Lima, marzo de 2023 SERIE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO Nº 0X-2023 SERIE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO N° 24-2024 Diciembre, 2024 Pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. H 1 Investigar para proteger la salud Dr. Víctor Javier Suárez Moreno Presidente ejecutivo INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Raúl Timaná Ruiz Director CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD Lic. Karen Huamán Sánchez Subdirectora II SUBDIRECCIÓN DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS 2 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud Instituto Nacional de Salud Av. Defensores del Morro 2268 (Ex Huaylas) - Chorrillos Lima 09, Perú Telf. (511) 7481111 Anexo 1909 Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio fue generado en respuesta a un requerimiento del Comité Farmacoterapéutico del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) - EsSalud. La evaluación de la tecnología sanitaria se ha realizado considerando los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, eficacia, seguridad, balance de efectos, certeza de la evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. A través de un proceso transparente y colaborativo, los resultados de esta evaluación fueron presentados al grupo de trabajo quienes formularon una recomendación respecto al uso de la tecnología sanitaria. El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica- tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. A través del Centro de Evaluaciones de Tecnologías en Salud (CETS), participa en el proceso de elaboración de documentos técnicos, basados en la mejor evidencia disponible, que sirvan como sustento para la aplicación de intervenciones en Salud Pública, la determinación de Políticas Públicas Sanitarias y la Evaluación de Tecnologías Sanitarias. 3 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Equipo metodológico Elmer Jemoel Fiestas Saldarriaga. Equipo metodológico de la ETS-EMC. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Jhoselyn Milagros de Jesús Cavero O’Higgins. Equipo metodológico de la ETS-EMC (Estudio de costos). Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Revisores Lesly Chávez Rimache. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Sergio Goicochea Lugo. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Repositorio general de evaluaciones de tecnologías sanitarias de RENETSA: https://www.gob.pe/institucion/ins/colecciones/11902-renetsa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Atribución-No Comercial-No Derivadas 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Instituto Nacional de Salud (Perú). Pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. Elaborado por Elmer Jemoel Fiestas Saldarriaga, Jhoselyn Milagros de Jesús Cavero O’Higgins. Lima: Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud, Instituto Nacional de Salud, diciembre de 2024. Serie Evaluación de Tecnología Sanitaria con evaluación multicriterio Nº 24-2024. 4 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud TABLA DE CONTENIDO SIGLAS Y ABREVIATURAS .................................................................................................. 7 MENSAJES CLAVE ................................................................................................................ 8 RESUMEN EJECUTIVO ....................................................................................................... 10 I INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 17 I.1 Cuadro clínico ......................................................................................................... 17 I.2 Tecnología sanitaria .............................................................................................. 20 I.3 Justificación de la evaluación .............................................................................. 21 II OBJETIVOS .................................................................................................................... 21 III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC ................................................................... 21 III.1 Formulación de pregunta PICO ........................................................................... 21 III.2 Graduación de los desenlaces ............................................................................ 23 IV METODOLOGÍA ............................................................................................................ 24 IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad)................................. 24 IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés .................................................................................................................................. 28 IV.3 Recursos necesarios (Costos) ............................................................................. 28 IV.4 Costo-efectividad ................................................................................................... 31 IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. ............................................................................................................................ 32 V RESULTADOS ............................................................................................................... 32 V.1 CARGA DE ENFERMEDAD ................................................................................ 32 V.2 NECESIDAD CLÍNICA .......................................................................................... 32 V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) ..................................................................................................................... 34 V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA ........................................................... 43 V.5 BALANCE DE EFECTOS ..................................................................................... 43 V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN ..................................................................................... 45 V.7 EQUIDAD ................................................................................................................ 45 V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) ........................................................... 46 V.9 COSTO-EFECTIVIDAD ........................................................................................ 47 VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS ..................... 47 VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN ....................................................... 48 VIII CONCLUSIONES ...................................................................................................... 50 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC ........................... 51 5 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud X DECLARACIÓN DE INTERESES ............................................................................... 53 XI FINANCIAMIENTO ........................................................................................................ 53 XII REFERENCIAS .......................................................................................................... 53 XIII ANEXOS ..................................................................................................................... 62 6 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud SIGLAS Y ABREVIATURAS AVISA Años de Vida Saludables Perdidos AVD Años Vividos con Discapacidad ApMP Años perdidos por Muerte Prematura CETS Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades Versión 10 CFT Comité Farmacoterapéutico COI Costo de enfermedad DGAIN Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional DIGEMID Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DPCAN Dirección de Prevención y Control de Cáncer ECA Ensayo clínico controlado aleatorizado EMA European Medicines Agency ESSALUD Seguro Social de Salud del Perú ESMO Sociedad Europea de Oncología Médica EtD Marco de la evidencia para la recomendación (del inglés “Evidence to decisión / recommendation”) ETS Evaluación de Tecnología Sanitaria ETS-EMC Evaluación de Tecnología Sanitaria con Evaluación Multicriterio FDA Food and Drug Administration GLOBOCAN Global Cancer Observatory GPC Guía de Práctica Clínica GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation IAFAS Instituciones Administradoras de Fondos de Aseguramiento en Salud IC Intervalo de Confianza IETSI Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IHME Institute For Health Metrics and Evaluation INEN Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INS Instituto Nacional de Salud IPRESS Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud MINSA Ministerio de Salud NCCN National Comprehensive Cancer Network PNUME Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales RENETSA Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias RS Revisión sistemática TS Tecnología Sanitaria UIT Unidad Impositiva Tributaria 7 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud MENSAJES CLAVE ● Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio (ETS- EMC) se realizó a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) - EsSalud. ● El estudio mundial de carga de enfermedad de 2021 reportó que, en Perú la prevalencia de cáncer de riñón fue de 16.71 casos por cada 100 000 personas, la incidencia fue de 3.71 casos nuevos por cada 100 000 personas-año, y produjo 54.01 años de vida saludables perdidos (AVISA) por cada 100 000 personas. ● El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que cuenta con número de registro sanitario “BE01015” por parte de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) para el tratamiento de primera línea, en asociación con axitinib, de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado. ● La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo; I: pembrolizumab con axitinib; C: sunitinib; O: sobrevida global (crítico), calidad de vida (crítico), eventos adversos serios (crítico), y eventos adversos de grado 3 o 4 (importante). ● Los resultados sobre eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib en comparación con brindar solo sunitinib fueron reportados por un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 3 y multicéntrico (861 participantes aleatorizados). ● La evidencia sobre los efectos de pembrolizumab con axitinib en la mortalidad y calidad de vida, comparado con sunitinib, es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja). Al igual que en los daños relacionados a eventos grado 3 o 4, donde la evidencia de los efectos de pembrolizumab con axitinib comparado con sunitinib, es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja). En contraste, se observó un aumento estadísticamente significativo de los eventos adversos serios en el grupo de pembrolizumab con axitinib con respecto a sunitinib (certeza de la evidencia baja). 8 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ● Los juicios expresados por los integrantes del grupo de trabajo no fueron unánimes para todos los criterios, en cuyo caso los juicios fueron establecidos por votación a mano alzada y considerando la mayoría simple de votos. En resumen, los juicios fueron los siguientes: necesidad clínica: existe alternativa; efectos deseables: desconocidos; efectos indeseables (daños): grandes; certeza global de la evidencia: muy baja; balance de efectos: desconocidos; nivel de innovación: tecnología sanitaria no innovadora; equidad: desconocida; recursos necesarios: costos extensos; costo- efectividad: ningún estudio incluido. ● Finalmente, en base a los criterios valorados, el grupo de trabajo emitió una recomendación en contra del uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de primera línea en personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo (recomendación en contra de la intervención, basada en una certeza global de evidencia muy baja). 9 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud RESUMEN EJECUTIVO INTRODUCCIÓN Cuadro clínico El cáncer de riñón es una de las neoplasias más frecuente en el mundo. Según el Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN, por sus siglas en inglés) en 2022, se ha reportado una incidencia anual de cáncer de riñón de 2.2 % a nivel mundial y una mortalidad anual de 1.6%. El estudio mundial de carga de enfermedad 2021 reportó que, en Perú la prevalencia de cáncer de riñón fue de 16.71 casos por cada 100 000 personas, la incidencia fue de 3.71 casos nuevos por cada 100 000 personas-año, y produjo 54.01 años de vida saludables perdidos (AVISA) por cada 100 000 personas. Tecnología sanitaria El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que cuenta con número de registro sanitario “BE01015” por parte de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) para el tratamiento de primera línea, en asociación con axitinib, de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado. Justificación de la evaluación Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio (ETS-EMC) se realizó a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) – EsSalud, para responder a una solicitud de evaluación de la tecnología sanitaria de pembrolizumab. La solicitud fue presentada mediante la Carta N° 913-GRPR- ESSALUD-2023, en el marco del artículo 13, numeral 13.8; y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA. OBJETIVOS ● Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad para la evaluación multicriterio de pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, 10 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. ● Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el grupo de trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. METODOLOGÍA A partir de una pregunta clínica, se realizó una evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio (ETS-EMC) sobre pembrolizumab con axitinib, considerando diez criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, balance de efectos, certeza de evidencia, nivel de Innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. Para ello, se siguió la metodología desarrollada por el grupo de trabajo Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) en base a los marcos Evidence to decisión (EtD). Pregunta clínica y graduación de desenlaces Se validó la pregunta clínica y en formato PICO (P: población, I: intervención, C: comparador, O: outcomes o desenlaces) con participación de profesionales de la institución solicitante y metodólogos a cargo de la presente ETS-EMC. Además, se graduó la importancia de los desenlaces para la toma de decisiones con participación de dichos profesionales. No se pudo contactar con el paciente del HNERM que motivó la presente solicitud a fin de conocer el valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés. Sin embargo, se realizó una búsqueda de literatura para informar la importancia relativa de los desenlaces. Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (a través de PubMed), The Cochrane Library (CENTRAL y Cochrane Database of Systematic Reviews), LILACS (Biblioteca virtual en salud), EMBASE y el registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov, desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 14 de octubre del 2024. El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un revisor y conducido en la plataforma electrónica Rayyan. Se evalúo la calidad metodológica mediante la herramienta Risk of Bias 1.0 (RoB 1.0) de la colaboración Cochrane para la evaluación de los ensayos clínicos aleatorizados, y A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews-2 (AMSTAR-2) para la evaluación de revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis. La certeza de la evidencia se determinó mediante la metodología Grading of Recommendations, Assessment, Development, and 11 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Evaluations (GRADE) y pudo ser: “muy baja”, “baja”, “moderada” o “alta”. Se utilizó una tabla de resumen de evidencia (SoF, por sus siglas en inglés) para presentar los efectos para cada desenlace y se comunicaron mediante enunciados establecidos por la metodología GRADE. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables se tomó en cuenta los efectos relativos de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia. Para ello, se tuvo en cuenta los umbrales clínicos establecidos por el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG, por sus siglas en alemán). Los umbrales permitieron diferenciar entre las siguientes magnitudes de efecto: “efecto nulo”, “pequeño”, “moderado”, y “grande”. Para el balance entre los efectos deseables e indeseables, la dirección de la recomendación estuvo en base a la magnitud de los efectos relativos de los potenciales beneficios y daños, considerando la certeza de la evidencia para cada desenlace. La certeza global de la evidencia para esta recomendación estuvo en base a la menor certeza de evidencia para los desenlaces relevantes para la toma de decisiones acorde a lo propuesto por la metodología GRADE. Carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad Para estimar la carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD), GLOBOCAN y el Centro Nacional de epidemiología, prevención y Control de Enfermedades (CDC - Perú). Para evaluar la necesidad clínica, se revisó el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), la lista complementaria de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y se consultaron Guías de Práctica Clínica (GPC) relevantes para pacientes con esta condición, con el objetivo de determinar si las alternativas terapéuticas actualmente disponibles en el PNUME son consideradas opciones de tratamientos para estos pacientes. Para informar el impacto sobre la equidad en salud, se realizó una búsqueda de estudios en MEDLINE (a través de PubMed) hasta el 28 de octubre del 2024 aplicando filtros para estudios locales o regionales. Recursos necesarios (costos) Se desarrolló un estudio de costo de enfermedad desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos. Se empleó un 12 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia. Para el costo de los procedimientos médicos se aplicó la metodología estándar de costeo, la cual se encuentra en la Resolución Ministerial N° 1032-2019-MINSA que aprueba el Documento Técnico: "Metodología para la Estimación de Costos Estándar de Procedimientos Médicos o Procedimientos Sanitarios en las Instituciones Prestadores de Servicios de Salud". Costo-efectividad Para informar sobre la costo-efectividad, se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios económicos en un contexto local o regional publicados hasta el 28 de octubre del 2024. Elaboración de la recomendación Se convocó a un Grupo de Trabajo conformado por el representante de la IPRESS solicitante (HNERM), de la Red Oncológica Nacional (RON), de la Dirección de Prevención y Control de Cáncer (DPCAN), de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), del Seguro Integral de Salud (SIS), de la Institución Administradora de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) EsSalud. El equipo metodológico de CETS-INS presentó la evidencia para apoyar la evaluación de los diez criterios mencionados. Los juicios para cada uno de los criterios fueron tomados por los representantes del grupo de trabajo mediante consenso o mayoría simple obtenida por votación a mano alzada. RESULTADOS Pregunta clínica: La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo; I: pembrolizumab con axitinib; C: sunitinib; O: sobrevida global, eventos adversos serios, calidad de vida y eventos adversos grado 3 o 4. La graduación de desenlaces fue la siguiente: desenlaces críticos (sobrevida global, eventos adversos serios y calidad de vida) y desenlaces importantes (eventos adversos grado 3 a 4). Para la formulación de la recomendación se consideraron los desenlaces críticos. 13 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Necesidad clínica: Se dispone de sunitinib (comparador) en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), un régimen recomendado por guías de práctica clínica en el caso de pacientes con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2 y sin tratamiento sistémico previo. Por ello, el grupo de trabajo valoró por mayoría simple que “existe alternativa”. Efectos deseables e indeseables: La evidencia de soporte para la evaluación de la eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib procede del ECA denominado KEYNOTE-426. Se encontró que los efectos del uso de pembrolizumab con axitinib en la mortalidad y en la calidad de vida son inciertos ya que la certeza de la evidencia fue muy baja. Esto debido al alto riesgo de sesgo, evidencia indirecta, e imprecisión de los resultados. Por lo tanto, el grupo de trabajo consideró por unanimidad que los efectos deseables son “desconocidos”. En cuanto a los efectos indeseables, en el ECA se encontró un aumento de los eventos adversos serios al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de dar sunitinib con una certeza de evidencia baja. Esto quiere decir que, podría ser que el riesgo de eventos adversos serios al brindar pembrolizumab con axitinib sea 80% mayor en comparación al riesgo de estos eventos al brindar sunitinib (riesgo relativo: 1.80; IC 95%: 1.38 a 2.35). Por tanto, teniendo en cuenta la magnitud del efecto en base a los umbrales de IQWIG, el grupo de trabajo consideró por unanimidad que los efectos indeseables son “grandes”. Certeza de la evidencia: Según el documento técnico, si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces críticos, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. Por lo tanto, la certeza global de la evidencia fue considerada “muy baja”. Balance de efectos deseables e indeseables: Dado que los beneficios fueron catalogados como “desconocidos”, los daños como “grandes” y la certeza global de la evidencia como “muy baja”; el grupo de trabajo consideró por mayoría simple que el balance de efectos “se desconoce”. Nivel de innovación: Se considera una tecnología sanitaria como innovadora si genera una mejora sustancial en los desenlaces clínicamente relevantes para la salud de los pacientes, en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. Por lo tanto, el grupo de 14 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud trabajo consideró por unanimidad a pembrolizumab con axitinib como una “tecnología sanitaria no innovadora”. Equidad: No se identificaron estudios que evaluaran el impacto del uso de pembrolizumab con axitinib en la equidad en salud para la población de interés. Los representantes del grupo de trabajo consideraron por mayoría simple que el impacto de pembrolizumab con axitinib en la equidad “se desconoce”. Esto debido a que no se identificaron estudios relevantes para responder a este criterio. Recursos necesarios (costos): El estudio de costo reportó que el uso de pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo genera un incremento anual en los costos por paciente de S/. 