentos: el representante de la Equidad institución solicitante (INEN) ¿Cuál sería el impacto mencionó que la disponibilidad de la en la equidad en TS evaluada aumentaría el acceso salud? de un tratamiento que ya es - Reducida indicación en otros lugares. Tres miembros consideraron - Probablemente Asimismo, mencionó que el uso de la equidad “probablemente reducida TS no requiere mayores equipos o aumentada”, dos miembros - Probablemente supervisión adicional que lo concluyeron en “probablemente ningún impacto requerido para el uso del ningún impacto” y un miembro - Probablemente comparador. La representante de consideró “no lo sé”. aumentada DPCAN mencionó que la prueba - Aumentada necesaria para la establecer el - Varía estado de PD-L1 está disponible de - No lo sé manera centralizada, por lo que habría pacientes que no pueden acceder a la prueba en caso la recomendación está sujeta a la determinación del estado PD-L1. El Grupo de Trabajo concluyó que el uso de la TS PROBABLEMENTE AUMENTA la equidad por mayoría de votos. Recursos necesarios El análisis de recursos necesarios ¿Qué tan grandes son (costos) determinó que el uso de los recursos pembrolizumab más carboplatino y necesarios (costos)? paclitaxel en la población objetivo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 125 Investigar para proteger la salud Criterios Evidencia de investigación Consideraciones adicionales - Costos extensos genera un incremento anual en los - Costos moderados costos por paciente entre 308,674.40 - Costos y ahorros y 309,343.25 soles versus el uso de mínimos carboplatino y paclitaxel valorándose - Ahorros moderados el uso de recursos como COSTO - Ahorros extensos EXTENSOS por unanimidad. - Varía - No lo sé Costo-efectividad ¿Los resultados de costo-efectividad favorecen a la intervención o a la comparación? No se identificó ningún estudio - Favorece al nacional o regional sobre la costo- comparador efectividad del uso de - Probablemente pembrolizumab más quimioterapia favorece al (carboplatino y paclitaxel) en la comparador población específica de la presente - No favorece ni a la ETS-EMC. Así, la costo-efectividad intervención ni al se valoró como NINGÚN ESTUDIO comparador INCLUIDO, por unanimidad. - Probablemente favorece a la intervención - Varía - Ningún estudio incluido CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 126 Investigar para proteger la salud RESUMEN DE JUICIOS Criterios Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido No favorece Probablemen Probablemente a la Balance de Favorece a la te favorece a Favorece a la favorece a la intervención Varía No lo sé los efectos comparación la intervención comparación ni a la intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemen Probablemente Probablemen Equidad Reducida te ningún Aumentada Varía No lo sé reducida te aumentada impacto Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos No favorece Probablemen Probablemente a la Ningún Costo- Favorece a la te favorece a Favorece a la favorece a la intervención Varía estudio efectividad comparación la intervención comparación ni a la incluido intervención comparación TIPO DE RECOMENDACIÓN RECOMENDACIÓN A FAVOR Se recomienda el uso CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 127 Investigar para proteger la salud REDACCIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por el Grupo de Trabajo de la ETS-EMC “En pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, escamoso, con genes EGFR y ALK no mutados, sin tratamiento sistémico previo, el Grupo de Trabajo recomienda el uso de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en lugar de carboplatino y paclitaxel (recomendación a favor basada en una certeza general de la evidencia muy baja)” Comentarios: ▪ El grupo de trabajo consideró que al existir evidencia de muy baja certeza, las IPRESS que utilicen pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel en la población de la presente ETS-EMC deben generar evidencia sobre efectividad clínica y reportarla a RENETSA y DIGEMID anualmente. Esta información será utilizada en una reevaluación de esta ETS-EMC en un plazo de 2 años. ▪ En pacientes con PD-L1<1% se recomienda tener precaución al momento de decidir si brindar o no pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel debido a que la certeza de evidencia fue muy incierta, por lo que la decisión de administrar este medicamento y sus consecuencias en este subgrupo de pacientes se evaluará de manera individual a criterio del médico tratante. ▪ En el marco de la evidencia presentada, esta tecnología sanitaria fue evaluada en pacientes con estado funcional según el instrumento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 y sin evidencia de metástasis al SNC sintomática (sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticoides, sin lesión >1,5 cm). Por lo que, la recomendación se aplicaría a este grupo de pacientes. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 128 Investigar para proteger la salud b. Justificación El Grupo de Trabajo de la ETS-EMC basó su recomendación en base a los siguientes criterios: Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En pacientes con CPCNP metastásico, escamoso con genes ALK no mutados y sin tratamiento sistémico previo que recibieron pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, si bien la certeza de la evidencia fue muy baja, se encontró una tendencia al beneficio moderado, en términos de mejora de la sobrevida global sobre todo en los pacientes con estado PD-L1 ≥1%. Asimismo, se encontró un beneficio de magnitud pequeña en la calidad de vida. No obstante, los efectos El balance entre los encontrados parten de una certeza de la evidencia efectos deseables e muy baja por riesgo de sesgo muy serio e Balance entre los indeseables imprecisión, por lo que el beneficio es incierto. efectos deseables e probablemente Respecto a los efectos indeseables, se encontró un indeseables favorece a daño trivial en términos de eventos adversos serios. ¿La TS es eficaz y pembrolizumab más Este resultado también mostró riesgo de sesgo muy segura? carboplatino y serio e imprecisión, por lo que el daño trivial aún es paclitaxel incierto. Por lo tanto, es necesario generar evidencia sobre la efectividad clínica y realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes que reciban pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel por parte de las IPRESS que la utilice. Por todo ello, el grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos probablemente favorece a pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, aunque es necesaria una reevaluación de la recomendación en un plazo de 2 años. Grado de certeza o La certeza de evidencia para todos los desenlaces La certeza global fue confianza en la críticos (sobrevida global, calidad de vida y eventos calificada como muy evidencia sobre los adversos serios) e importantes (eventos adversos baja. efectos de la TS grado 3 o 4) fue muy baja. Todos (críticos e La recomendación fue emitida valorando los Tipo de desenlace importantes) efectos en los desenlaces críticos de sobrevida evaluado corresponden a global, calidad de vida y eventos adversos serios. desenlaces finales. Todos fueron desenlaces finales. A la fecha de la presente evaluación no se dispone Costo-efectividad Ningún estudio de ningún estudio que evalúe la costo-efectividad ¿La TS es costo- incluido del pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel efectiva? para la población objetivo de interés. Recomendación a favor del uso de la TS La información presentada en esta sección tiene como fin informar la decisión sobre el método de adquisición de la tecnología sanitaria por parte del Ministerio de Salud. De acuerdo a lo previsto en el numeral 13.14 del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA(45), de considerarse la adquisición de pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel, ésta podrá ser adquirida a través de los mecanismos diferenciados establecidos en el referido Reglamento. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 129