432 129.24. Tomando en cuenta dicha información, el grupo de trabajo consideró por unanimidad que pembrolizumab con axitinib genera “costos extensos”. Costo-efectividad: No se incluyeron estudios que evaluaran la costo-efectividad del uso de pembrolizumab con axitinib en la población de interés. Los representantes del grupo de trabajo consideraron por unanimidad que no existen estudios para responder a este criterio (“ningún estudio incluido”). RECOMENDACIÓN FORMULADA POR EL GRUPO DE TRABAJO Y JUSTIFICACIÓN En personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, no se recomienda el uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de primera línea. Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En personas mayores de 18 años con cáncer de riñón Balance entre los El balance entre de células claras, metastásico, no resecable efectos deseables e los efectos quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin indeseables deseables e tratamiento sistémico previo, la magnitud de los 15 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ¿La TS es eficaz y indeseables se beneficios fue desconocida y la magnitud de los segura? desconoce. daños fue grande. El grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos es desconocido, considerando la certeza de la evidencia muy baja. Es necesario tener en cuenta los eventos adversos serios reportados en el ensayo clínico pivotal: diarrea, elevación de transaminasas hepáticas, injuria renal aguda, neumonitis y tromboembolismo pulmonar. Para la recomendación, se consideró que el juicio emitido para los efectos deseables fue “no lo sé” (desconocidos) y el juicio emitido para los efectos indeseables fue “grande”. Grado de certeza o La certeza global confianza en la Se tomó en cuenta la certeza de evidencia de los fue determinada evidencia sobre los desenlaces críticos para la toma de decisiones. como “muy baja”. efectos de la TS Todos (críticos e La recomendación fue emitida valorando los efectos Tipo de desenlace importantes) en los desenlaces críticos de sobrevida global, calidad evaluado corresponden a de vida y eventos adversos serios. Todos fueron desenlaces finales. desenlaces finales. Costo-efectividad No se pudo determinar la costo-efectividad debido a Ningún estudio ¿La TS es costo- la falta de estudios que evalúen la costo-efectividad incluido efectiva? de la intervención en la población de interés. Recomendación en contra del uso de la intervención basada en certeza global de la evidencia muy baja de la tecnología sanitaria. PALABRAS CLAVES: Neoplasias renales, Carcinoma de células renales, Inhibidores de Puntos de Control Inmunológico, Sunitinib, Evaluación de la tecnología biomédica (DeCS). 16 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud I INTRODUCCIÓN I.1 Cuadro clínico El cáncer de riñón es una de las neoplasias más frecuentes en el mundo. Según el Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN, por sus siglas en inglés) 2022, se ha reportado una incidencia anual de cáncer de riñón de 2.2 % a nivel mundial con un total de 434 419 casos nuevos y una mortalidad anual de 1.6%, lo que representa un número absoluto de 155 702 nuevos fallecimientos a nivel mundial (1). En Perú, el estudio mundial de carga de enfermedad 2021 reportó una prevalencia de 16.71 casos por cada 100 000 personas, una incidencia de 3.71 casos nuevos por cada 100 000 personas- año y 54.01 años de vida saludables perdidos (AVISA) por cada 100 000 personas (2). En 2023, el Centro Nacional de epidemiología, prevención y Control de Enfermedades (CDC - Perú) publicó el estudio de carga de enfermedad en Perú – 2019, el cual reportó un total de 9 058 años de vida saludables perdidos debido al cáncer de riñón (3). La patogenia de la enfermedad es multifactorial, intervienen factores genéticos y ambientales. Dentro de los factores genéticos se describen a los síndromes genéticos familiares como la enfermedad de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa. Además, se ha reportado como factores de riesgo ambientales al tabaquismo, la obesidad, la diabetes y la hipertensión (4). El cáncer de riñón suele presentarse de manera asintomática y se descubre de manera incidental al realizarse un examen de imagen abdominal. Cuando se presentan síntomas, los más frecuentemente reportados son dolor crónico en flanco abdominal, hematuria y masa abdominal (4,5). Para establecer el diagnóstico, se realiza la anamnesis, el examen físico exploratorio y se solicitan exámenes de laboratorio y de imágenes. Los exámenes de laboratorio más frecuentemente solicitados incluyen al hemograma completo, urea, creatinina, calcio, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina y pruebas de función hepática. Asimismo, los exámenes de imágenes que ayudan al diagnóstico incluyen a la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la ecografía. Para confirmar el diagnóstico de cáncer de riñón, es necesario realizar una biopsia renal con histopatología (6). 17 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud El tipo de cáncer de riñón más frecuente es el carcinoma de células renales (85-95%). De estos, aproximadamente el 75% corresponden a carcinoma de células claras, 15% de células papilares, 5% de células cromófobas y un 5% no clasificado (7). De acuerdo a la clasificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer - 8va edición (AJCC 8th edition, por sus siglas en inglés), para el estadiaje del cáncer de riñón de células claras se tiene en cuenta el tamaño del tumor; la invasión de la grasa del seno renal, del sistema colector urinario, de la grasa perinefrítica, la invasión venosa, de la glándula suprarrenal, de la fascia perirrenal (Gerota); invasión de otros órganos adyacentes. Además, se considera la presencia de ganglios linfáticos regionales (retroperitoneales) agrandados o patológicos y presencia de enfermedad metastásica a distancia. Según esta clasificación, la enfermedad metastásica, incluida la afectación de la glándula suprarrenal, corresponde al estadio IV (M1) (8). En las guías de práctica clínica internacionales, se describe el flujograma de diagnóstico y tratamiento para el cáncer de riñón. La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés), actualizado al año 2024, describe a la estratificación del riesgo de la International Metastasic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) en los pacientes con cáncer de riñón con la finalidad de orientar el tratamiento. Este score se basa en la presencia de 6 factores: menos de un año desde el momento del diagnóstico hasta la terapia sistémica, estado funcional medido con la escala de Karnofsky <80%, hemoglobina menor al límite inferior de lo normal (normal: 120 g/L o 12 g/dL), calcio mayor al límite superior de lo normal (normal: 8,5–10,2 mg/dL), neutrófilos mayores al límite superior de lo normal (normal: 2,0–7,0×10⁹/L), plaquetas mayores al límite superior de lo normal (normal: 150 000 a 400 000). Considerando la presencia de estos factores se clasifica a los pacientes con cáncer de riñón en tres categorías: grupo de riesgo favorable (ningún factor de riesgo), grupo de riesgo intermedio (uno o dos factores pronósticos) y el grupo de riesgo pobre (tres a seis factores de pronóstico) (9). La guía de NCCN actualizada al año 2024 recomienda la nefrectomía citoreductiva si el cáncer es potencialmente resecable y terapia sistémica de primera línea si el cáncer es irresecable quirúrgicamente para los pacientes con cáncer de riñón metastásico. Dentro de las opciones terapéuticas preferidas de primera línea recomienda: pembrolizumab con axitinib, cabozantinib más nivolumab, lenvatinib más pembrolizumab, ipilimumab más nivolumab y como otro régimen recomendado a sunitinib en monoterapia. Estos regímenes recomendados aplican tanto para los pacientes con riesgo favorable, 18 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud intermedio y pobre. Adicionalmente, cabozantinib en monoterapia también es una opción terapéutica preferida de primera línea para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo intermedio o pobre (9). La guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) también recomienda pembrolizumab con axitinib, cabozantinib más nivolumab, lenvatinib más pembrolizumab, ipilimumab más nivolumab y sunitinib en monoterapia para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo favorable. Por otro lado, para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo intermedio/pobre se recomienda pembrolizumab con axitinib, cabozantinib más nivolumab, lenvatinib más pembrolizumab, ipilimumab más nivolumab y axitinib con toripalimab (10). En Chile, la guía de práctica clínica para cáncer renal en personas de 15 años a más sugiere usar terapias combinadas basadas en el uso de inhibidores del checkpoint de la vía PD-1 (pembrolizumab más axitinib o avelumab más axitinib o nivolumab más ipilimumab) como primera línea de tratamiento para pacientes con cáncer renal avanzado (recomendación condicional a favor) (11). En Perú, el documento técnico “Tratamiento multidisciplinario del cáncer renal metastásico” elaborado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) recomienda como primera línea de tratamiento estándar a sunitinib o pazopanib en monoterapia para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo favorable. Otras opciones de tratamiento de primera línea en estos pacientes son pembrolizumab más axitinib o avelumab más axitinib (12). Tomando en cuenta la solicitud de los médicos especialistas solicitantes, que consideran que un nuevo esquema de tratamiento, pembrolizumab con axitinib, podría tener un mejor perfil de eficacia y seguridad que sunitinib para el tratamiento de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. 19 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud I.2 Tecnología sanitaria Pembrolizumab: El pembrolizumab o Keytruda ® es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que actúa sobre los ligandos PD-1/PD-L1 expresados por las células B, macrófagos y células dendríticas. El pembrolizumab cuenta con número de registro sanitario “BE01015” por parte de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) para el tratamiento de primera línea, en asociación con axitinib, de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado (13). El pembrolizumab y axitinib se brindan a razón de 400 mg intravenoso cada seis semanas y 5 mg por vía oral dos veces al día, respectivamente, según la ficha técnica DIGEMID. Asimismo, la ficha técnica de pembrolizumab reporta como reacciones adversas clínicamente significativas a las reacciones mediadas por el sistema inmune severas o fatales y las reacciones relacionadas a la perfusión. La ficha técnica refiere que pembrolizumab no tiene contraindicaciones (13). Tabla 1. Costo anual del tratamiento combinado “pembrolizumab con axitinib” por persona mayor de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2 y sin tratamiento sistémico previo. Nombre de la Costo Costo estimado Dosis Cantidad anual TS/ unitario anual por recomendada** por paciente presentación (S/) * paciente (S/) Pembrolizumab Pembrolizumab Vial de 400 mg vía 100mg/4mL endovenosa cada 8 587.21 32 274 728.64 concentrado para 6 semanas con solución de axitinib 5 mg por perfusión. vía oral dos veces al día, hasta progresión de la Axitinib enfermedad, 5mg tableta para 220.11 toxicidad 730 160 680.30 vía oral inaceptable; o para KEYTRUDA, hasta 24 meses Precio total del tratamiento combinado 435 408.94 * Precio mínimo reportado por observatorio de precios (CONOSCE) para el caso de pembrolizumab (Fuente: https://bi.seace.gob.pe/pentaho/api/repos/%3Apublic%3Aportal%3Adatosabiertos.html/content?userid=pu blic&password=key) y para el caso de axitinib el precio se obtuvo del sistema informativo SAP- EsSalud (consulta a través de correo electrónico institucional). 20 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud **Fuente: ficha técnica de pembrolizumab aprobada por DIGEMID. https://www.digemid.minsa.gob.pe/Archivos/FichasTecnicas/Biologicos/FT_PB_BE01015_V01.pdf I.3 Justificación de la evaluación Esta ETS-EMC se realiza a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) - EsSalud para responder a una solicitud de evaluación de tecnología sanitaria de pembrolizumab. La solicitud fue presentada mediante la Carta N° 913-GRPR-ESSALUD-2023, en el marco del artículo 13, numeral 13.8; y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante Decreto Supremo Nº 004-2022-SA. II OBJETIVOS • Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad para la evaluación multicriterio de pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. • Reportar la valoración de los criterios y la recomendación efectuada por el grupo de trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de pembrolizumab con axitinib para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC III.1 Formulación de pregunta PICO La pregunta PICO inicial formulada por el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) fue la siguiente: Tabla 2. Pregunta PICO inicial enviada por el CFT del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM): Pacientes adultos con cáncer renal células claras EC IV y localmente Población avanzado no quirúrgico, de riesgo favorable, intermedio y desfavorable, ECOG 0-2. 21 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Intervención Pembrolizumab 200 mg EV cada 21 días continuo Comparador Sunitinib • Sobrevida global Desenlaces • Sobrevida libre de progresión radiológica • Calidad de vida Una vez recibida la solicitud para el desarrollo de la ETS-EMC, se analizó la propuesta inicial de la pregunta PICO para identificar posibles dudas o controversias. Posteriormente, el grupo metodológico realizó una revisión rápida de la literatura sobre el conjunto de desenlaces importantes (core outcome set) que pueden ser considerados para la toma de decisiones en pacientes con la presente condición; así como estudios que informaran sobre las preferencias de los pacientes con cáncer de riñón metastásico respecto a los desenlaces de interés. Además, se evaluó si los desenlaces intermedios propuestos inicialmente, califican como desenlaces subrogados válidos de un desenlace final. No se pudo contactar con el paciente del HNERM que motivó la presente solicitud. Esto a pesar de que se agotaron todas las posibles vías de comunicación en reiteradas oportunidades. La evidencia se presentó en una reunión técnica para ajustar la pregunta PICO con participación del médico especialista en oncología del HNERM y el representante del CFT de dicha institución, así como del equipo metodológico del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS) del Instituto Nacional de Salud (INS), integrante de la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA). En base a la revisión de la literatura sobre los desenlaces subrogados válidos y la solidez de los desenlaces clínicamente relevantes, se elaboró la lista final de desenlaces para la presente ETS. La pregunta PICO validada para la presente ETS-EMC se presenta en la Tabla 3. Tabla 3. Pregunta PICO validada para la ETS-EMC. Personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células Población claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable*, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. 22 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Intervención Pembrolizumab con axitinib** Comparador Sunitinib*** Críticos: • Sobrevida global • Calidad de vida Desenlaces • Eventos adversos serios Importante: • Evento adverso de grado 3 o 4 *Según el International Metastasic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) Criteria, se basa en la presencia de 6 factores para determinar el riesgo de los pacientes (menos de un año desde el momento del diagnóstico hasta la terapia sistémica, estado funcional <80% (Karnofsky), hemoglobina < límite inferior de lo normal (normal: 120 g/l o 12 g/dl), calcio > límite superior de lo normal (normal: 8,5–10,2 mg/dL), neutrófilos > límite superior de lo normal (normal: 2,0– 7,0×10⁹/L), plaquetas > límite superior de lo normal (normal: 150 000 a 400 000)) y clasifica a los pacientes en tres categorías: grupo de riesgo favorable (ningún factor de pronóstico), grupo de riesgo intermedio (uno o dos factores pronósticos), grupo de riesgo pobre (tres a seis factores de pronóstico). ** Posología según ficha técnica de DIGEMID: Pembrolizumab 400 mg vía endovenosa cada 6 semanas con axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día, hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable; o para KEYTRUDA, hasta 24 meses *** Posología según ficha técnica de DIGEMID: Sunitinib 50mg por vía oral una vez al día, durante un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido de un periodo de 2 semanas de descanso para completar un ciclo de 6 semanas. III.2 Graduación de los desenlaces Luego de definir la pregunta PICO, se estableció una graduación de los desenlaces de acuerdo con su importancia para la toma de decisiones, siguiendo los lineamientos propuestos por el Grupo de Trabajo GRADE (14). Este proceso se llevó a cabo durante la reunión con los participantes para la validación de la pregunta PICO. Los desenlaces se clasificaron en: desenlaces críticos, desenlaces importantes y desenlaces de importancia limitada mediante un diálogo deliberativo (Tabla 4). Para la toma de decisiones en el proceso de elaboración de esta ETS, se seleccionaron los desenlaces críticos e importantes. Cabe resaltar que, el desenlace sobrevida libre de progresión no fue considerado como un desenlace subrogado válido. Esto debido a que no se identificó evidencia que muestre que es un subrogado válido de un desenlace final (15). Tabla 4. Graduación de los desenlaces según el enfoque GRADE. Desenlace Importancia Sobrevida global Crítico Calidad de vida Crítico Eventos adversos serios Crítico 23 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Eventos adversos de grado 3 a 4 Importante Sobrevida libre de progresión Importancia limitada IV METODOLOGÍA IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) A. Métodos de búsqueda Para la identificación de evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de las personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, se construyó una estrategia de búsqueda en las bases de datos: MEDLINE (a través de PubMed), The Cochrane Library (Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL] y Cochrane Database of Systematic Reviews) y LILACS (Biblioteca virtual en salud) que incluyó términos en lenguaje controlado y términos libres. Además, se realizó una búsqueda en el registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov. El periodo de búsqueda incluyó desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 14 de octubre de 2024. Asimismo, se verificó las listas de referencias bibliográficas de los estudios identificados con la finalidad de incluir cualquier referencia adicional relevante. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1a. B. Criterios de elegibilidad Se incluyeron revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) con o sin metaanálisis, ECA de fase 3; y en ausencia de estos, estudios observacionales comparativos que respondieron a la pregunta PICO de la presente evaluación. Esto de acuerdo con el documento técnico "Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo" (16). Asimismo, se incluyeron estudios en idioma inglés o español. No hubo restricciones por fecha de publicación. Se excluyeron resultados publicados como cartas al editor, revisiones narrativas, reporte de casos, resúmenes de congresos u otros formatos de reporte breve. Además, se excluyeron publicaciones que informan resultados de análisis de subgrupos no relevantes para la pregunta PICO de la presente ETS-EMC. 24 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud C. Selección de evidencia, extracción y síntesis de datos El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un revisor y conducido en la plataforma electrónica Rayyan (https://www.rayyan.ai/). Se consolidaron las referencias identificadas en cada una de las bases de datos y se removieron los registros duplicados utilizando la plataforma electrónica. Seguido de ello, se procedió a la selección de estudios considerando una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, seguida de una fase de lectura a texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas en la fase previa. Además, se prefirió estudios que evalúen la eficacia y seguridad de la TS frente a un comparador activo (head to head trial, por sus siglas en inglés) sobre otras publicaciones que incluyan evidencia indirecta (network meta- analysis, por sus siglas en inglés). Posteriormente, se extrajo la información de los estudios incluidos tal y como son provistos por los autores. El flujograma de selección de la evidencia y los motivos de exclusión durante la fase de lectura a texto completo pueden ser consultados en los Anexos 2 y 3, respectivamente. Asimismo, la síntesis de los datos se muestra más adelante en la sección V.3. D. Evaluación de calidad metodológica y riesgo de sesgo La valoración del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el presente informe fue realizada por un evaluador, empleando las siguientes herramientas metodológicas, según sea el caso: A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews-2 (AMSTAR-2) para la evaluación de RS con o sin metaanálisis (17), Risk of Bias 1.0 Tool (RoB 1.0) de la colaboración Cochrane para la evaluación de ECA (18) y the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) para la evaluación de estudios observacionales (19). La herramienta RoB 1.0 incluye la evaluación de los siguientes dominios: generación de secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento de los participantes y del personal, cegamiento de la evaluación de los resultados, datos incompletos de resultados, reporte selectivo de desenlaces y otras fuentes de sesgo. La herramienta Newcastle-Ottawa incluye la evaluación de estudios observacionales de tipo caso-control de acuerdo a los siguientes dominios: selección, comparabilidad y exposición; mientras que en la evaluación de estudios observacionales de tipo cohortes evalúa los siguientes dominios: selección, comparabilidad y desenlaces (19). Para los motivos de esta ETS-EMC y acorde al enfoque GRADE, se evaluó el riesgo de sesgo para cada uno de los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones. 25 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud E. Evaluación de la certeza de la evidencia La certeza de la evidencia para los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones fue determinada por un evaluador siguiendo la metodología GRADE (20). La certeza de la evidencia, según esta metodología se basa en 9 aspectos: tipo de estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, relación dosis-respuesta; y efecto de confusores (los tres últimos aspectos son evaluados en estudios observacionales). Finalmente, la certeza de la evidencia para cada desenlace evaluado pudo ser alta, moderada, baja o muy baja. Si la evidencia para un desenlace proviene de ECA, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia alta, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en estos cinco aspectos: 1) riesgo de sesgo, 2) inconsistencia, 3) evidencia indirecta, 4) imprecisión, y 5) sesgo de publicación. Por otro lado, si la evidencia para un desenlace proviene de estudios observacionales, la valoración comienza con un nivel de certeza de evidencia baja; y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en los cinco aspectos mencionados previamente. Sin embargo, en caso no se presenten limitaciones en dicha evaluación, la certeza de la evidencia puede aumentar dependiendo de la valoración de los aspectos de 1) tamaño de efecto de gran magnitud, 2) gradiente dosis-respuesta y 3) efecto de los potenciales factores de confusión residual. F. Elaboración de tablas de evidencia Para resumir la evaluación de la certeza de la evidencia y los efectos por cada desenlace, se usó la tabla Summary of Findings (SoF) y el enunciado para comunicar la certeza de los resultados se expresó según lo propuesto por el grupo GRADE (21). Luego de asignar el nivel de certeza de la evidencia para todos los desenlaces de interés, se asignó la certeza de evidencia global para la recomendación. Para ello, se consideró que, si la certeza de la evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces dicha certeza será la global para la recomendación. En contraste, si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. La interpretación de los niveles de certeza de evidencia tanto para los desenlaces como para la recomendación de la ETS-EMC y el enunciado para comunicar los resultados se detallan en la Tabla 5. 26 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Tabla 5. Significado de los niveles de certeza de evidencia para los desenlaces y para la recomendación según la metodología GRADE. Certeza de Significado y enunciado evidencia Certeza del resultado de un desenlace Estamos muy seguros de que el efecto real de la intervención se aproxima Alta al efecto estimado en los estudios. (⨁⨁⨁⨁) “Al dar la intervención en lugar del comparador, estamos seguros que …” Confiamos moderadamente en la estimación del efecto: lo más probable Moderada es que el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es (⨁⨁⨁◯) posible que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, probablemente …” Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: es posible que Baja el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, pero es probable (⨁⨁◯◯) que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, podría ser que …” Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: lo más probable es que el verdadero efecto sea sustancialmente diferente del estimado en Muy baja los estudios. (⨁◯◯◯) “Al dar la intervención en lugar del comparador, la evidencia es muy incierta sobre …” Certeza global de una recomendación para ETS-EMC Alta Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es alta. (⨁⨁⨁⨁) Moderada Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁⨁◯) moderada. Baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es baja. (⨁⨁◯◯) Muy baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es muy (⨁◯◯◯) baja. G. Evaluación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos tuvo en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos e importantes y su certeza de evidencia. La magnitud de los efectos se determinó en base a los umbrales clínicos establecidos por el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG, por sus siglas en alemán) (22), la agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Alemania, los cuales corresponden a umbrales fijos establecidos previamente a la formulación de la recomendación con el fin de evitar cualquier influencia en las decisiones. El tamaño del efecto será cuantificado a través de medidas relativas como riesgo relativo (RR), hazard ratio (HR) o razón de tasa de incidencias (RTI), junto con el intervalo de confianza al 95%. Se establecieron tres umbrales clínicos con el fin de diferenciar entre 27 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud magnitudes de efecto nulo, pequeño, moderado y grande para cada desenlace crítico e importante. Para ser incluido en alguna de estas categorías, el límite superior del intervalo de confianza debe ser menor que el umbral respectivo para alcanzar la categoría correspondiente. Cada umbral se definió en base a las características del desenlace a evaluar: si el desenlace es dicotómico, si es un desenlace numérico no reportado por pacientes y si es un desenlace numérico reportado por pacientes; además de la relevancia del desenlace a evaluar: si es un desenlace crítico o un desenlace importante; y, por último, el nivel de certeza de evidencia (muy bajo, bajo, moderado y alto). Cuando el nivel de certeza de evidencia es muy bajo, los desenlaces no son tomados en cuenta para la determinación de la magnitud debido a que los efectos son muy inciertos y se categoriza como magnitud no cuantificable. De acuerdo con las tres características de los desenlaces se ha establecido diferentes umbrales a considerar para cuantificar la magnitud de efecto, para mayor detalle de los umbrales fijos establecidos por IQWiG puede ver el Anexo 1b. IV.2 Valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés Para verificar si los desenlaces incluidos en la pregunta PICO guardan relación con los valores y preferencias de los pacientes; así como, la graduación de dichos desenlaces, se identificó la evidencia científica disponible respecto al valor o importancia relativa que la población de interés otorga a los desenlaces considerados, para lo cual se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed). La fecha de búsqueda fue el 7 de octubre del 2024. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1c. Se seleccionaron aquellos estudios que presentaron información cualitativa o cuantitativa sobre el valor que le asignan los pacientes (población de la PICO) a los desenlaces de interés. Se seleccionaron RS o estudios primarios en inglés o español, sin restricciones por fecha de publicación. IV.3 Recursos necesarios (Costos) Para la estimación de los recursos necesarios para la incorporación de pembrolizumab con axitinib en el tratamiento de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, se desarrolló un estudio de costo de enfermedad (COI, del inglés Cost of Illness) desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos (Figura 1). Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y 28 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud enfoque epidemiológico de prevalencia, y no se aplicaron los índices inflacionarios ni la tasa de descuento, tampoco se aplicó un análisis de sensibilidad. Se realizaron los siguientes pasos: • Paso 1: Se conceptualizó los diferentes estados de la enfermedad de la población de la PICO definida mediante la revisión de las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA e INEN u otra institución que solicite la ETS y se complementa con la búsqueda de evidencia disponible sobre el tema. Por último, se discutió con el experto que solicitó la ETS sobre el mapa conceptual del modelo de enfermedad con la finalidad de afinarlo y validarlo. • Paso 2: Se procedió a revisar las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por el MINSA, INEN u otra institución que solicite la ETS con la finalidad de obtener los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. Por último, si no se contara con documentos oficiales disponibles se complementó con el experto que solicitó la ETS sobre los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. • Paso 3: En este paso juntamente con el experto que solicitó la ETS se definieron las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. • Paso 4: Se procedió a valorizar cada procedimiento clínico, insumo o medicamento que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. En primer término, se realizó una revisión de los costos de fuentes públicas oficiales (MINSA, SIS, u otro), seguido de los costos de la IPRESS u organización que solicitó la ETS. Si en caso no se tuvieran los costos disponibles de la IPRESS solicitante, se utilizarán los costos del INEN. Si de acuerdo con el modelo de enfermedad existe una prestación no costeada por la fuente principal consultada se procederá a utilizar el costo de otra fuente oficial pública según su disponibilidad 29 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud • Paso 5: Si en caso el procedimiento médico, insumo o medicamento no se encuentre costeado se procedió a costearlo de acuerdo con la Resolución Ministerial Nº 1032- 2019-MINSA que aprueba el Documento Técnico: "Metodología para la Estimación de Costos Estándar de Procedimientos Médicos o Procedimientos Sanitarios en las Instituciones Prestadores de Servicios de Salud", y los precios de mercado. Asimismo, si un procedimiento de alta complejidad no se encuentra costeado, es posible que se pueda utilizar como proxy un procedimiento de la misma complejidad. • Paso 6: En este paso se estimó el producto de los costes unitarios, las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos. Así como la adición de todos los productos de la valoración de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos, con la finalidad de obtener el valor estimado del costo unitario total por cada variante clínica. La recolección de datos para el COI se realizó en cada una de las reuniones planificadas con los expertos clínicos u otro profesional de la organización que ha solicitado la ETS. Además, se procedió a recolectar información de fuentes secundarias de páginas oficiales de MINSA, DIGEMID, SIS-FISSAL, ESSALUD, FFAA, PNP u otros, según corresponda. Para el procesamiento y análisis de datos, se elaboró el modelo de enfermedad en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel. Cada estado de enfermedad se presentó en una hoja cálculo del programa Microsoft Excel conteniendo las prestaciones, la cantidad consumida, el costo unitario, el costo subtotal y el costo total por cada estado de enfermedad. Para el análisis de datos se presentaron las características del modelo de enfermedad un modelo gráfico y para los costos de enfermedad de cada una de las variantes comparativamente entre la tecnología de intervención y el comparador. Figura 1. Metodología de estimación de costos de enfermedad para la Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de Alto Costo. 30 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Fuente: Elaboración propia IV.4 Costo-efectividad Para informar los resultados de evaluaciones de costo-efectividad del uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo a nivel local (Perú), se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por DIGEMID. Además, se consultó en las páginas web de agencias regionales que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL) y la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Finalmente, se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios de costo-efectividad de pembrolizumab con axitinib para la población objetivo, en un contexto local o regional. La fecha de búsqueda fue el 28 de octubre de 2024, se utilizaron términos relacionados a la intervención, población, costo- efectividad y filtros para estudios a nivel latinoamericano. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1d. Se seleccionaron aquellos estudios que respondieron a la pregunta PICO de la presente evaluación. 31 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud IV.5 Identificación de la evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. Para la obtención de la evidencia respecto al criterio de Carga de enfermedad, se revisó la información disponible en las páginas web de Global Burden of Disease (GBD, por su siglas en inglés) (2), GLOBOCAN (1) y el Centro Nacional de epidemiología, prevención y Control de Enfermedades (CDC - Perú) (3). Para la evaluación de la necesidad clínica de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, se revisó el PNUME aprobado mediante Resolución Ministerial N° 633-2023-MINSA y la Lista complementaria de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas (23,24). Asimismo, se consultaron sobre los tratamientos recomendados por guías de práctica clínica (GPC) internacionales como la del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (9), la European Society for Medical Oncology (ESMO) (10); así como GPCs latinoamericanas (11) con el objetivo de determinar si las alternativas actualmente disponibles en PNUME eran consideradas opciones de tratamientos para estos pacientes. Para informar el impacto en la equidad en salud de pembrolizumab con axitinib, se realizó una búsqueda de estudios sobre equidad en MEDLINE (a través de PubMed) considerando los términos para la población objetivo, la intervención y equidad, aplicando filtros para estudios locales o regionales. La fecha de búsqueda fue el 28 de octubre de 2024. Las estrategias de búsqueda detalladas para los diferentes criterios pueden ser consultadas en el Anexo 1e. V RESULTADOS V.1 CARGA DE ENFERMEDAD La información identificada para este criterio está incluida en la introducción de este informe sección I.1. cuadro clínico. V.2 NECESIDAD CLÍNICA Para aquellos pacientes con cáncer de riñón metastásico, irresecable, de riesgo favorable, la guía de práctica clínica de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) propone como opciones terapéuticas a: pembrolizumab con 32 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud axitinib, cabozantinib más nivolumab, lenvatinib más pembrolizumab, ipilimumab más nivolumab y, como otro régimen recomendado, a sunitinib en monoterapia. La guía de práctica clínica de ESMO también menciona como alternativas terapéuticas a: pembrolizumab con axitinib, cabozantinib más nivolumab, lenvatinib más pembrolizumab, ipilimumab más nivolumab, y sunitinib en monoterapia para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo favorable (10). En Chile, la guía de práctica clínica para cáncer renal en personas de 15 años a más sugiere usar terapias combinadas basadas en el uso de inhibidores del checkpoint de la vía PD-1 (pembrolizumab más axitinib o avelumab más axitinib o nivolumab más ipilimumab) como primera línea de tratamiento (recomendación condicional a favor) para pacientes con cáncer renal avanzado. Asimismo, es importante señalar que esta guía no menciona alguna recomendación terapéutica para la población específica de pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo favorable (11). En Perú, el documento técnico “Tratamiento multidisciplinario del cáncer renal metastásico” elaborado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) recomienda como primera línea de tratamiento estándar a sunitinib en monoterapia para los pacientes con cáncer de riñón de células claras metastásico con riesgo favorable. Además, considera como otra opción de tratamiento de primera línea en estos pacientes al pembrolizumab con axitinib (12). Es importante mencionar que la opción terapéutica considerada en el comparador (sunitinib) está disponible en la lista del PNUME del año 2023 (25). Considerando la información previa y teniendo en cuenta el comparador de la pregunta PICO, los representantes del grupo de trabajo emitieron un juicio final por mayoría simple como que “existe alternativa”. Cabe precisar que el representante de la IPRESS solicitante votó considerando que no existe alternativa. Esto debido a que, considera que las guías internacionales mencionan como primera opción de tratamiento a pembrolizumab con axitinib y, además, desde su punto de vista, estos pacientes deberían tratarse con dichos medicamentos. 33 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud V.3 EFECTOS DESEABLES Y EFECTOS INDESEABLES (EFICACIA Y SEGURIDAD) A. Resultados de la búsqueda y selección de estudios. Se identificaron 758 artículos procedentes de las cuatro bases de datos y del registro de ensayos clínicos, de los cuales 143 fueron excluidos por ser duplicados y 69 fueron seleccionados para su evaluación a texto completo. Se seleccionó 2 artículos que corresponden al ECA de fase III KEYNOTE-426, único ensayo clínico aleatorizado que evaluó la seguridad y eficacia de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo (26,27). Seis estudios no pudieron ser recuperados. De los 61 artículos restantes fueron excluidos al corresponder a revisiones sistemáticas que incluyen al ensayo clínico pivotal KEYNOTE-426. Además, se excluyeron otros documentos con análisis interinos y subanálisis del ensayo clínico pivotal KEYNOTE-426. El diagrama de flujo de selección de estudios y las razones de exclusión de los estudios evaluados a texto completo se encuentran en el Anexo 2 y 3. B. Características de los estudios identificados ECA FASE III KEYNOTE-426: Es un ensayo clínico aleatorizado de fase III, multicéntrico (129 centros en 16 países), etiqueta abierta, controlado con placebo cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras avanzado (26). El periodo de reclutamiento fue desde octubre 2016 hasta enero de 2018. Durante este periodo, se incluyó un total de 861 participantes aleatorizados, quienes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 al grupo de intervención de pembrolizumab más axitinib (n=432) y al grupo comparador de sunitinib (n=429). La aleatorización fue estratificada por los siguientes subgrupos: riesgo según la IMDC (favorable, intermedio, pobre), región (América del Norte y Unión Europea frente a otros países) y uso previo de docetaxel. La población del ensayo clínico corresponde a pacientes adultos con cáncer de riñón de células claras en estadio IV recién diagnosticado o recurrente que no hayan recibido 34 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Los principales criterios de inclusión para participar en el ensayo clínico KEYNOTE-426 fueron: • Pacientes con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de riñón de células claras con o sin características sarcomatoides. • Pacientes con enfermedad localmente avanzada/metastásica o con enfermedad recurrente. • Pacientes que no recibieron terapia sistémica previa para carcinoma de células renales avanzado. • Paciente con un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %, según la evaluación realizada dentro de los 10 días anteriores a la aleatorización). Los principales criterios de exclusión fueron: • Si se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores. • Haber recibido radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización o no se ha recuperado de los eventos adversos debidos al tratamiento previo. • Haber recibido tratamiento previo con cualquier agente anti-PD-1 o PD-L1 o PD- L2 o un anticuerpo dirigido a cualquier otro receptor o mecanismo inmunorregulador. • Haber recibido terapia sistémica previa contra el carcinoma de células renales con agentes dirigidos al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/receptores VEGF (VEGFR) o mTOR. • Tener antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave al axitinib o al sunitinib. La mediana de edad en el grupo de pembrolizumab con axitinib fue de 62 años y en el grupo de sunitinib fue de 61 años. En el grupo de pembrolizumab con axitinib, el porcentaje de participantes con riesgo favorable fue de 138/432 (32%), intermedio: 238/432 (55%) y pobre: 56/432 (13%). En el grupo de sunitinib, el porcentaje de pacientes: favorable: 138/432 (32%), intermedio: 238/432 (55%) y pobre: 56/432 (13%). La intervención fue pembrolizumab con axitinib, se administraron 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 35 ciclos (aproximadamente 2 años) y se administraron 5 mg de axitinib por vía oral dos veces al día (la dosis podía aumentarse a 7 mg, luego a 10 mg, dos veces al día si se cumplían los criterios de seguridad, o reducirse a 3 mg, luego a 2 mg, dos veces al día para controlar 35 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud los efectos tóxicos). Axitinib debía suspenderse permanentemente si los pacientes no podían tolerar 2 mg dos veces al día. El comparador fue sunitinib 50 mg por vía oral una vez al día durante 4 semanas y luego se suspendió el tratamiento durante 2 semanas en ciclos de 6 semanas (la dosis se pudo reducir a 37.5 mg, luego a 25 mg, durante las primeras 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas para controlar los efectos tóxicos. Las características principales del estudio se detallan en la tabla 6. Tabla 6. Características de los estudios incluidos ECA KEYNOTE-426 Registro NCT02853331 Diseño / Fase Ensayo Clínico Aleatorizado / Fase III Lugar / Periodo de Multicéntrico (129 centros en 16 países) enrolamiento Desde octubre de 2016 a enero de 2018. Participantes Grupo Pembrolizumab con axitinib Grupo sunitinib (n=429): (n=432): Mediana y rango de edad: 61 [53- Mediana y rango de edad: 62 [55-68] 68] Riesgo según IMDC: Riesgo según IMDC: • Favorable: 138/432 (32%) • Favorable: 131/429 (31%) • Intermedio: 238/432 (55%) • Intermedio: 246/429 (57%) • Pobre: 56/432 (13%) • Pobre: 52/429 (12%) Nefrectomía previa: 357/432 (83%) Nefrectomía previa: 358/429 Radioterapia previa: 41/432 (9%) (83%) Región geográfica: Radioterapia previa: 40/429 (9%) Norteamérica: 104/432 (24%) Región geográfica: Europa occidental: 106/432 (25%) Norteamérica: 103/429 (24%) Otros países: 222/432 (51%) Europa occidental: 104/429 (24%) Sitios de metástasis más Otros países: 222/429 (52%) comunes: Sitios de metástasis más Pulmón: 312/432 (72%) comunes: Nódulos linfáticos: 199/432 (46%) Pulmón: 309/429 (72%) Hueso: 103/432 (24%) Nódulos linfáticos: 197/429 (46%) Glándula adrenal: 67/432 (16%) Hueso: 76/429 (18%) Hígado: 66/432 (15%) Glándula adrenal: 76/429 (18%) Hígado: 71/429 (17%) Se administraron 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa cada 3 Intervención semanas durante un máximo de 35 ciclos (aproximadamente 2 años) y se 36 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud administraron 5 mg de axitinib por vía oral dos veces al día (la dosis podía aumentarse a 7 mg, luego a 10 mg, dos veces al día si se cumplían los criterios de seguridad; y reducirse a 3 mg, luego a 2 mg, dos veces al día para controlar los efectos tóxicos); axitinib debía suspenderse permanentemente si los pacientes no podían tolerar 2 mg dos veces al día. Sunitinib 50 mg por vía oral una vez al día durante 4 semanas y luego se suspendió el tratamiento durante 2 semanas en ciclos de 6 semanas (la dosis Comparador se pudo reducir a 37,5 mg, luego a 25 mg, durante las primeras 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas para controlar los efectos tóxicos). • Sobrevida global (mediana de seguimiento de 30.6 meses) Desenlaces • Calidad de vida (30 semanas) reportados • Eventos adversos serios (mediana de seguimiento de 30.6 meses) (seguimiento) • Eventos adversos de grado 3 o 4 (mediana de seguimiento de 30.6 meses) Financiamiento Merck Sharp & Dohme Corp. Abreviaturas: ECA: ensayo controlado aleatorizado; ECOG: clasificación del estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group. C. Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios incluidos El ensayo clínico KEYNOTE-426 es un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y de etiqueta abierta. Para la presente ETS se tomó en cuenta los resultados del mayor periodo de seguimiento del ensayo clínico con datos completos publicados en artículos científicos de acuerdo a los criterios de inclusión (26,27). Para el desenlace de sobrevida global, la certeza de la evidencia fue muy baja. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alto riesgo de sesgo debido al sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) por ser un ECA de etiqueta abierta. Además, entre otras fuentes de sesgo, el resultado de este desenlace no corresponde al análisis final sino al segundo análisis interino con un punto de corte pre- especificado a los 31 meses en el que se habían producido el 74% (n=299/404) del total de eventos requeridos para alcanzar una potencia estadística adecuada. Además, se decide disminuir un nivel de certeza por evidencia indirecta debido a que la mayoría de los pacientes han sido previamente nefrectomizados (83%) y se ha incluido pacientes con enfermedad localmente avanzada o con enfermedad recurrente. Adicionalmente, se decide disminuir dos niveles de certeza de la evidencia por imprecisión, debido a que el intervalo de confianza cruza más de 2 umbrales (0.85, 0.95, y 1.00) (26). 37 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Para el desenlace de calidad de vida, la certeza de la evidencia fue muy baja. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alto riesgo de sesgo debido al sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) y sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores de resultados) por ser un ECA de etiqueta abierta. Además, se decidió disminuir un nivel de certeza por evidencia indirecta (el estudio reportó este desenlace solo para la población total y no para el subgrupo de pacientes con riesgo favorable). Adicionalmente, se decidió disminuir dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza cruza dos umbrales (0.20 y 0.30) (27). Para el desenlace de eventos adversos serios, la certeza de evidencia fue baja. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alto riesgo de sesgo debido al sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) y sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores de resultados) por ser un ECA de etiqueta abierta. Además, se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por evidencia indirecta (el estudio reportó este desenlace solo para la población total y no para el subgrupo de pacientes con riesgo favorable) (26). Para el desenlace de eventos adversos de grado 3 o 4, la certeza de la evidencia fue muy baja. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alto riesgo de sesgo debido al sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) y sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores de resultados) por etiqueta abierta del ensayo clínico. Además, se disminuyó un nivel de certeza por evidencia indirecta (el estudio reportó este desenlace solo para la población total y no para el subgrupo de pacientes con riesgo favorable). Adicionalmente, se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza cruza un umbral (0.90) (26). Los detalles de la evaluación del riesgo de sesgo con la herramienta RoB 1.0 se encuentran en el Anexo 4. D. Principales resultados A continuación, se describen los resultados de eficacia y seguridad del ensayo clínico KEYNOTE-426 en la población con intención a tratar (ITT), n=861 (grupo de intervención, n=432; grupo control, n=429). Estos resultados corresponden a los resultados del periodo con mayor seguimiento del ensayo clínico con datos completos publicados en artículos 38 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud científicos de acuerdo a los criterios de inclusión (mediana de seguimiento de 30.6 meses) (26). Sólo para el desenlace de calidad de vida, el estudio realizó un punto de corte a las 30 semanas de seguimiento (27). El equipo metodológico utilizó el software Stata v18 para realizar los cálculos necesarios. Se utilizó GRADEpro para los cálculos de la diferencia absoluta. 1. Sobrevida global: Para el reporte de este desenlace se tomó en cuenta el estudio de Powles et al. para la población específica con cáncer de riñón de células claras metastásico y riesgo favorable (26). Con una mediana de seguimiento de 30.6 meses, la incidencia de mortalidad en el grupo que recibió pembrolizumab con axitinib fue de 18.8% (n=26/138) y en el grupo que recibió sunitinib fue de 18.3% (n=24/131); HR: 1.06, IC95%: (0.60 a 1.86). Se reportó que la diferencia riesgo absoluto entre el grupo de pembrolizumab con axitinib y sunitinib fue +1.06% (IC95%: -7% a +13%). La mediana de sobrevida no se alcanzó en ninguno de los grupos. La certeza de evidencia para el desenlace de sobrevida global es muy baja. Es decir, el efecto en la mortalidad al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en adultos con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. 2. Eventos adversos serios: Para el reporte de este desenlace se consideró el estudio de Powles et al. (26). Con una mediana de seguimiento de 30.6 meses, la incidencia de eventos adversos serios en el grupo que recibió pembrolizumab con axitinib fue de 28.4% (n=122/429) y en el grupo que recibió sunitinib fue de 15.8% (n=67/425), RR: 1.80, IC 95%: (1.38 a 2.35). La diferencia del riesgo absoluto entre el grupo de pembrolizumab con axitinib y sunitinib fue de + 13%, IC 95%: +6% a +21%. La certeza de evidencia para el desenlace de eventos adversos serios es baja. Es decir, podría ser que los eventos adversos serios al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en adultos con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico 39 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud previo, aumentan en 126 más por cada 1 000 (IC95%: de 60 más a 213 más) pacientes que reciben la intervención en lugar del comparador. 3. Calidad de vida: Para el reporte de este desenlace se consideró el estudio de Bedke et al. (27) y se consideró los resultados medidos por la escala Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index—Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS) validada para la población con cáncer renal (28). Con un seguimiento de 30 semanas, se reportó un promedio de puntaje de 31 en el grupo de pembrolizumab con axitinib y un promedio de 32 en el grupo de sunitinib, SMD (IC 95%): -0.25 (-0.42 a -0.08). Es importante señalar que esta diferencia estadísticamente significativa no es clínicamente relevante considerando un umbral de significancia clínica de 3 puntos en el instrumento FKSI-DRS. La certeza de evidencia para el desenlace de calidad de vida es muy baja. Es decir, el efecto en la calidad de vida al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en adultos con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. 4. Eventos adversos de grado 3 o 4: Para el reporte de este desenlace se consideró el estudio de Powles et al. (26). Con una mediana de seguimiento de 30.6 meses, la incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 en el grupo que recibió pembrolizumab con axitinib fue de 66% (n=283/429) y en el grupo que recibió sunitinib fue de 60.9% (n=259/425), RR: 1.08, IC95%: (0.98 a 1.20). La diferencia del riesgo absoluto entre el grupo de pembrolizumab con axitinib y sunitinib fue de + 5%, IC95%: -1% a +12%. La certeza de evidencia para el desenlace de eventos adversos de grado 3 o 4 es muy baja. Es decir, el efecto en los eventos adversos de grado 3 o 4 al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en adultos con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. 40 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Tabla 7. Resumen de evidencia (SoF) de GRADE Población: Personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. Intervención: Pembrolizumab con axitinib Comparador: Sunitinib Bibliografía por desenlace: ➢ Sobrevida global: ECA KEYNOTE-426 reportado por Powles T. et al. 2020. ➢ Calidad de vida: ECA KEYNOTE-426 reportado por Bedke J. et al. 2022. ➢ Eventos adversos serios: ECA KEYNOTE-426 reportado por Powles T. et al. 2020. ➢ Eventos adversos grado 3 y 4: ECA KEYNOTE-426 reportado por Powles T. et al. 2020. Número y Tipo Intervención: Desenlaces Comparación: Efecto relativo Diferencia absoluta Certeza de la Importancia de estudios Pembrolizumab Interpretación* (tiempo de seguimiento) Sunitinib (IC 95%) (IC 95%) evidencia (muestra) con axitinib El efecto en la mortalidad al brindar pembrolizumab con Sobrevida global axitinib en lugar de sunitinib en [mortalidad] 1 ECA Incidencia de Incidencia de 10 más por 1 000 adultos con cáncer de riñón de HR 1.06 ⨁◯◯◯ CRÍTICO (n=269) mortalidad: mortalidad: (de 69 menos a 130 células claras, metastásico, no (0.60 a 1.86) MUY BAJA a,b,c Mediana de seguimiento: 26/138 (18.8%) 24/131 (18.3%) más) resecable quirúrgicamente, de 30.6 meses riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. El efecto en la calidad de vida** al brindar pembrolizumab con axitinib en lugar de sunitinib en Calidad de vida** adultos con cáncer de riñón de 1 ECA X (DE): X (DE): DME (IC95%): ⨁◯◯◯ Seguimiento: 30 semanas. CRÍTICO células claras, metastásico, no (n=547) 31 (4.1) 32 (4.0) -0.25 (-0.42 a -0.08) MUY BAJA d,e,f Escala de 0 a 36. resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. Podría ser que los eventos adversos serios al brindar pembrolizumab con axitinib en Eventos adversos serios lugar de sunitinib en adultos 1 ECA 126 más por 1 000 122/429 RR 1.80 ⨁⨁◯◯ con cáncer de riñón de células CRÍTICO 67/425 (15.8%) (de 60 más a 213 Mediana de seguimiento: (28.4%) (1.38 a 2.35) BAJA d,e claras, metastásico, no (n=854) más) 30.6 meses resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, sin tratamiento sistémico previo, aumenten en 126 más 41 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud por cada 1000 (IC95%: de 60 más a 213 más). El efecto en los eventos adversos de grado 3 o 4 al brindar pembrolizumab con Eventos adversos de RR 1.08 (0.98 axitinib en lugar de sunitinib en grado 3 o 4 1 ECA 49 más por 1 000 a 1.20) ⨁◯◯◯ adultos con cáncer de riñón de IMPORTANTE 283/429 (66%) 259/425 (60.9%) (de 12 menos a 122 MUY BAJA d,e,g células claras, metastásico, no Mediana de seguimiento: (n= 854) más) resecable quirúrgicamente, de 30.6 meses riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, es muy incierto. Abreviaturas utilizadas: IC 95%: Intervalo de confianza al 95%; HR: Hazard Ratio (Razón de Hazard); RR: Relative risk (riesgo relativo); X: promedio; DE: desviación estándar; DME: diferencia de medias estandarizada ECA: ensayo clínico aleatorizado. *Se usan términos estandarizados de acuerdo con la certeza de la evidencia: muy baja = la evidencia es muy incierta. ** Calidad de vida medido por la escala Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index—Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS) validada para la población con cáncer renal (Cella D. et al. 2007) (28). Explicaciones de la certeza de evidencia: a. Alto riesgo de sesgo en el sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) por etiqueta abierta del ensayo clínico. Además, entre otras fuentes de sesgo, el resultado de este desenlace no corresponde al análisis final sino al segundo análisis interino con un punto de corte pre-especificado a los 31 meses [74% (299/404)] del total de eventos requeridos para alcanza una potencia estadística adecuada. b. Se decide disminuir un nivel de certeza de evidencia por evidencia indirecta debido a que la mayoría de los pacientes han sido previamente nefrectomizados (83%) y se ha incluido pacientes con enfermedad localmente avanzada o con enfermedad recurrente. c. Se decide disminuir dos niveles de certeza de la evidencia por imprecisión, debido a que el intervalo de confianza cruza más de 2 umbrales (0.85, 0.95 y 1.00). d. Se decide disminuir un nivel de certeza de evidencia por alto riesgo de sesgo debido al sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) y sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores de resultados) por etiqueta abierta del ensayo clínico. e. Se decide disminuir un nivel de certeza de evidencia por evidencia indirecta (el estudio reportó este desenlace solo para la población total y no para el subgrupo de pacientes con riesgo favorable). f. Se decide disminuir dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza cruza dos umbrales (0.20 y 0.30). g. Se decide disminuir un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que el intervalo de confianza cruza un umbral (0.90). 42 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud V.4 CERTEZA GLOBAL DE LA EVIDENCIA Entre los desenlaces críticos, la sobrevida global y la calidad de vida tuvieron una certeza de la evidencia muy baja. El desenlace de eventos adversos serios tuvo una certeza de la evidencia baja. Según el Documento Técnico “Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de alto costo” (16), si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces críticos, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. En este sentido, la certeza global de la evidencia fue considerada “muy baja”. V.5 BALANCE DE EFECTOS A. Evidencia identificada respecto al valor o importancia relativa de los desenlaces por parte de la población de interés No se identificaron estudios sobre las preferencias o el valor para los desenlaces por parte de la población de interés en la presente ETS-EMC. No se pudo contactar con ningún paciente, familiar o cuidador para conocer la importancia relativa que les otorgan a los desenlaces. Esto a pesar de los reiterativos intentos por establecer contacto por vía telefónica. Asimismo, se tomó en cuenta la solidez de los desenlaces finales clínicamente relevantes para los pacientes (ver Tabla 4). B. Magnitud de los efectos deseables e indeseables de la tecnología sanitaria y valoración del balance de efectos. Para determinar la magnitud de los efectos deseables e indeseables y la valoración del balance de efectos de pembrolizumab en comparación con sunitinib como tratamiento para personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo; se llevó a cabo una reunión de diálogo deliberativo el día 30 de octubre del 2024 (en adelante Reunión de Deliberación). En dicha reunión participó el equipo metodológico del CETS-INS y el Grupo de Trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional (RON), la institución prestadora de servicios de salud (IPRESS) solicitante (HNERM), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Dirección de Prevención y Control del cáncer (DPCAN), del Seguro Integral de Salud (SIS) y de la Institución Administradora de Fondos de Aseguramiento en Salud (IAFAS) EsSalud, quienes formularon una recomendación respecto al uso de la tecnología sanitaria. 43 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Teniendo en cuenta el estudio KEYNOTE-426 sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib, junto a los umbrales clínicos previamente definidos (ver Anexo 1b) y a la certeza de evidencia para cada desenlace se obtuvo las magnitudes de efecto para cada desenlace crítico (Tabla 8). Tabla 8. Determinación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables del uso de pembrolizumab con axitinib comparado con sunitinib. Desenlace Conclusión de la magnitud Efecto relativo (IC 95%) y (seguimiento) según los umbrales clínicos certeza de evidencia [importancia] establecidos Sobrevida global – mortalidad HR 1.06 Certeza de evidencia muy baja (mediana de (0.60 a 1.86) Magnitud de efecto no seguimiento de 30.6 Muy baja ⨁◯◯◯ cuantificable. meses) [CRÍTICO] Calidad de vida SMD (IC95%): Certeza de evidencia muy baja. (seguimiento de 30 -0.25 (-0.42 a -0.08) Magnitud de efectos no semanas) Muy baja ⨁◯◯◯ cuantificable. [CRÍTICO] Eventos adversos serios (mediana de RR 1.80 Certeza de evidencia baja. seguimiento de 30.6 (1.38 a 2.35) Magnitud de efectos grande. meses) Baja ⨁⨁◯◯ [CRÍTICO] Eventos adversos de grado 3 a 4 (mediana de Certeza de evidencia muy baja. RR 1.08 (0.98 a 1.20) seguimiento de 30.6 Magnitud de efectos no Muy baja ⨁◯◯◯ meses) cuantificable. [IMPORTANTE] Abreviaturas: IC: Intervalo de confianza, HR: hazard ratio o razón de hazards, RR: riesgo relativo. 1. Magnitud de los efectos deseables (beneficios). La evidencia sobre los potenciales efectos beneficiosos en el desenlace de mortalidad y en el desenlace de calidad de vida era muy incierta por tener un nivel de certeza de la evidencia muy baja. El grupo de trabajo consideró, por unanimidad, que los efectos deseables son desconocidos por lo que votaron por el juicio de “No lo sé”. 44 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 2. Magnitud de los efectos indeseables (daños): De acuerdo con la evidencia presentada por el equipo metodológico, el desenlace de eventos adversos serios tuvo una certeza de la evidencia baja con una magnitud de efecto grande. Considerando ello, el grupo de trabajo deliberó, por unanimidad, que los efectos indeseables son “grandes”. 3. Balance entre los efectos deseables e indeseables. Considerando que se calificó los efectos deseables (beneficios) como desconocidos, los efectos indeseables (daños) como grandes y la certeza global de la evidencia como muy baja, el grupo de trabajo decidió, por mayoría, que el balance de efectos entre los beneficios y daños es desconocido por lo que votaron por el juicio de “No lo sé”. En la votación, los representantes de IPRESS, RON y IAFAS EsSalud votaron por el juicio “no lo sé” al considerar que la certeza de evidencia global es muy baja. Los representantes de SIS y DPCAN votaron por “favorece a la comparación” al considerar que la magnitud de los daños es grande con certeza de evidencia baja. La representante de DIGEMID votó por “probablemente favorece a la comparación”. V.6 NIVEL DE INNOVACIÓN Una tecnología sanitaria se considera innovadora si genera una mejora significativa en los desenlaces relevantes para la salud de los pacientes (desenlaces finales), ya sea en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. Los representantes del grupo de trabajo consideraron por unanimidad la opción de “tecnología sanitaria no innovadora”. Esto debido a que, no cumple con la definición operacional mencionada en el documento técnico “evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo” (16). V.7 EQUIDAD Esta dimensión valora el potencial impacto de la tecnología sobre la equidad en salud, considerando posibles efectos diferenciales en poblaciones desfavorecidas o con características que probablemente se asocien con desventajas o desigualdades (16). Respecto a la búsqueda sistemática realizada, no se identificaron estudios realizados en Perú o en otro país de América Latina que evalúen el impacto del uso de 45 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud pembrolizumab con axitinib en la equidad en salud en la población específica de la pregunta PICO. El grupo de trabajo decidió, por mayoría, que el criterio de equidad es desconocido, por lo que optaron por el juicio de “No lo sé”. Los representantes de la IAFAS ESSALUD y RON votaron por la opción de probablemente reducida considerando las vías de administración endovenosa más oral de la intervención (pembrolizumab más axitinib) en comparación con la vía de administración oral del sunitinib lo que podría reducir la equidad a los que tienen limitaciones para acceder a sus centros de salud de forma frecuente para la administración de la intervención (barrera geográfica). El representante de la IPRESS consideró que la equidad estaría reducida. V.8 RECURSOS NECESARIOS (COSTOS) Teniendo en cuenta la población de la pregunta PICO y de la reunión con expertos clínicos no se plantearon variantes clínicas (Anexo 5 A). La estimación de costos unitarios totales en el estudio de costo de enfermedad (COI) para el manejo de las personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo: Tabla 9. Costos unitarios de las variantes para el manejo de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. Costos (S/.) Variante clínica Procedimientos Medicamentos Costo total Variante Cáncer de riñón de células claras metastásico, no resecable, de HNERM 13 820.03 5 079.88 18 899.90 riesgo favorable con sunitinib Cáncer de riñón de células claras metastásico, no resecable, de HNERM 15 422.70 435 606.45 451 029.14 riesgo favorable con pembrolizumab + axitinib Fuente: Elaboración propia Los detalles de los costos unitarios se pueden revisar en el anexo 5. La diferencia de costos con el precio del Sistema informativo SAP EsSalud y con el precio mínimo CATPREC y CONOSCE de un año de tratamiento de un paciente adulto con cáncer de riñón de células claras metastásico, no resecable, de riesgo favorable, y sin 46 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud tratamiento previo entre sunitinib versus pembrolizumab más axitinib es de S/. 432 129.24 (Tabla 10). Tabla 10. Diferencia de costos entre pembrolizumab con axitinib en comparación con sunitinib para el manejo de personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. Tecnología Comparador: Sanitaria: Diferencia Variante Clínica Sunitinib Pembrolizumab (S/) con Axitinib Cáncer de Riñón de células claras metastásico, no resecable, de riesgo HNERM 18 899.90 451 029.14 432 129.24 favorable, sin tratamiento previo. Para este criterio, se estableció un umbral para costos moderados tomando como referencia la normativa vigente sobre tecnología sanitaria oncológica de alto costo definida en 9 UIT (S/. 46 350) (29). En base a ello, se consideró como costos extensos a 18 UIT (S/. 92 700) (doble de los costos moderados) considerando la experiencia de grupos de trabajo internacionales que elaboran GPC y del grupo de trabajo de GRADE (30). Tomando en cuenta la información antes descrita, los representantes del grupo de trabajo consideraron por unanimidad como juicio final para este criterio como “costos extensos”. V.9 COSTO-EFECTIVIDAD La búsqueda sistemática identificó un estudio regional sobre costo-efectividad del uso del pembrolizumab con axitinib (31). Sin embargo, luego de la evaluación a texto completo, no se incluyó debido a que este análisis económico no considera a la población específica afectada de riesgo favorable. Por lo tanto, el grupo de trabajo consideró este criterio por unanimidad como “ningún estudio incluido”. VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS El resumen de los juicios expresados por el grupo de trabajo se presenta en la Tabla 11. 47 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Tabla 11. Resumen de los juicios emitidos por el Grupo de Trabajo. Criterios Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido No favorece a Probablemente Probablemente Balance de Favorece a la la intervención Favorece a la favorece a la favorece a la Varía No lo sé los efectos comparación ni a la intervención comparación intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablemente Equidad Reducida Aumentada Varía No lo sé reducida ningún impacto aumentada Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos No favorece a Probablemente Probablemente Ningún Costo- Favorece a la la intervención Favorece a la favorece a la favorece a la Varía estudio efectividad comparación ni a la intervención comparación intervención incluido comparación VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por los representantes del Grupo de Trabajo: “En personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, no se recomienda el uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de primera línea”. 48 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Comentarios: La recomendación final formulada por los representantes del grupo de trabajo fue por unanimidad y concluyeron en no recomendar la intervención evaluada. Debido a problemas de conectividad, la representante de RON no pudo emitir su voto final para la recomendación, dando un tiempo prudencial de espera y habiendo llamado en reiteradas ocasiones. b. Justificación Los representantes del grupo de trabajo basaron su recomendación en base a los siguientes criterios: Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, la magnitud de los beneficios fue desconocida y la magnitud de los daños fue grande. El grupo de trabajo consideró que Balance entre los el balance de los efectos es desconocido, El balance entre los efectos deseables e considerando a la certeza de evidencia muy efectos deseables e indeseables baja. Es necesario tener en cuenta los eventos indeseables se ¿La TS es eficaz y adversos serios reportados en el ensayo desconoce. segura? clínico pivotal: diarrea, elevación de transaminasas hepáticas, injuria renal aguda, neumonitis y tromboembolismo pulmonar. Para la recomendación, se consideró que el juicio emitido para los efectos deseables fue “no lo sé” (desconocidos). El juicio emitido para los efectos indeseables fue grande. Grado de certeza o La certeza global Se tomó en cuenta la certeza de evidencia de confianza en la fue determinada los desenlaces críticos para la toma de evidencia sobre los como muy baja. decisiones. efectos de la TS La recomendación fue emitida valorando los Todos (críticos e efectos en los desenlaces críticos de Tipo de desenlace importantes) sobrevida global, calidad de vida y eventos evaluado corresponden a adversos serios. Todos fueron desenlaces desenlaces finales. finales. No se pudo determinar la costo-efectividad Costo-efectividad Ningún estudio debido a la falta de estudios que evalúen la ¿La TS es costo- incluido costo-efectividad de la intervención en la efectiva? población de interés. Recomendación en contra del uso de la intervención basada en certeza global de la evidencia muy baja de la tecnología sanitaria. 49 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud VIII CONCLUSIONES ● Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio (ETS- EMC) se realizó a solicitud del Comité Farmacoterapéutico del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) - EsSalud. ● El estudio mundial de carga de enfermedad de 2021 reportó que, en Perú la prevalencia de cáncer de riñón fue de 16.71 casos por cada 100 000 personas, la incidencia fue de 3.71 casos nuevos por cada 100 000 personas-año, y produjo 54.01 años de vida saludables perdidos (AVISA) por cada 100 000 personas. ● El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que cuenta con número de registro sanitario “BE01015” por parte de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) para el tratamiento de primera línea, en asociación con axitinib, de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado. ● El objetivo de esta ETS-EMC fue evaluar el uso de pembrolizumab con axitinib en comparación con sunitinib en personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo; bajo 10 criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de la evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo- efectividad. ● Los resultados sobre eficacia y seguridad de pembrolizumab con axitinib en comparación con brindar solo sunitinib fueron reportados por un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 3 y multicéntrico (861 participantes aleatorizados). ● La evidencia sobre los efectos de pembrolizumab con axitinib en la mortalidad y calidad de vida, comparado con sunitinib, es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja). Al igual que en los daños relacionados a eventos grado 3 o 4, donde la evidencia de los efectos de pembrolizumab con axitinib comparado con sunitinib, es muy incierta (certeza de la evidencia muy baja). En contraste, se observó un aumento 50 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud estadísticamente significativo de los eventos adversos serios en el grupo de pembrolizumab con axitinib con respecto a sunitinib (certeza de la evidencia baja). ● Los juicios expresados por los integrantes del grupo de trabajo no fueron unánimes para todos los criterios, en cuyo caso los juicios fueron establecidos por votación a mano alzada y considerando la mayoría simple de votos. En resumen, los juicios fueron los siguientes: necesidad clínica: existe alternativa; efectos deseables: desconocidos; efectos indeseables (daños): grandes; certeza global de la evidencia: muy baja; balance de efectos: desconocidos; nivel de innovación: tecnología sanitaria no innovadora; equidad: desconocida; recursos necesarios: costos extensos; y, costo-efectividad: ningún estudio incluido. ● Finalmente, en base a los criterios valorados, el grupo de trabajo emitió una recomendación en contra del uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de primera línea en personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo (recomendación en contra de la intervención, basada en una certeza global de evidencia muy baja). IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC Nombres y Apellidos Rol Contribución Dirección del proceso de ajuste de la pregunta PICO y graduación de desenlaces. Búsqueda, selección, Elmer Jemoel síntesis y determinación de certeza de FIESTAS Equipo metodológico la evidencia. Guía y brinda soporte SALDARRIAGA para la realización de los marcos de la evaluación multicriterio para la formulación de la recomendación. Redacción del informe de la ETS-EMC. Lesly Soporte metodológico durante el Equipo metodológico CHÁVEZ RIMACHE desarrollo de la ETS-EMC. Jhoselyn Milagros de Responsable de la elaboración del Jesús Equipo metodológico estudio de costos de la enfermedad. CAVERO O’HIGGINS Fiorella Soporte de la gestión durante el MARMANILLO Equipo de gestión desarrollo de la ETS-EMC. MELENDEZ Médico oncólogo, Representante de la Participación en ajuste de la pregunta Atilio IPRESS solicitante PICO, graduación de desenlaces, ROMERO PINEDA (HNERM), Grupo de diálogo deliberativo del 30/10/2024. Trabajo 51 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Representante de la Red Participación en diálogo deliberativo Karina Oncológica Nacional del 30/10/2024. ALIAGA LLERENA (RON), Grupo de Trabajo Representante de la Dirección General de Juana Participación en el diálogo deliberativo Medicamentos, Insumos y GOMEZ MORALES del 30/10/2024. Drogas (DIGEMID), Grupo de Trabajo Representante de la Dirección de Prevención y Maria Luisa Participación en el diálogo deliberativo Control del cáncer MERMA POLANCO del 30/10/2024. (DPCAN), Grupo de Trabajo Representante del Seguro Blanca Participación en el diálogo deliberativo Integral de Salud (SIS), LUQUE CHAUCA del 30/10/2024. Grupo de Trabajo Representante de la Institución Administradora de Fondos de Maribel Participación en el diálogo deliberativo Aseguramiento en Salud CASTRO REYES del 30/10/2024. del Seguro Social de Salud – IAFAS (EsSalud), Grupo de Trabajo 52 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud X DECLARACIÓN DE INTERESES Los profesionales participantes de la presente evaluación de tecnología sanitaria declaran no tener conflictos de interés en relación a los contenidos de este documento técnico. XI FINANCIAMIENTO La presente evaluación de tecnología sanitaria fue financiada por el Instituto Nacional de Salud. XII REFERENCIAS 1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63. 2. Institute for Health Metrics and Evaluation. Institute for Health Metrics and Evaluation. 2021 [citado 29 de octubre de 2024]. Global Burden Disease 2021 Compare. Disponible en: http://vizhub.healthdata.org/gbd-compare 3. CDC-MINSA. Carga de Enfermedad en el Perú. Estimación de los Años de Vida Saludables Perdidos 2019 – 1a. Edición [Internet]. 2023 [citado 27 de septiembre de 2024]. Disponible en: https://www.dge.gob.pe/portal/docs/tools/CargaEnfermedad/CargaEnfermedad2019.pdf 4. Dynamed. Renal Cell Carcinoma. Ren Cell Carcinoma [Internet]. octubre de 2024; Disponible en: https://www.dynamed.com/condition/renal-cell-carcinoma 5. American Cancer Society. Signs and Symptoms of Kidney Cancer | Renal Cancer Signs [Internet]. 2024 [citado 6 de noviembre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/types/kidney-cancer/detection-diagnosis-staging/signs- and-symptoms.html 6. American Cancer Society. Tests for Kidney Cancer | Kidney Cancer Diagnosis [Internet]. 2024 [citado 6 de noviembre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/types/kidney-cancer/detection-diagnosis-staging/how- diagnosed.html 7. Badoiu SC, Greabu M, Miricescu D, Stanescu-Spinu II, Ilinca R, Balan DG, et al. PI3K/AKT/mTOR Dysregulation and Reprogramming Metabolic Pathways in Renal Cancer: Crosstalk with the VHL/HIF Axis. Int J Mol Sci. 7 de mayo de 2023;24(9):8391. 8. Elkassem AA, Allen BC, Sharbidre KG, Rais-Bahrami S, Smith AD. Update on the Role of Imaging in Clinical Staging and Restaging of Renal Cell Carcinoma Based on the AJCC 53 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 8th Edition, From the AJR Special Series on Cancer Staging. AJR Am J Roentgenol. septiembre de 2021;217(3):541-55. 9. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ®) Kidney Cancer [Internet]. 2024. Disponible en: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 10. Powles T, Albiges L, Bex A, Comperat E, Grünwald V, Kanesvaran R, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. agosto de 2024;35(8):692-706. 11. MINSAL-CHILE. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA CÁNCER RENAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÁS [Internet]. 2021. Disponible en: https://diprece.minsal.cl/wp- content/uploads/2021/10/Resumen-Ejecutivo-GPC-Cancer-Renal_v3.pdf 12. INEN. Documento técnico: «Tratamiento multidisciplinario del cáncer renal metastásico» [Internet]. 2020. Disponible en: https://portal.inen.sld.pe/wp-content/uploads/2020/11/RJ- 336-2020-J-INEN.pdf 13. DIGEMID. FICHA TÉCNICA PARA EL PROFESIONAL DE LA SALUD KEYTRUDA® PEMBROLIZUMAB 100mg/4mL Concentrado para Solución para Perfusión [Internet]. 2023. Disponible en: https://www.digemid.minsa.gob.pe/Archivos/FichasTecnicas/Biologicos/FT_PB_BE01015 _V01.pdf 14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. abril de 2011;64(4):395-400. 15. Abdel-Rahman O. Surrogate end points for overall survival in trials of PD-(L)1 inhibitors for urinary cancers: a systematic review. Immunotherapy. febrero de 2018;10(2):139-48. 16. Instituto Nacional de Salud. Documento Técnico: «Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo» [Internet]. 2022 [citado 17 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/ins/informes-publicaciones/3728070-documento-tecnico- evaluacion-multicriterio-para-generar-recomendaciones-de-uso-de-tecnologias- sanitarias-oncologicas-de-alto-costo 17. Ciapponi A. AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sistemáticas de estudios de intervenciones de salud. Evid Actual En Práctica Ambulatoria [Internet]. 1 de abril de 2018 [citado 15 de abril de 2024];21(1). Disponible en: https://www.evidencia.org/index.php/Evidencia/article/view/6834 18. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 18 de octubre de 2011;343:d5928. 19. Ottawa Hospital Research Institute. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses [Internet]. 2000 [citado 21 de mayo de 2024]. Disponible en: https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp 20. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. abril de 2011;64(4):401-6. 54 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 21. Santesso N, Glenton C, Dahm P, Garner P, Akl EA, Alper B, et al. GRADE guidelines 26: informative statements to communicate the findings of systematic reviews of interventions. J Clin Epidemiol. marzo de 2020;119:126-35. 22. IQWiG. General Methods - Version 7.0. Gen Methods [Internet]. 2023; Disponible en: https://www.iqwig.de/methoden/general-methods_version-7-0.pdf 23. MINSA. Resolución Ministerial N.° 945-2022-MINSA [Internet]. 2022 [citado 29 de septiembre de 2024]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas- legales/3684926-945-2022-minsa 24. MINSA. Resolución Ministerial N.° 633-2023-MINSA [Internet]. 2023 [citado 29 de septiembre de 2024]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas- legales/4387054-633-2023-minsa 25. MINSA. Resolución Ministerial N.° 633-2023-MINSA: Aprobar el Documento Técnico: Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud, que como Anexo forma parte integrante de la presente Resolución Ministerial y que se publica en la sede digital del Ministerio de Salud [Internet]. 2023 [citado 22 de julio de 2024]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/normas-legales/4387054-633-2023-minsa 26. Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. diciembre de 2020;21(12):1563-73. 27. Bedke J, Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Waddell T, et al. Health-related Quality of Life Analysis from KEYNOTE-426: Pembrolizumab plus Axitinib Versus Sunitinib for Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. octubre de 2022;82(4):427-39. 28. Cella D, Yount S, Brucker PS, Du H, Bukowski R, Vogelzang N, et al. Development and Validation of a Scale to Measure Disease-Related Symptoms of Kidney Cancer. Value Health. julio de 2007;10(4):285-93. 29. MINSA. Establecen en 9 UIT el umbral para los productos farmacéuticos oncológicos de alto costo - RESOLUCION MINISTERIAL - N° 964-2022/MINSA - SALUD [Internet]. 2022 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: http://busquedas.elperuano.pe/dispositivo/NL/2129941-1 30. Cuker A, Tseng EK, Nieuwlaat R, Angchaisuksiri P, Blair C, Dane K, et al. American Society of Hematology living guidelines on the use of anticoagulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19: January 2022 update on the use of therapeutic-intensity anticoagulation in acutely ill patients. Blood Adv. 26 de agosto de 2022;6(17):4915-23. 31. CONITEC. Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais [Internet]. 2021. Disponible en: https://docs.bvsalud.org/biblioref/2021/09/1292097/20210830_relatorio_660_pembrolizu mabe_axitinibe_ipilimumabe_ni_IL6veeQ.pdf 32. Correction to Lancet Oncol 2020; 21: 1563-73. Lancet Oncol. diciembre de 2020;21(12):e553. 55 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 33. Chen X, Xu Z, Wu C, Xie L, Wang P, Liu X. Efficacy and toxicity of immune checkpoint inhibitors combination therapy for advanced renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Front Immunol. 2024;15:1255577. 34. Krawczyk K, Śladowska K, Holko P, Kawalec P. Comparative safety of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol. 7 de septiembre de 2023;14:1223929. 35. So TH, Sharma S, Parij R, Spiteri C, Chawla E, Pandey P, et al. A systematic review to summarize treatment patterns, guidelines, and characteristics of patients with renal cell carcinoma in the Asia-Pacific region. Expert Rev Anticancer Ther. 2023;23(8):853-63. 36. Aldin A, Besiroglu B, Adams A, Monsef I, Piechotta V, Tomlinson E, et al. First-line therapy for adults with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and network meta- analysis. Cochrane Database Syst Rev. 4 de mayo de 2023;5(5):CD013798. 37. Farrukh M, Ali MA, Naveed M, Habib R, Khan H, Kashif T, et al. Efficacy and Safety of Checkpoint Inhibitors in Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review of Clinical Trials. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 4 de abril de 2023;16(3):170-85. 38. Merck Sharp & Dohme LLC. A Phase III Randomized, Open-label Study to Evaluate Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Axitinib Versus Sunitinib Monotherapy as a First-line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) (KEYNOTE-426) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2024 mar [citado 4 de noviembre de 2024]. Report No.: NCT02853331. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02853331 39. Cochrane Library. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Axitinib Versus Sunitinib Monotherapy in Participants With Renal Cell Carcinoma (MK-3475-426/KEYNOTE-426) | Cochrane Library. 2020 [citado 4 de noviembre de 2024]; Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-02047951/full 40. Niewada M, Macioch T, Konarska M, Mela A, Goszczyński A, Przekopińska B, et al. Immune checkpoint inhibitors combined with tyrosine kinase inhibitors or immunotherapy for treatment-naïve metastatic clear-cell renal cell carcinoma-A network meta-analysis. Focus on cabozantinib combined with nivolumab. Front Pharmacol. 2022;13:1063178. 41. Qin S, Xv Z, Chen X, Wang S, Lu H, Li J, et al. Comparing efficacy and safety of first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: A Bayesian network meta-regression analysis. Front Oncol. 22 de febrero de 2023;13:1072634. 42. Fujiwara Y, Miyashita H, Liaw BC. First-line therapy for elderly patients with advanced renal cell carcinoma in the immuno-oncology era: a network meta-analysis. Cancer Immunol Immunother CII. 10 de diciembre de 2022;72(6):1355. 43. Lalani AKA, Heng DYC, Basappa NS, Wood L, Iqbal N, McLeod D, et al. Evolving landscape of first-line combination therapy in advanced renal cancer: a systematic review. Ther Adv Med Oncol. 28 de junio de 2022;14:17588359221108685. 44. Capitanio U, Fallara G, Raggi D, Nocera L, Larcher A, Belladelli F, et al. Pembrolizumab in advanced renal cell carcinoma: a meta-analysis providing level 1a evidence. Curr Probl Cancer. 1 de agosto de 2022;46(4):100875. 56 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 45. Grünwald V, Bergmann L, Brehmer B, Eberhardt B, Kastrati K, Gauler T, et al. Systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): an evidence-based recommendation of the German interdisciplinary RCC guidelines group. World J Urol. octubre de 2022;40(10):2381-6. 46. Riaz IB, Sipra QUAR, Naqvi SAA, He H, Siddiqi R, Islam M, et al. Quantifying absolute benefit for adjuvant treatment options in renal cell carcinoma: A living interactive systematic review and network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. julio de 2022;175:103706. 47. Bosma NA, Warkentin MT, Gan CL, Karim S, Heng DYC, Brenner DR, et al. Efficacy and Safety of First-line Systemic Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol Open Sci. marzo de 2022;37:14-26. 48. Tamada S, Kondoh C, Matsubara N, Mizuno R, Kimura G, Anai S, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: outcomes of Japanese patients enrolled in the randomized, phase III, open-label KEYNOTE-426 study. Int J Clin Oncol. enero de 2022;27(1):154-64. 49. Quhal F, Mori K, Fajkovic H, Remzi M, Shariat SF, Schmidinger M. Immunotherapy-based combinations in the first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma with sarcomatoid features: a systematic review and network meta-analysis. Curr Opin Urol. 1 de enero de 2022;32(1):61-8. 50. Nocera L, Karakiewicz PI, Wenzel M, Tian Z, Shariat SF, Saad F, et al. Clinical Outcomes and Adverse Events after First-Line Treatment in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Urol. enero de 2022;207(1):16-24. 51. Riaz IB, He H, Ryu AJ, Siddiqi R, Naqvi SAA, Yao Y, et al. A Living, Interactive Systematic Review and Network Meta-analysis of First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. diciembre de 2021;80(6):712-23. 52. Liu Z, Chen Y, Wei Z, He Y, Wang J, Mu X, et al. Comparative efficacy and safety of immunotherapy in the first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Ann Palliat Med. marzo de 2021;10(3):2805-14. 53. Heo JH, Park C, Ghosh S, Park SK, Zivkovic M, Rascati KL. A network meta-analysis of efficacy and safety of first-line and second-line therapies for the management of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Pharm Ther. febrero de 2021;46(1):35-49. 54. Hofmann F, Hwang EC, Lam TB, Bex A, Yuan Y, Marconi LS, et al. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 14 de octubre de 2020;10(10):CD012796. 55. Su Y, Fu J, Du J, Wu B. First-line treatments for advanced renal-cell carcinoma with immune checkpoint inhibitors: systematic review, network meta-analysis and cost- effectiveness analysis. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920950199. 56. Bazarbashi S, Alsharm A, Azam F, El Ashry H, Zekri J. The clinical significance of routine risk categorization in metastatic renal cell carcinoma and its impact on treatment decision- making: a systematic review. Future Oncol Lond Engl. diciembre de 2020;16(34):2879-96. 57. Cao G, Wu X, Wang Z, Tian X, Zhang C, Wu X, et al. What is the optimum systemic treatment for advanced/metastatic renal cell carcinoma of favourable, intermediate and 57 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud poor risk, respectively? A systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 27 de agosto de 2020;10(8):e034626. 58. Massari F, Mollica V, Rizzo A, Cosmai L, Rizzo M, Porta C. Safety evaluation of immune- based combinations in patients with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2 de octubre de 2020;19(10):1329-38. 59. Mori K, Mostafaei H, Miura N, Karakiewicz PI, Luzzago S, Schmidinger M, et al. Systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma in the first-line setting: a systematic review and network meta-analysis. Cancer Immunol Immunother CII. febrero de 2021;70(2):265-73. 60. Elaidi R, Phan L, Borchiellini D, Barthelemy P, Ravaud A, Oudard S, et al. Comparative Efficacy of First-Line Immune-Based Combination Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers. 24 de junio de 2020;12(6):1673. 61. Grünwald V, Voss MH, Rini BI, Powles T, Albiges L, Giles RH, et al. Axitinib plus immune checkpoint inhibitor: evidence- and expert-based consensus recommendation for treatment optimisation and management of related adverse events. Br J Cancer. septiembre de 2020;123(6):898-904. 62. Monteiro FSM, Soares A, Debiasi M, Schutz FA, Maluf FC, Bastos DA, et al. First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma in the Immuno-oncology Era: Systematic Review and Network Meta-analysis. Clin Genitourin Cancer. agosto de 2020;18(4):244- 251.e4. 63. Alam MU, Jazayeri SB, Gautam S, Norez D, Kumar J, Tanneru K, et al. Combination Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta- analysis. Am J Clin Oncol. julio de 2020;43(7):477-83. 64. Varkaris A, Xu W, Davis RB, Healy B, McDermott DF. Combining Immune Checkpoint and VEGFR Inhibition in Favorable Risk and Elderly Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. junio de 2020;18(3):179-184.e3. 65. Hahn AW, Klaassen Z, Agarwal N, Haaland B, Esther J, Ye XY, et al. First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol Oncol. noviembre de 2019;2(6):708-15. 66. Wang J, Li X, Wu X, Wang Z, Zhang C, Cao G, et al. Role of immune checkpoint inhibitor- based therapies for metastatic renal cell carcinoma in the first-line setting: A Bayesian network analysis. EBioMedicine. septiembre de 2019;47:78-88. 67. Unverzagt S, Moldenhauer I, Nothacker M, Roßmeißl D, Hadjinicolaou AV, Peinemann F, et al. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma - Unverzagt, S - 2017 | Cochrane Library. 2017 [citado 5 de noviembre de 2024]; Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011673.pub2/full 68. Yanagisawa T, Kawada T, Bekku K, Laukhtina E, Rajwa P, von Deimling M, et al. First- line immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma: an updated network meta-analysis including triplet therapy. BJU Int. 2024;134(3):323-36. 69. Yanagisawa T, Mori K, Matsukawa A, Kawada T, Katayama S, Bekku K, et al. Updated systematic review and network meta-analysis of first-line treatments for metastatic renal 58 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud cell carcinoma with extended follow-up data. Cancer Immunol Immunother. 30 de enero de 2024;73(2):38. 70. Abidoye O, Naqvi SAA, Faisal KS, Imran M, Khakwani KZR, Raina A, et al. Health-related quality of life (HrQoL) of first-line treatments in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A network meta-analysis. J Clin Oncol. febrero de 2024;42(4_suppl):412-412. 71. Mori K, Quhal F, Yanagisawa T, Katayama S, Pradere B, Laukhtina E, et al. The effect of immune checkpoint inhibitor combination therapies in metastatic renal cell carcinoma patients with and without previous cytoreductive nephrectomy: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 1 de julio de 2022;108:108720. 72. Fujiwara Y, Miyashita H, Liaw BCH. First-line therapy for elderly patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC): A systemic review and network meta-analysis. J Clin Oncol. junio de 2022;40(16_suppl):4532-4532. 73. Kartolo A, Holstead RG, Duran I, Robinson AG, Vera-Badillo FE. A Systematic Review and Meta-analysis of Dual Therapy in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma of Favourable Risk. Urology. 1 de noviembre de 2021;157:8-14. 74. Mo DC, Huang JF, Luo PH, Huang SX, Wang HL. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Immunol. 1 de noviembre de 2021;232:108876. 75. Plimack ER, Powles T, Bedke J, Pouliot F, Stus V, Waddell T, et al. Outcomes for patients in the pembrolizumab+axitinib arm with advanced renal cell carcinoma (RCC) who completed two years of treatment in the phase III KEYNOTE-426 study. J Clin Oncol. 20 de febrero de 2021;39(6_suppl):327-327. 76. Xie Y, Chen Z, Zhong Q, Chen Y, Shangguan W, Xie W. Efficacy and safety of immunological checkpoint inhibitors combined with anti-angiogenic drugs in first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol. enero de 2021;10(1):30009-309. 77. Cattrini C. Is there a preferred first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma? A network meta-analysis - Carlo Cattrini, Carlo Messina, Chiara Airoldi, Sebastiano Buti, Giandomenico Roviello, Alessia Mennitto, Orazio Caffo, Alessandra Gennari, Melissa Bersanelli, 2021 [Internet]. 2021 [citado 7 de noviembre de 2024]. Disponible en: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17562872211053189 78. Shay RC, Nicklawsky A, Lam ET. Comparative effectiveness of combination first-line therapies for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol. 20 de mayo de 2021;39(15_suppl):e16549-e16549. 79. Shpilsky J, Catalano PJ, McDermott DF. First-Line Immunotherapy Combinations in Advanced Renal Cell Carcinoma: A Rapid Review and Meta-Analysis. Kidney Cancer. 1 de enero de 2021;5(3):153-63. 80. Hahn AW, Shah AY, Campbell MT. First-Line Immuno-Oncology Combinations for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma (mRCC): A Systematic Review of Phase III Clinical Trials. Kidney Cancer. 1 de enero de 2021;5(4):207-17. 81. He Q, Li J, Zhang C, Tang S, Ren Q. The efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors combined with antiangiogenic drugs in renal cell carcinomas: a systematic review 59 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud and meta-analysis. Transl Cancer Res [Internet]. di de 2020 [citado 7 de noviembre de 2024];9(11). Disponible en: https://tcr.amegroups.org/article/view/46393 82. Duan J, Cui L, Zhao X, Bai H, Cai S, Wang G, et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 1 de marzo de 2020;6(3):375-84. 83. Martin Soberón MC, Carretero-González A, de Velasco G, Carril L, Castellano D. Immune checkpoint inhibitors plus tyrosine kinase inhibitors combination in the first-line setting of metastatic clear cell renal cell carcinoma: A meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol. 20 de febrero de 2020;38(6_suppl):704-704. 84. Riaz IB, Ryu AJ, Yao Y, Siddiqi R, Mathew J, Sipra QUAR, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line treatment options in patients metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 20 de febrero de 2020;38(6_suppl):709-709. 85. Sabino F. Choosing first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the Immuno-oncology (IO) Era: Systematic review and network meta-analysis Eighteenth International Kidney Cancer Symposium, November 15-16, 2019, Trump National Doral Miami Hotel, Miami, Florida. Kidney Cancer. 2020;4(s1):SI-S56. 86. Varkaris A. Combining immunotherapy and VEGFR inhibition improves the outcomes of elderly and favorable risk patients with metastatic renal cell carcinoma Eighteenth International Kidney Cancer Symposium, November 15-16, 2019, Trump National Doral Miami Hotel, Miami, Florida. Kidney Cancer. 24 de febrero de 2020;4(s1):SI-S56. 87. Soulieres D. Pembrolizumab plus axitinib vs sunitinib as first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma: Outcomes by IMDC risk and sarcomatoid subgroups of the phase 3 KEYNOTE-426 study Eighteenth International Kidney Cancer Symposium, November 15- 16, 2019, Trump National Doral Miami Hotel, Miami, Florida. Kidney Cancer. 24 de febrero de 2020;4(s1):SI-S56. 88. Thana M, Wood LA. First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review. Kidney Cancer. 1 de enero de 2020;4(2):81- 92. 89. Thein KZ, Mogollon-Duffo F, Swarup S, Sultan A, Yendala R, Jahan N, et al. Combination therapy with checkpoint inhibitors for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. octubre de 2019;30:v387-8. 90. Franco JVA. Can adding targeted agents to immunotherapy improve outcomes for people with metastatic renal cell carcinoma? - Franco, Juan Víctor Ariel - 2021 | Cochrane Library. [citado 7 de noviembre de 2024]; Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.3582/full 91. Tort S, Sharifan A. For adults with advanced renal cell carcinoma, what are the benefits and harms of first‐line therapy? - Tort, Sera - 2023 | Cochrane Library. [citado 7 de noviembre de 2024]; Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.4354/full 60 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 92. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 21 de marzo de 2019;380(12):1116-27. 61 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud XIII ANEXOS ANEXO 1. DESCRIPCIÓN DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Anexo 1a. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos: MEDLINE Plataforma: PubMed Fecha de búsqueda: 14/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 14/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia "Kidney Neoplasms"[MeSH Terms] OR "kidney neoplasm*"[Text Word] OR "renal neoplasm*"[Text Word] OR "Cancer of Kidney"[Text Word] OR "kidney cancer*"[Text Word] OR "renal cancer*"[Text Word] OR "Cancer of the Kidney"[Text Word] OR "carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR "renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "renal cell adenocarcinoma*"[Text Word] OR "renal cell cancer*"[Text Word] OR "renal adenocarcinoma*"[Text Word] OR "adenocarcinoma of kidney*"[Text Word] OR "clear cell renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid cancer*"[Text Word] OR "Grawitz Tumor"[Text Word] Población 1 108 442 OR "Grawitz Tumour"[Text Word] OR "Grawitz's Tumor"[Text Word] OR "Grawitz's Tumour"[Text Word] OR "hypernephroma*"[Text Word] OR "hyper- nephroma"[Text Word] OR "carcinomatous kidney"[Text Word] OR "kidney carcinogenesis"[Text Word] OR "kidney malignan*"[Text Word] OR "kidney tumor"[Text Word] OR "kidney tumour"[Text Word] OR "neoplasm of the Kidney"[Text Word] OR "renal neoplasm"[Text Word] OR "tumor of the kidney"[Text Word] OR "renal carcinogenesis"[Text Word] OR "renal malignan*"[Text Word] OR "kidney adenocarcinoma"[Text Word] OR "kidney cell cancer"[Text Word] OR "Kidney cell carcinoma"[Text Word] "pembrolizumab"[Supplementary Concept] OR "pembrolizumab"[Text Word] OR "Keytruda"[Text 2 10 858 Word] OR "lambrolizumab"[Text Word] OR "MK- 3475"[Text Word] OR "SCH-900475"[Text Word] Intervención "Axitinib"[MeSH Terms] OR "Axitinib"[Text Word] OR "AG-013736"[Text Word] OR "AG-013736"[Text 3 Word] OR "AG013736"[Text Word] OR "Inlyta"[Text 1 711 Word] OR "ag 13736"[Text Word] OR "ag13736"[Text Word] ("Meta-Analysis as Topic"[MeSH Terms] OR "meta analy*"[Title/Abstract] OR "metaanaly*"[Title/Abstract] OR "Meta-Analysis"[Publication Type] OR Filtro para 4 "Systematic Review"[Publication Type] OR 620 029 revisiones "Systematic Reviews as Topic"[MeSH Terms] OR sistemáticas y "systematic review*"[Title/Abstract] OR "systematic meta-análisis overview*"[Title/Abstract] OR "Review Literature as 62 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Topic"[MeSH Terms] OR ("cochrane"[Title/Abstract] OR "embase"[Title/Abstract] OR "psychlit"[Title/Abstract] OR "psyclit"[Title/Abstract] OR "psychinfo"[Title/Abstract] OR "psycinfo"[Title/Abstract] OR "cinahl"[Title/Abstract] OR "cinhal"[Title/Abstract] OR "science citation index"[Title/Abstract] OR "bids"[Title/Abstract] OR "cancerlit"[Title/Abstract]) OR ("reference list*"[Title/Abstract] OR "bibliograph*"[Title/Abstract] OR "hand search*"[Title/Abstract] OR "relevant journals"[Title/Abstract] OR "manual search*"[Title/Abstract]) OR (("selection criteria"[Title/Abstract] OR "data extraction"[Title/Abstract]) AND "Review"[Publication Type])) NOT ("Comment"[Publication Type] OR "Letter"[Publication Type] OR "Editorial"[Publication Type] OR ("Animals"[MeSH Terms] NOT ("Animals"[MeSH Terms] AND "Humans"[MeSH Terms]))) ("randomized controlled trial"[Publication Type] OR "controlled clinical trial"[Publication Type] OR Filtro para "randomized"[Title/Abstract] OR ensayos "placebo"[Title/Abstract] OR "clinical trials as 5 1 519 157 clínicos topic"[MeSH Terms:noexp] OR controlados "randomly"[Title/Abstract] OR "trial"[Title]) NOT ("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms]) 6 #4 OR #5 1 995 598 Final 7 #1 AND #2 AND 3 AND #6 74 Base de datos: Cochrane Central Register of Clinical Trials (CENTRAL) y Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR). Plataforma: The Cochrane Library Fecha de búsqueda: 14/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 14/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia MeSH descriptor: [Kidney Neoplasms] explode all 1 1 998 trees MeSH descriptor: [Carcinoma, Renal Cell] explode all 2 1 567 trees "kidney neoplasm" OR "renal neoplasm" OR "Cancer of Kidney" OR "kidney cancer" OR "renal cancer" OR "Cancer of the Kidney" OR "renal cell carcinoma" OR "renal cell adenocarcinoma" OR "renal cell cancer" OR Población "renal adenocarcinoma" OR "adenocarcinoma of kidney" OR "clear cell renal cell carcinoma" OR 3 "hypernephroid carcinoma" OR "hypernephroid 4 099 cancer" OR "Grawitz Tumor" OR "Grawitz Tumour" OR "Grawitz's Tumor" OR "Grawitz's Tumour" OR "hypernephroma" OR "hyper-nephroma" OR "carcinomatous kidney" OR "kidney carcinogenesis" OR "kidney malignan" OR "kidney tumor" OR "kidney tumour" OR "neoplasm of the Kidney" OR "renal 63 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud neoplasm" OR "tumor of the kidney" OR "renal carcinogenesis" OR "renal malignan" OR "kidney adenocarcinoma" OR "kidney cell cancer" OR "Kidney cell carcinoma" 4 #1 OR #2 OR #3 4 529 pembrolizumab OR Keytruda OR lambrolizumab OR 5 3 671 MK-3475 OR SCH-900475 6 MeSH descriptor: [Axitinib] explode all trees 157 Axitinib OR AG 013736 OR AG-013736 OR Intervención 7 AG013736 OR Inlyta OR ag 13736 OR ag13736 OR ar 14034 OR ar14034 8 #6 OR #7 449 9 #5 AND #8 80 #4 AND #9 73 CDSR: 5 Final 10 CENTRAL: 66 CLINICAL ANSWER: 2 Base de datos: EMBASE Plataforma: www-embase-com Fecha de búsqueda: 14/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 14/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia 'kidney neoplasms'/exp OR 'kidney neoplasm*' OR 'renal neoplasm*' OR 'cancer of kidney' OR 'kidney cancer*' OR 'renal cancer*' OR 'cancer of the kidney' OR 'carcinoma, renal cell'/exp OR 'carcinoma, renal cell' OR 'renal cell carcinoma*' OR 'renal cell adenocarcinoma*' OR 'renal cell cancer*' OR 'renal adenocarcinoma*' OR 'adenocarcinoma of kidney*' OR 'clear cell renal cell carcinoma*' OR 'hypernephroid carcinoma*' OR 'hypernephroid cancer*' OR 'grawitz tumor'/exp OR 'grawitz tumor' OR 'grawitz tumour'/exp OR 'grawitz tumour' OR hypernephroma* OR 'hyper nephroma'/exp OR 'hyper Población 1 nephroma' OR 'carcinomatous kidney'/exp OR 199 178 'carcinomatous kidney' OR 'kidney carcinogenesis'/exp OR 'kidney carcinogenesis' OR 'kidney malignan*' OR 'kidney tumor'/exp OR 'kidney tumor' OR 'kidney tumour'/exp OR 'kidney tumour' OR 'neoplasm of the kidney'/exp OR 'neoplasm of the kidney' OR 'renal neoplasm'/exp OR 'renal neoplasm' OR 'tumor of the kidney'/exp OR 'tumor of the kidney' OR 'renal carcinogenesis'/exp OR 'renal carcinogenesis' OR 'renal malignan*' OR 'kidney adenocarcinoma'/exp OR 'kidney adenocarcinoma' OR 'kidney cell cancer'/exp OR 'kidney cell cancer' OR 'kidney cell carcinoma'/exp OR 'kidney cell carcinoma' 'pembrolizumab' OR keytruda OR lambrolizumab OR 46 653 2 'mk 3475' OR 'sch 900475' Intervención Axitinib/exp OR Axitinib OR 'AG 013736' OR AG- 8 397 3 013736 OR AG013736 OR Inlyta OR 'ag 13736' OR ag13736 OR 'ar 14034' 64 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Filtro para 'systematic review':ti,ab OR 'meta-analysis as 615 943 revisiones topic'/exp OR 'network meta-analysis'/exp OR 'meta sistemáticas y 4 analysis':ti,ab OR metanalysis:ti,ab OR meta-análisis metaanalysis:ti,ab OR 'meta analyses':ti,ab Filtro para clinical:ti,ab AND trial:ti,ab OR 'clinical trials as 2 704 598 ensayos topic'/exp OR term:it OR random*:ti,ab OR 'random 5 clínicos allocation'/exp OR 'therapeutic use'/exp controlados 6 #4 OR #5 3 045 400 Final 4 #1 AND #2 AND #3 AND #6 589 Base de datos: LILACS Plataforma: Biblioteca Virtual en Salud (https://pesquisa.bvsalud.org/portal/) Fecha de búsqueda: 14/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 14/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia Población 1 "Kidney Neoplasms" OR "renal neoplasm" OR 106 684 "Cancer of Kidney" OR "kidney cancer" OR "renal cancer" OR "Cancer of the Kidney" OR "carcinoma, renal cell" OR "renal cell carcinoma" OR "renal cell adenocarcinoma" OR "renal cell cancer" OR "renal adenocarcinoma" OR "adenocarcinoma of kidney" OR "clear cell renal cell carcinoma" OR "hypernephroid carcinoma" OR "hypernephroid cancer" OR "Grawitz Tumor" OR "Grawitz Tumour" OR "Grawitz's Tumor" OR "Grawitz's Tumour" OR "hypernephroma" OR "hyper-nephroma" OR "carcinomatous kidney" OR "kidney carcinogenesis" OR "kidney malignancy" OR “kidney malignancies” OR “kidney malignant” OR "kidney tumor" OR "kidney tumour" OR "neoplasm of the Kidney" OR "renal neoplasm" OR "tumor of the kidney" OR "renal carcinogenesis" OR "renal malignant" OR “renal malignancy” OR “renal malignancies” OR "kidney adenocarcinoma" OR "kidney cell cancer” OR "Kidney cell carcinoma" Intervención 2 pembrolizumab OR Keytruda OR lambrolizumab OR 11.116 "MK-3475" OR "SCH-900475" 3 Axitinib OR 'AG 013736' OR AG-013736 OR 49 AG013736 OR Inlyta OR 'ag 13736' OR ag13736 OR 'ar 14034' Final 4 #1 AND #2 AND 3 0 65 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Base de datos: ClinicalTrials Plataforma: ClinicalTrials.gov Fecha de búsqueda: 14/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 14/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia Población 1 Kidney cancer 3 052 Intervención 2 pembrolizumab AND Axitinib 27 Final 3 #1 AND #2 22 66 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Anexo 1b. Umbrales clínicos establecidos por el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Umbrales clínicos para desenlaces dicotómicos: Tipo de desenlace con certeza al menos baja: Magnitud del Ratio Otros desenlaces Desenlaces Mortalidad críticos importantes Grande 0.85 0.75 y riesgo ≥5% No aplica Moderada 0.95 0.90 0.80 Pequeña 1.00 1.00 0.90 Nula (sin diferencia) Sin diferencia estadística <0.90 Umbrales clínicos para desenlaces numéricos no reportados por pacientes: Magnitud de la Tipo de desenlace con certeza al menos baja: diferencia de medias Desenlaces Desenlaces críticos estandarizada (DME) importantes Grande 0.5 No aplica Moderada 0.3 0.4 Pequeña 0.2 0.2 Nula (sin diferencia) Sin diferencia estadística <0.2 67 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Umbrales clínicos para desenlaces numéricos reportados por pacientes: ¿El instrumento ha sido validado en la población con la patología o condición de la PICO? *Validado: un instrumento se considera validado cuando existe al menos un estudio que evalúa la confiabilidad del instrumento en la población de la PICO. Sí No ¿El instrumento cuenta con al No utilizar los resultados menos un umbral de relevancia para dicho desenlace en la clínica? toma de decisiones. Sí No ¿El primer umbral es mayor o igual al 15% del rango de la escala? No Sí 1. Si los datos disponibles lo permiten, transformar la diferencia Utilizar este valor como el de los puntajes finales entre los grupos intervención versus primer umbral control reportados por el estudio, a diferencias de medias estandarizadas (DME) y utilizar los umbrales descritos para desenlaces numéricos que no son reportados por los pacientes, ó 2. En caso no fuera posible calcular la DME, utilizar el valor que corresponda al 15% del rango de la escala de dicho instrumento como el primer umbral (si los resultados no pueden ser transformados a las unidades de la escala -> no se utiliza el resultado) Una vez obtenido el primer umbral, los siguientes umbrales se calcularán utilizando los múltiplos basados en la d de Cohen de la siguiente manera: • Umbral que diferencia un efecto de magnitud pequeña de una moderada (U2) = valor del primer umbral (U1) x 2.5. • Umbral que diferencia un efecto de magnitud moderada de una grande (U3) = valor del primer umbral (U1) x 4. 68 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Anexo 1c. Estrategias de búsqueda para valores o preferencias de los pacientes Base de datos: MEDLINE Plataforma: PubMed Fecha de búsqueda: 7 de octubre de 2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 7/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia "Kidney Neoplasms"[MeSH Terms] OR "kidney neoplasm*"[Text Word] OR "renal neoplasm*"[Text Word] OR "Cancer of Kidney"[Text Word] OR "kidney cancer*"[Text Word] OR "renal cancer*"[Text Word] OR "Cancer of the Kidney"[Text Word] OR "carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR "renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "renal cell adenocarcinoma*"[Text Word] OR "renal cell cancer*"[Text Word] OR "renal adenocarcinoma*"[Text Word] OR "adenocarcinoma of kidney*"[Text Word] OR "clear cell renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid cancer*"[Text Word] OR "Grawitz Tumor"[Text Word] Población 1 108 468 OR "Grawitz Tumour"[Text Word] OR "Grawitz's Tumor"[Text Word] OR "Grawitz's Tumour"[Text Word] OR "hypernephroma*"[Text Word] OR "hyper- nephroma"[Text Word] OR "carcinomatous kidney"[Text Word] OR "kidney carcinogenesis"[Text Word] OR "kidney malignan*"[Text Word] OR "kidney tumor"[Text Word] OR "kidney tumour"[Text Word] OR "neoplasm of the Kidney"[Text Word] OR "renal neoplasm"[Text Word] OR "tumor of the kidney"[Text Word] OR "renal carcinogenesis"[Text Word] OR "renal malignan*"[Text Word] OR "kidney adenocarcinoma"[Text Word] OR "kidney cell cancer"[Text Word] OR "Kidney cell carcinoma"[Text Word] (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Attitude to Health" [MAJR]) OR ("Patient Participation"[MAJR])) OR ("Patient Preference"[MAJR])) OR (preference*[tiab])) OR (choice[Title])) OR (choices[Title])) OR (value*[Title])) OR (health state values[tiab])) OR (valuation*[ti])) OR (expectation*[ tiab])) OR (attitude*[tiab])) OR (acceptab*[tiab])) OR (knowledge[tiab])) OR (point of view[tiab])) OR (user participation[tiab])) OR (users participation[tiab])) OR Preferencias, (users' participation[tiab])) OR (user's 2 2 329 619 valores participation[tiab])) OR (patient participation[tiab])) OR (patients participation[tiab])) OR (patients' participation[tiab])) OR (patient's participation[tiab])) OR (patient perspective*[tiab])) OR (patients perspective*[tiab])) OR (patients' perspective*[tiab])) OR (patient's perspective*[tiab])) OR (patient perce*[tiab])) OR (patients perce*[tiab])) OR (patients' perce*[tiab])) OR (patient's perce*[tiab])) OR (health perception*[tiab])) OR (user view*[tiab])) OR (users view*[tiab])) OR (users' view*[tiab])) OR (user's 69 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud view*[tiab])) OR (patient view*[tiab])) OR (patients view*[tiab])) OR (patients' view*[tiab])) OR (patient's view*[tiab])) OR ((("decision making"[Title:~1] OR "decision mak*"[Title/Abstract] OR "decisions mak*"[Title/Abstract]) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])) OR (("discrete choice*"[Title/Abstract] OR "decision board*"[Title/Abstract] OR "decision analy*"[Title/Abstract] OR "decision- support"[Title/Abstract] OR "decision tool*"[Title/Abstract] OR "decision aid*"[Title/Abstract] OR "discrete choice*"[Title/Abstract]) AND ("patient*"[Title/Abstract] OR "user*"[Title/Abstract] OR "men"[Title/Abstract] OR "women"[Title/Abstract])))) OR ("Decision Support Techniques"[MeSH Terms] OR ("health"[Title] AND "utilit*"[Title]) OR "gamble*"[Title/Abstract] OR "prospect theory"[Title/Abstract] OR "preference score"[Title/Abstract] OR "preference elicitation"[Title/Abstract] OR "health utilit*"[Title/Abstract] OR "utility value*"[Title/Abstract] OR "utility score*"[Title/Abstract] OR "utility estimate*"[Title/Abstract] OR "health state"[Title/Abstract] OR "feeling thermometer*"[Title/Abstract] OR "best worst scaling"[Title/Abstract] OR "standard gamble"[Title/Abstract] OR "time trade off"[Title/Abstract] OR "TTO"[Title/Abstract] OR "probability trade off"[Title/Abstract] OR "utility score"[Title/Abstract] OR "preference based"[Title/Abstract] OR "preference score*"[Title/Abstract] OR "multiattribute"[Title/Abstract] OR "multi attribute"[Title/Abstract] OR "euroqol 5d"[Title/Abstract] OR "EuroQol5D"[Title/Abstract] OR "EQ5D"[Title/Abstract] OR "EQ 5D"[Title/Abstract] OR "SF6D"[Title/Abstract] OR "SF 6D"[Title/Abstract] OR "HUI"[Title/Abstract] OR "15D"[Title/Abstract]) (("Meta-Analysis as Topic"[MeSH] OR meta analy*[TIAB] OR metaanaly*[TIAB] OR "Meta- Analysis"[PT] OR "Systematic Review"[PT] OR "Systematic Reviews as Topic"[MeSH] OR systematic review*[TIAB] OR systematic overview*[TIAB] OR "Review Literature as Topic"[MeSH]) OR (cochrane[TIAB] OR embase[TIAB] OR psychlit[TIAB] OR psyclit[TIAB] OR psychinfo[TIAB] OR Revisión psycinfo[TIAB] OR cinahl[TIAB] OR cinhal[TIAB] OR 3 620 265 sistemática "science citation index"[TIAB] OR bids[TIAB] OR cancerlit[TIAB]) OR (reference list*[TIAB] OR bibliograph*[TIAB] OR hand-search*[TIAB] OR "relevant journals"[TIAB] OR manual search*[TIAB]) OR (("selection criteria"[TIAB] OR "data extraction"[TIAB]) AND "Review"[PT])) NOT ("Comment"[PT] OR "Letter"[PT] OR "Editorial"[PT] OR ("Animals"[MeSH] NOT ("Animals"[MeSH] AND "Humans"[MeSH]))) Final 4 #1 AND #2 AND #3 332 70 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Anexo 1d. Estrategias de búsqueda para evidencia económica Base de datos: MEDLINE Plataforma: PubMed Fecha de búsqueda: 27/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 27/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia "Kidney Neoplasms"[MeSH Terms] OR "kidney neoplasm*"[Text Word] OR "renal neoplasm*"[Text Word] OR "Cancer of Kidney"[Text Word] OR "kidney cancer*"[Text Word] OR "renal cancer*"[Text Word] OR "Cancer of the Kidney"[Text Word] OR "carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR "renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "renal cell adenocarcinoma*"[Text Word] OR "renal cell cancer*"[Text Word] OR "renal adenocarcinoma*"[Text Word] OR "adenocarcinoma of kidney*"[Text Word] OR "clear cell renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid cancer*"[Text Word] OR "Grawitz Tumor"[Text Word] Población 1 108 582 OR "Grawitz Tumour"[Text Word] OR "Grawitz's Tumor"[Text Word] OR "Grawitz's Tumour"[Text Word] OR "hypernephroma*"[Text Word] OR "hyper- nephroma"[Text Word] OR "carcinomatous kidney"[Text Word] OR "kidney carcinogenesis"[Text Word] OR "kidney malignan*"[Text Word] OR "kidney tumor"[Text Word] OR "kidney tumour"[Text Word] OR "neoplasm of the Kidney"[Text Word] OR "renal neoplasm"[Text Word] OR "tumor of the kidney"[Text Word] OR "renal carcinogenesis"[Text Word] OR "renal malignan*"[Text Word] OR "kidney adenocarcinoma"[Text Word] OR "kidney cell cancer"[Text Word] OR "Kidney cell carcinoma"[Text Word] "pembrolizumab"[Supplementary Concept] OR "pembrolizumab"[Text Word] OR "Keytruda"[Text 2 10 933 Word] OR "lambrolizumab"[Text Word] OR "MK- 3475"[Text Word] OR "SCH-900475"[Text Word] Intervención "Axitinib"[MeSH Terms] OR "Axitinib"[Text Word] OR "AG-013736"[Text Word] OR "AG-013736"[Text 3 Word] OR "AG013736"[Text Word] OR "Inlyta"[Text 1 722 Word] OR "ag 13736"[Text Word] OR "ag13736"[Text Word] "economics"[MeSH Major Topic:noexp] OR "costs and cost analysis"[MeSH Major Topic] OR ("economic"[Title/Abstract] AND "model*"[Title/Abstract]) OR "cost minimi*"[Title/Abstract] OR "cost utilit*"[Title/Abstract] Estudios OR "health utilit*"[Title/Abstract] OR "economic 4 279 566 Económicos evaluation*"[Title/Abstract] OR "economic review*"[Title/Abstract] OR "cost outcome"[Title/Abstract] OR "cost analys*"[Title/Abstract] OR "economic analys*"[Title/Abstract] OR ("budget*"[Title/Abstract] AND "impact analys*"[Title/Abstract]) OR "cost 71 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud effective*"[Title] OR "pharmacoeconomic*"[Title] OR "pharmaco economic*"[Title] OR "cost-benefit"[Title] OR "costs"[Title] OR "cost effective*"[Other Term] OR "pharmacoeconomic*"[Other Term] OR "pharmaco economic*"[Other Term] OR "cost-benefit"[Other Term] OR "costs"[Other Term] OR "life year"[Title/Abstract] OR "life years"[Title/Abstract] OR "qaly*"[Title/Abstract] OR "cost benefit analys*"[Title/Abstract] OR "cost effectiveness analys*"[Title/Abstract] OR (("cost"[Title] OR "economic*"[Title] OR "cost"[Other Term] OR "economic*"[Other Term]) AND ("costs"[Title/Abstract] OR "cost-effectiveness"[Title/Abstract] OR "markov"[Title/Abstract])) "aruba"[MeSH Terms] OR "aruba"[All Fields] OR ("argentina"[MeSH Terms] OR "argentina"[All Fields]) OR "Antigua and Barbuda"[All Fields] OR ("brazil"[MeSH Terms] OR "brazil"[All Fields]) OR "Brasil"[All Fields] OR ("bolivia"[MeSH Terms] OR "bolivia"[All Fields]) OR "British Virgin Islands"[All Fields] OR ("belize"[MeSH Terms] OR "belize"[All Fields]) OR ("barbados"[MeSH Terms] OR "barbados"[All Fields]) OR ("bahamas"[MeSH Terms] OR "bahamas"[All Fields]) OR ("chile"[MeSH Terms] OR "chile"[All Fields]) OR ("cuba"[MeSH Terms] OR "cuba"[All Fields]) OR "Costa Rica"[All Fields] OR ("colombia"[MeSH Terms] OR "colombia"[All Fields]) OR "Cayman Islands"[All Fields] OR ("curacao"[MeSH Terms] OR "curacao"[All Fields]) OR ("ecuador"[MeSH Terms] OR "ecuador"[All Fields]) OR "El Salvador"[All Fields] OR "French Guiana"[All Fields] OR ("guatemala"[MeSH Terms] OR "guatemala"[All Fields]) OR ("guadeloupe"[MeSH Terms] OR "guadeloupe"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("haiti"[MeSH Terms] OR "haiti"[All Fields]) OR ("guyana"[MeSH Terms] OR Latinoamérica 5 1 199 704 "guyana"[All Fields]) OR ("grenada"[MeSH Terms] OR "grenada"[All Fields]) OR "Dominican Republic"[All Fields] OR "Republica Dominicana"[All Fields] OR ("dominica"[MeSH Terms] OR "dominica"[All Fields]) OR ("honduras"[MeSH Terms] OR "honduras"[All Fields]) OR ("jamaica"[MeSH Terms] OR "jamaica"[All Fields]) OR ("martinique"[MeSH Terms] OR "martinique"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("mexico"[MeSH Terms] OR "mexico"[All Fields]) OR ("nicaragua"[MeSH Terms] OR "nicaragua"[All Fields]) OR ("paraguay"[MeSH Terms] OR "paraguay"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("peru"[MeSH Terms] OR "peru"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR ("panama"[MeSH Terms] OR "panama"[All Fields]) OR "Puerto Rico"[All Fields] OR "Panama Canal Zone"[All Fields] OR "Saint Martin"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR "Saint Barthelemy"[All Fields] OR ("suriname"[MeSH Terms] OR "suriname"[All Fields]) OR "st lucia"[All Fields] OR "st kitts and nevis"[All Fields] OR "sint maarten dutch 72 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud part"[All Fields] OR "st vincent and the grenadines"[All Fields] OR "st martin"[All Fields] OR "Turks and Caicos Islands"[All Fields] OR "Trinidad and Tobago"[All Fields] OR ("uruguay"[MeSH Terms] OR "uruguay"[All Fields]) OR ("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) OR "virgin islands u s"[All Fields] OR (("venezuela"[MeSH Terms] OR "venezuela"[All Fields]) AND "RB"[All Fields]) OR "Latin America"[All Fields] OR "Latin American"[All Fields] OR "America Latina"[All Fields] OR "South America"[MeSH Terms] OR "Latin America"[MeSH Terms] OR "Central America"[MeSH Terms] OR "Central American"[All Fields] OR "South American"[All Fields] Final 5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5 3 73 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Repositorios, organismos elaboradores de evaluaciones de tecnología sanitaria Incluido Término de búsqueda en la Repositorio Link (considerando presente términos indexados) ETS* International HTA database https://database.inahta.org/ “Pembrolizumab” 0 BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de https://pesquisa.bvsalud.org/br “pembrolizumab” 0 Tecnologías en Salud de las isa/ Américas) National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Reino https://www.nice.org.uk/ “pembrolizumab” 0 Unido Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías https://redets.sanidad.gob.es/p Sanitarias y Prestaciones del roductos/buscarProductos.do? “pembrolizumab” 0 Sistema Nacional de Salud, metodo=buscaTipos&tipoId=1 España Instituto de Evaluación http://www.iets.org.co/docume Tecnológica en Salud (IETS), “pembrolizumab” 0 ntos-tecnicos/ Colombia Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health https://www.cadth.ca/ “pembrolizumab” 0 (CADTH), Canadá Gemeinsame Bundesausschuss https://www.g- “pembrolizumab” AND 0 (G-BA), Alemania ba.de/sys/suche/?suchbegriff= “renal cancer” Instituto de Efectividad Clínica https://ets.iecs.org.ar/home# “pembrolizumab” 0 Sanitaria (IECS), Argentina Comisión Nacional de https://www.argentina.gob.ar/s Evaluación de Tecnologías de “pembrolizumab” 0 alud/conetec/publicaciones-ets Salud (CONETEC), Argentina Comisión Nacional de https://www.gov.br/conitec/pt- Incorporación de Tecnologías en br/assuntos/avaliacao-de- “pembrolizumab y cáncer el Sistema Único de Salud - tecnologias-em- 0 renal” CONITEC saude/recomendacoes-da- conitec Departamento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la https://etesa- División de Planificación sbe.minsal.cl/repositorio- “pembrolizumab” 0 Sanitaria (DIPLAS), Ministerio etesa-sbe/ de Salud de Chile Instituto de Evaluación de http://www.essalud.gob.pe/iets Tecnologías en Salud e i/eval_prod_farm_otros_dictam “pembrolizumab” 0 Investigación (IETSI), Perú enes.html Dirección General de https://repositorio- Medicamentos, Insumos y “pembrolizumab” 0 digemid.minsa.gob.pe/home Drogas (DIGEMID), Perú *No se identificó ninguna evaluación económica o evaluación de tecnología sanitaria que haya realizado una evaluación económica en su desarrollo que respondiera específicamente a la pregunta PICO de interés. 74 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Anexo 1e. Estrategias de búsqueda para evidencia sobre el impacto en la equidad en salud Base de datos: MEDLINE Plataforma: PubMed Fecha de búsqueda: 28/10/2024 Rango de fecha de búsqueda: Desde inicio de los tiempos hasta 28/10/2024 Resultados Concepto N° Estrategia "Kidney Neoplasms"[MeSH Terms] OR "kidney neoplasm*"[Text Word] OR "renal neoplasm*"[Text Word] OR "Cancer of Kidney"[Text Word] OR "kidney cancer*"[Text Word] OR "renal cancer*"[Text Word] OR "Cancer of the Kidney"[Text Word] OR "carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR "renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "renal cell adenocarcinoma*"[Text Word] OR "renal cell cancer*"[Text Word] OR "renal adenocarcinoma*"[Text Word] OR "adenocarcinoma of kidney*"[Text Word] OR "clear cell renal cell carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid carcinoma*"[Text Word] OR "hypernephroid cancer*"[Text Word] OR "Grawitz Tumor"[Text Word] Población 1 198 370 OR "Grawitz Tumour"[Text Word] OR "Grawitz's Tumor"[Text Word] OR "Grawitz's Tumour"[Text Word] OR "hypernephroma*"[Text Word] OR "hyper- nephroma"[Text Word] OR "carcinomatous kidney"[Text Word] OR "kidney carcinogenesis"[Text Word] OR "kidney malignan*"[Text Word] OR "kidney tumor"[Text Word] OR "kidney tumour"[Text Word] OR "neoplasm of the Kidney"[Text Word] OR "renal neoplasm"[Text Word] OR "tumor of the kidney"[Text Word] OR "renal carcinogenesis"[Text Word] OR "renal malignan*"[Text Word] OR "kidney adenocarcinoma"[Text Word] OR "kidney cell cancer"[Text Word] OR "Kidney cell carcinoma"[Text Word] "pembrolizumab"[Supplementary Concept] OR "pembrolizumab"[Text Word] OR "Keytruda"[Text 2 611 Word] OR "lambrolizumab"[Text Word] OR "MK- 3475"[Text Word] OR "SCH-900475"[Text Word] Intervención "Axitinib"[MeSH Terms] OR "Axitinib"[Text Word] OR "AG-013736"[Text Word] OR "AG-013736"[Text 3 Word] OR "AG013736"[Text Word] OR "Inlyta"[Text Word] OR "ag 13736"[Text Word] OR "ag13736"[Text Word] "Residence Characteristics"[MeSH Terms:noexp] OR "Environment design"[MeSH Terms:noexp] OR "Marital status"[MeSH Terms] OR ("neighborhood*"[Title/Abstract] OR Equidad 4 "neighbourhood*"[Title/Abstract]) OR "residential 2 444 862 environment*"[Title/Abstract] OR "rural*"[Title/Abstract] OR "innercity"[Title/Abstract] OR "housing instability"[Title/Abstract] OR "housing insecurity"[Title/Abstract] OR "housing 75 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud strain"[Title/Abstract] OR "housing security"[Title/Abstract] OR ("mortgage problem"[Title/Abstract:~3] OR "mortgage problems"[Title/Abstract:~3]) OR "foreclosure"[Title/Abstract] OR "eviction*"[Title/Abstract] OR "housing loss"[Title/Abstract] OR "home ownership"[Title/Abstract] OR ("repossess*"[Title/Abstract] AND "hous*"[Title/Abstract]) OR ("repossess*"[Title/Abstract] AND "propert*"[Title/Abstract]) OR "mortgage delinquency"[Title/Abstract] OR ("mortgage debt*"[Title/Abstract] AND "mortgage debt*"[Title/Abstract]) OR "overcrowding"[Title/Abstract] OR ("living outside"[Title/Abstract:~1] OR "living inside"[Title/Abstract:~1] OR "living near"[Title/Abstract:~1] OR "living adjacent"[Title/Abstract:~1]) OR "household size"[Title/Abstract:~2] OR ("Marital status"[Title/Abstract] OR "marriage status"[Title/Abstract]) OR ("widow*"[Title/Abstract] OR "cohabit*"[Title/Abstract] OR "divorce*"[Title/Abstract] OR "single parent*"[Title/Abstract] OR "live alone"[Title/Abstract]) OR ("Cultural Deprivation"[MeSH Terms:noexp] OR "Acculturation"[MeSH Terms:noexp] OR "Culture"[MeSH Terms:noexp] OR "Cross-Cultural Comparison"[MeSH Terms:noexp] OR "Cultural Characteristics"[MeSH Terms:noexp] OR "Cultural Diversity"[MeSH Terms:noexp] OR "Language"[MeSH Terms:noexp] OR "Transients and Migrants"[MeSH Terms:noexp] OR "Emigrants and Immigrants"[MeSH Terms] OR "Minority groups"[MeSH Terms:noexp] OR "Minority health"[MeSH Terms:noexp] OR "Prejudice"[MeSH Terms:noexp] OR "Racism"[MeSH Terms:noexp] OR "Xenophobia"[MeSH Terms:noexp] OR "Social Discrimination"[MeSH Terms:noexp] OR "Race Relations"[MeSH Terms] OR "Ethnicity"[MeSH Terms] OR "Racial Groups"[MeSH Terms] OR "Refugees"[MeSH Terms:noexp] OR "minorit*"[Title/Abstract] OR "migration background"[Title/Abstract] OR "racial"[Title/Abstract] OR "Racism"[Title/Abstract] OR "ethnology"[Title/Abstract] OR "race"[Title/Abstract] OR "ethnic*"[Title/Abstract] OR ("non- English"[Title/Abstract] OR "non- English"[Title/Abstract]) OR "language other than"[Title/Abstract] OR "latino*"[Title/Abstract] OR "latina*"[Title/Abstract] OR "hispanic*"[Title/Abstract] OR "whites"[Title/Abstract] OR "caucasian*"[Title/Abstract] OR ("non- white"[Title/Abstract] OR "non-white"[Title/Abstract]) OR "aboriginal"[Title/Abstract] OR "first nation*"[Title/Abstract] OR "indigenous"[Title/Abstract] OR "english as a second language"[Title/Abstract] OR "foreign language"[Title/Abstract] OR "South 76 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud American People"[MeSH Terms] OR "Caribbean People"[MeSH Terms] OR "Central American People"[MeSH Terms]) OR ("Occupations"[MeSH Terms:noexp] OR "Unemployment"[MeSH Terms:noexp] OR "Occupations"[Title/Abstract] OR "Unemployment"[Title/Abstract]) OR ("Gender Identity"[MeSH Terms] OR "Women's Health"[MeSH Terms:noexp] OR "gender differences"[Title/Abstract] OR ("sex disparit*"[Title/Abstract] OR "sex difference*"[Title/Abstract]) OR "Gender Identity"[Title/Abstract] OR "sex role"[Title/Abstract] OR ("woman role*"[Title/Abstract] OR "women role*"[Title/Abstract]) OR ("man role*"[Title/Abstract] OR "men role*"[Title/Abstract]) OR "gender role*"[Title/Abstract] OR "servicewomen"[Title/Abstract] OR "Sex factors"[MeSH Terms:noexp]) OR ("Educational status"[MeSH Terms] OR "Education"[MeSH Terms:noexp] OR "Schooling"[Title/Abstract] OR "Educational status"[Title/Abstract] OR ("education level"[Title/Abstract:~2] OR "educational level"[Title/Abstract:~2] OR "education levels"[Title/Abstract:~2] OR "educational levels"[Title/Abstract:~2]) OR ("higher educated"[Title/Abstract:~0] OR "better educated"[Title/Abstract:~0] OR "worse educated"[Title/Abstract:~0] OR "less educated"[Title/Abstract:~0]) OR ("higher level of education"[Title/Abstract:~0] OR "better level of education"[Title/Abstract:~0] OR "worse level of education"[Title/Abstract:~0] OR "less level of education"[Title/Abstract:~0])) OR ("Religion"[MeSH Terms:noexp] OR "religi*"[Title/Abstract]) OR ("Social determinants of Health"[MeSH Terms:noexp] OR "Psychosocial Deprivation"[MeSH Terms:noexp] OR "Sociological Factors"[MeSH Terms:noexp] OR "Working Poor"[MeSH Terms:noexp] OR "hierarchy, social"[MeSH Terms:noexp] OR "disparit*"[Title/Abstract] OR "inequalit*"[Title/Abstract] OR "inequit*"[Title/Abstract] OR "equity"[Title/Abstract] OR "deprivation"[Title/Abstract] OR "gini"[Title/Abstract] OR "concentration index"[Title/Abstract] OR "Socioeconomic Factors"[MeSH Terms:noexp] OR "Social Welfare"[MeSH Terms:noexp] OR "Social Class"[MeSH Terms] OR "Poverty"[MeSH Terms] OR "Income"[MeSH Terms:noexp] OR "social class*"[Title/Abstract] OR "social determinants"[Title/Abstract] OR "social status"[Title/Abstract] OR "social position"[Title/Abstract] OR "social background"[Title/Abstract] OR "social circumstance*"[Title/Abstract] OR "socio- economic"[Title/Abstract] OR "socioeconomic"[Title/Abstract] OR "sociodemographic"[Title/Abstract] OR "socio- demographic"[Title/Abstract] OR "SES"[Title/Abstract] OR "disadvantaged"[Title/Abstract] OR 77 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud "impoverished"[Title/Abstract] OR "Poverty"[Title/Abstract] OR "economic level"[Title/Abstract] OR "assets index"[Title/Abstract] OR "income*"[Title/Abstract]) OR ("Social Stigma"[MeSH Terms:noexp] OR "social capital"[MeSH Terms:noexp] OR "social control, informal"[MeSH Terms:noexp] OR "Social Support"[MeSH Terms] OR "Social Environment"[MeSH Terms] OR "Trust"[MeSH Terms:noexp] OR "Social conditions"[MeSH Terms:noexp] OR "Social isolation"[MeSH Terms:noexp] OR "Social marginalization"[MeSH Terms:noexp] OR "Anomie"[MeSH Terms:noexp] OR "social participation"[MeSH Terms:noexp] OR "social exclusion"[Title/Abstract] OR ("social capital"[Title/Abstract:~0] OR "social cohesion"[Title/Abstract:~0] OR "social cohesiveness"[Title/Abstract:~0] OR "social cohesive"[Title/Abstract:~0] OR "social organization"[Title/Abstract:~0] OR "social organism"[Title/Abstract:~0] OR "social organizational"[Title/Abstract:~0] OR "social organized"[Title/Abstract:~0] OR "social organisation"[Title/Abstract:~0] OR "social organisational"[Title/Abstract:~0] OR "social organised"[Title/Abstract:~0]) OR ((("community cohesion"[Title/Abstract:~3] OR "community cohesiveness"[Title/Abstract:~3] OR "community cohesive"[Title/Abstract:~3] OR "community participation"[Title/Abstract:~3] OR "community participative"[Title/Abstract:~3]) AND "community participant"[Title/Abstract:~3]) OR "community participants"[Title/Abstract:~3] OR "community participate"[Title/Abstract:~3] OR "community participatory"[Title/Abstract:~3]) OR ("neighborhood cohesion"[Title/Abstract:~0] OR "neighborhood cohesiveness"[Title/Abstract:~0] OR "neighborhood cohesive"[Title/Abstract:~0]) OR "social relationships"[Title/Abstract] OR "social network*"[Title/Abstract] OR "collective efficacy"[Title/Abstract] OR "civil society"[Title/Abstract] OR "informal social control"[Title/Abstract] OR ("neighborhood disorder"[Title/Abstract] OR "neighbourhood disorder"[Title/Abstract]) OR ("social disorganization"[Title/Abstract] OR "social disorganisation"[Title/Abstract]) OR "Anomie"[Title/Abstract] OR "Social Support"[Title/Abstract] OR "social participation"[Title/Abstract] OR "Trust"[Title/Abstract] OR "emotional support"[Title/Abstract] OR "psychosocial support"[Title/Abstract] OR "community capital"[Title/Abstract] OR "social influence"[Title/Abstract] OR ("social context*"[Title/Abstract] OR "social context*"[Title/Abstract])) OR ("Health Status Disparities"[MeSH Terms:noexp] OR "Health Services Accessibility"[MeSH Terms:noexp] OR "Health 78 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Equity"[MeSH Terms:noexp] OR ("healthcare disparit*"[Title/Abstract] OR "health care disparit*"[Title/Abstract]) OR "health status disparit*"[Title/Abstract] OR "health disparit*"[Title/Abstract] OR "health inequalit*"[Title/Abstract] OR "health inequit*"[Title/Abstract] OR "medically underserved"[Title/Abstract]) Final 4 #1 AND #2 AND #3 277 79 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 2. FLUJOGRAMA DE SELECCIÓN DE LA EVIDENCIA PARA EFICACIA Y SEGURIDAD Estudios previos Identificación de nuevos estudios vía bases de datos y registros Identificación de nuevos estudios vía otros métodos Registros identificados de bases de datos Estudios incluidos en (n=758) Registros identificados de: Registros eliminados después del tamizaje: versiones previas de la PubMed (n=74) Páginas web (n=0) Registros duplicados eliminados (n=143) revisión (n= 0) Cochrane Library (n=73) Organizaciones (n=0) Registros marcados como elegibles por Reportes de estudios LILACS (n=0) Búsqueda de citas/referencias herramientas de automatización (n=0) incluidos en versiones EMBASE (n=589) (n=0) Registros eliminados por otras razones previas de la revisión Registro de ECA ClinicalTrials.gov (n=22) (n=0) (n=0) Registros tamizados (n=615) Regi stros excluidos (n=548) Informe solicitado para Informes no Informes solicitados para su Informes no recuperados (n=6) su recuperación (n=0) recuperados (n=0) recuperación (n=69) Informes excluidos (n=61): Informes evaluados por No es la po blación= 1 Informe evaluado por elegibilidad (n=63) No es la in tervención= 2 Informe excluido: No añade nuevos ECA = 42 elegibilidad (n=0) Análisis interinos anteriores =2 (n=0) Otros tipos de publicaciones= 11 Otros = 3 Nuevos estudios incluidos en la revisión (n=02) Informes de nuevos estudios incluidos (n=0) Total de estudios incluidos priorizados en la revisión (n=02) 80 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 3. MOTIVOS DE EXCLUSIÓN DURANTE LA FASE DE LECTURA A TEXTO COMPLETO N° Artículo excluido Motivo de exclusión 1 (32) Tipo de publicación: erratum. 2 (33) No añade estudios primarios. 3 (34) No añade estudios primarios. 4 (35) No responde a la pregunta PICO. 5 (36) No añade estudios primarios. 6 (37) No añade estudios primarios. 7 (38) Primer análisis interino 8 (39) Duplicado 9 (40) No añade estudios primarios. 10 (41) No añade estudios primarios. 11 (42) No añade estudios primarios. 12 (43) No añade estudios primarios. 13 (44) No añade estudios primarios. 14 (45) No añade estudios primarios. 15 (46) No es la intervención. 16 (47) No añade estudios primarios. 17 (48) Análisis de subgrupo. 18 (49) No es la población. 19 (50) No añade estudios primarios. 20 (51) No añade estudios primarios. 21 (52) No añade estudios primarios. 22 (53) No añade estudios primarios. 23 (54) No añade estudios primarios. 81 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud N° Artículo excluido Motivo de exclusión 24 (55) No añade estudios primarios. 25 (56) No añade estudios primarios. 26 (57) No añade estudios primarios. 27 (58) No añade estudios primarios. 28 (59) No añade estudios primarios. 29 (60) No añade estudios primarios. 30 (61) No añade estudios primarios. 31 (62) No añade estudios primarios. 32 (63) No añade estudios primarios. No añade estudios primarios. No es un desenlace 33 (64) priorizado. 34 (65) No añade estudios primarios. 35 (66) No añade estudios primarios. 36 (67) No es la intervención. 37 (68) No añade estudios primarios. 38 (69) No añade estudios primarios. 39 (70) Abstract 40 (71) No añade estudios primarios. 41 (72) Abstract 42 (73) No añade estudios primarios. 43 (74) No añade estudios primarios. 44 (75) Abstract 45 (76) No añade estudios primarios. 46 (77) No añade estudios primarios. 47 (78) Abstract 48 (79) No añade estudios primarios. 49 (80) No añade estudios primarios. 82 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud N° Artículo excluido Motivo de exclusión 50 (81) No añade estudios primarios. 51 (82) No añade estudios primarios. 52 (83) Abstract 53 (84) Abstract 54 (85) Abstract 55 (86) Abstract 56 (87) Abstract 57 (88) No añade estudios primarios. 58 (89) Abstract 59 (90) No añade estudios primarios. 60 (91) No añade estudios primarios. 61 (92) Primer análisis interino 83 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 4. RESULTADOS DE LAS HERRAMIENTAS UTILIZADAS PARA VALORACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA Y DEL RIESGO DE SESGO Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos mediante la herramienta RoB 1.0 de Cochrane Ítems del instrumento* Sesgo de Sesgo de Sesgo de Sesgo de Otros Sesgo de selección realización detección desgaste notificación sesgos Desenlace ECA Cegamiento de Cegamiento Manejo de los Generación de Ocultamiento Notificación los de los datos de Otros la secuencia de de la selectiva de participantes y evaluadores resultados sesgos aleatorización asignación resultados del personal del desenlace incompletos Sobrevida Powles et Mediana de al. seguimiento de a b (2020) 30.6 meses Eventos adversos grado 3 y 4 Hasta dentro de los 30 días Powles et a c d posteriores al al. final del (2020) tratamiento. Eventos adversos Powles et serios al. Hasta dentro de a c d (2020) los 30 días posteriores al 84 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Ítems del instrumento* Sesgo de Sesgo de Sesgo de Sesgo de Otros Sesgo de selección realización detección desgaste notificación sesgos Desenlace ECA Cegamiento de Cegamiento Manejo de los Generación de Ocultamiento Notificación los de los datos de Otros la secuencia de de la selectiva de participantes y evaluadores resultados sesgos aleatorización asignación resultados del personal del desenlace incompletos final del tratamiento. Bedke et al. Calidad de vida (2022) a c e a. Alto riesgo de sesgo en el sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal) por etiqueta abierta del ensayo clínico. b. Además, entre otras fuentes de sesgo, el resultado de este desenlace no corresponde al análisis final sino al segundo análisis interino con un punto de corte pre-especificado a los 31 meses [74% (299/404) del total de eventos requeridos para alcanzar una potencia estadística adecuada]. c. Alto riesgo de sesgo en el sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores de resultados) por etiqueta abierta del ensayo clínico. d. Además, entre otras fuentes de sesgo, el resultado de este desenlace no corresponde al análisis final sino al segundo análisis interino con un punto de corte pre-especificado a los 31 meses. e. Además, entre otras fuentes de sesgo, el resultado de este desenlace no corresponde al análisis final sino a un análisis exploratorio con un punto de corte no pre-especificado a las 30 semanas. . 85 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 5. ESTUDIO DE COSTOS DE ENFERMEDAD A. Variantes clínicas de la pregunta PICO: Cáncer de Riñón de células claras metastásico, no resecable, de riesgo favorable, ECOG-0- 2; y sin tratamiento sistémico previo. Pembrolizumab Sunitinib con Axitinib 86 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS B. Costos totales de pembrolizumab con axitinib vs sunitinib: PATOLOGÍA CCRccm + SUNITINIB ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje Costo Costo total Código Denominación Nº de unitario ponderado indicación 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 10 100% 32.00 320.00 1009108 NEFRECTOMIA PARCIAL O TOTAL 1 60% 1,548.00 928.80 702001 BIOPSIAS ESPECIALES: PERCUTANEAS RIÑON HIGADO MEDULA OSEA HUESO 1 20% 234.00 46.80 1107001 BIOPSIA PLEURAL 1 A 3 MUESTRAS 1 10.00% 161.00 16.10 1004003 BIOPSIA DE GAMGLIOS LINFATICOS 1 2.00% 509.00 10.18 702001 BIOPSIAS ESPECIALES: PERCUTANEAS RIÑON HIGADO MEDULA OSEA HUESO 1 4.00% 234.00 9.36 1012411 PUNCION, BIOPSIA DE HUESO 1 2.00% 119.00 2.38 702002 BIOPSIAS MEDIANAS: HIGADO PANCREAS CEREBRO TIROIDES MAMA Y OVARIOS 1 2.00% 77.00 1.54 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 9 100% 21.00 189.00 401078 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 10.00 90.00 402055 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 9 100% 31.00 279.00 402139 PROTEINAS TOTALES 9 100% 10.00 90.00 402026 BILIRRUBINAS TOTALES Y FRACCIONADAS 9 100% 15.00 135.00 402081 FOSFATASA ALCALINA 9 100% 23.00 207.00 402158 TRANSAMINASA GLUTAMICA OXALECETICA (TGO) 9 100% 14.00 126.00 402159 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 9 100% 14.00 126.00 402086 GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPITIDASA (G-GT) 9 100% 49.00 441.00 402009 ALBUMINA DE 12 HORAS 9 100% 13.00 117.00 402031 CALCIO SERICO (CA) 9 100% 11.00 99.00 402038 CLORO. (CL) 9 100% 16.00 144.00 402087 GLUCOSA 9 100% 12.00 108.00 402132 POTASIO. (K) 9 100% 16.00 144.00 402139 PROTEINAS TOTALES 9 100% 10.00 90.00 402147 SODIO. (NA) 9 100% 16.00 144.00 87 Investigar para proteger la salud 402050 CREATININA 9 100% 12.00 108.00 402164 UREA 9 100% 12.00 108.00 1117041 PRUEBA DE ESTIMULO CON TSH-CAPTACION 4 100% 103.00 412.00 1117042 PRUEBA DE INHIBICION CON T3 CAPTACION 4 100% 103.00 412.00 402149 T4 INDICE DE TIROXINA LIBRE 4 100% 29.00 116.00 402162 TRI-IODOTIRONINA T3 4 100% 51.00 204.00 402074 EXAMEN COMPLETO DE ORINA 9 100% 11.00 99.00 810048 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE ABDOMEN CON CONTRASTE 4 100% 469.00 1,876.00 810049 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE ABDOMEN SIN CONTRASTE 4 100% 170.00 680.00 810058 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE PELVIS CON CONTRASTE 4 100% 469.00 1,876.00 810059 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE PELVIS SIN CONTRASTE 4 100% 177.00 708.00 810062 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE TORAX CON CONTRASTE 4 100% 442.00 1,768.00 810063 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE TORAX SIN CONTRASTE 4 100% 142.00 568.00 1117022 GAMMAGRAFIA OSEA 3 29.50% 237.00 209.75 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 3.00% 152.00 45.60 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 3.00% 152.00 45.60 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 2.00% 152.00 30.40 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 2.00% 152.00 30.40 404010 COPROCULTIVO. 1 5.00% 45.00 2.25 1119008 COLONOSCOPIA + DILATACION 1 5.00% 449.00 22.45 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 5.00% 42.00 2.10 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 3 5.00% 238.00 35.70 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 20.00% 42.00 8.40 1101026 MONITOREO DE PRESION ARTERIAL 24 HORAS 1 20.00% 409.00 81.80 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 20.00% 32.00 12.80 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 5.00% 42.00 2.10 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 5.00% 32.00 3.20 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 3.00% 42.00 1.26 402074 EXAMEN COMPLETO DE ORINA 1 3.00% 11.00 0.33 402050 CREATININA 1 3.00% 12.00 0.36 905001 ECOGRAFIA RIÑONES 1 3.00% 62.00 1.86 88 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 306001 MEDIDA DE PRESION ARTERIAL 1 3.00% 7.00 0.21 305003 VENOCLISIS 1 3.00% 19.00 0.57 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 2.00% 42.00 0.84 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 2.00% 238.00 23.80 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 2.00% 42.00 0.84 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 2.00% 238.00 23.80 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 2.00% 32.00 1.28 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 1 7.00% 21.00 1.47 401078 RECUENTO DE PLAQUETAS 1 7.00% 10.00 0.70 501009 TRANSFUSION DE UN CONCENTRADO DE PLAQUETAS 2 7.00% 77.00 10.78 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 7.00% 42.00 2.94 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 7.00% 238.00 83.30 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 1 4.00% 21.00 0.84 401078 RECUENTO DE PLAQUETAS 1 4.00% 10.00 0.40 501013 TRANSFUSION DE UNA UNIDAD DE GLOBULOS ROJOS 2 4.00% 126.00 10.08 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 4.00% 42.00 1.68 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 4.00% 238.00 47.60 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 1 5.50% 21.00 1.16 401078 RECUENTO DE PLAQUETAS 1 5.50% 10.00 0.55 501009 TRANSFUSION DE UN CONCENTRADO DE PLAQUETAS 2 5.50% 77.00 8.47 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 5.50% 42.00 2.31 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 5.50% 238.00 65.45 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 2 7.20% 21.00 3.02 404023 HEMOCULTIVO 2 7.20% 45.00 6.48 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 7.20% 42.00 3.02 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 7.20% 238.00 85.68 1117041 PRUEBA DE ESTIMULO CON TSH-CAPTACION 1 34.00% 103.00 35.02 1117042 PRUEBA DE INHIBICION CON T3 CAPTACION 1 34.00% 103.00 35.02 402149 T4 INDICE DE TIROXINA LIBRE 1 34.00% 29.00 9.86 402162 TRI-IODOTIRONINA T3 1 34.00% 51.00 17.34 89 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Subtotal 13 820.03 Medicamentos Porcentaje Forma Unidade Precio Precio total Código SISMED Principio activo Concentración Presentación de farmacéutica s CATPREC ponderado indicación 21333 SUNITINIB 25mg TAB 448 100% 10.99 4,923.52 02657 DEXAMETASONA 4mg TAB 24 3.00% 0.01 0.01 04900 MORFINA (CLORHIDRATO) 1mL/20mg INY 9 3.00% 1.50 0.41 04905 MORFINA SULFATO 30mg TAB 672 3.00% 0.78 15.72 37278 METILPREDNISOLONA 500mg INY 6 5.00% 11.70 3.51 05590 PREDNISONA 50mg TAB 5 5.00% 0.01 0.00 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 23 5.00% 6.00 6.90 01522 CAPTOPRIL 25mg TAB 10 20.00% 0.01 0.02 01203 BETAMETASONA 50mg/100g CREMA 15g 12 5.00% 1.25 0.75 04034 IBUPROFENO 400mg TAB 42 5.00% 0.08 0.16 05590 PREDNISONA 50mg TAB 20 5.00% 0.01 0.01 33552 CLORURO DE SODIO 1L SOL 2 3.00% 13.30 0.80 05590 PREDNISONA 50mg TAB 14 3.00% 0.01 0.01 04677 METAMIZOL SODICO 2mL/1g INY 5 2.00% 0.10 0.01 02641 DEXAMETASONA 4mg/mL INY 1mL 5 2.00% 0.17 0.02 03113 EPOETINA ALFA (ERITROPOYETINA) 4000UI/mL INY 1mL 8 7.00% 33.85 18.96 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 4 7.20% 2.35 0.68 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 46 38.00% 6.00 104.88 01522 CAPTOPRIL 25mg TAB 10 25.00% 0.01 0.03 04381 LEVOTIROXINA SODICA 100ug (0.1mg) TAB 30 34.00% 0.09 0.91 01203 BETAMETASONA 50mg/100g CREMA 15g 1 37.00% 1.25 0.46 02891 DIMENHIDRINATO 50mg TAB 30 28.00% 0.01 0.11 05335 PARACETAMOL 500mg TAB 18 3.00% 0.25 0.14 01255 BISMUTO SUBSALICILATO 87.33 mg/5mL SUS 120mL 1 11.00% 2.10 0.23 05161 ONDANSETRON (COMO CLORHIDRATO) 8mg TAB 30 14% 0.39 1.64 Subtotal 5 079.88 90 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Total 18 899.90 91 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud PATOLOGÍA CCRccm + PEMBROLIZUMAB + AXITINIB ESQUEMA DE MANEJO CLINICO Procedimientos médicos Porcentaje Costo Costo total Código Denominación Nº de unitario ponderado indicación 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 10 100% 32.00 320.00 1009108 NEFRECTOMIA PARCIAL O TOTAL 1 60% 1 548.00 928.80 702001 BIOPSIAS ESPECIALES: PERCUTANEAS RIÑON HIGADO MEDULA OSEA HUESO 1 20% 234.00 46.80 1107001 BIOPSIA PLEURAL 1 A 3 MUESTRAS 1 10.00% 161.00 16.10 1004003 BIOPSIA DE GAMGLIOS LINFATICOS 1 2.00% 509.00 10.18 702001 BIOPSIAS ESPECIALES: PERCUTANEAS RIÑON HIGADO MEDULA OSEA HUESO 1 4.00% 234.00 9.36 1012411 PUNCION, BIOPSIA DE HUESO 1 2.00% 119.00 2.38 702002 BIOPSIAS MEDIANAS: HIGADO PANCREAS CEREBRO TIROIDES MAMA Y OVARIOS 1 2.00% 77.00 1.54 401054 HEMOGRAMA COMPLETO 9 100% 21.00 189.00 401078 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 10.00 90.00 402055 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 9 100% 31.00 279.00 402139 PROTEINAS TOTALES 9 100% 10.00 90.00 402026 BILIRRUBINAS TOTALES Y FRACCIONADAS 9 100% 15.00 135.00 402081 FOSFATASA ALCALINA 9 100% 23.00 207.00 402158 TRANSAMINASA GLUTAMICA OXALECETICA (TGO) 9 100% 14.00 126.00 402159 TRANSAMINASA GLUTAMICO PIRUVICA (TGP) 9 100% 14.00 126.00 402086 GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPITIDASA (G-GT) 9 100% 49.00 441.00 402009 ALBUMINA DE 12 HORAS 9 100% 13.00 117.00 402031 CALCIO SERICO (CA) 9 100% 11.00 99.00 402038 CLORO. (CL) 9 100% 16.00 144.00 402087 GLUCOSA 9 100% 12.00 108.00 402132 POTASIO. (K) 9 100% 16.00 144.00 92 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 402139 PROTEINAS TOTALES 9 100% 10.00 90.00 402147 SODIO. (NA) 9 100% 16.00 144.00 402050 CREATININA 9 100% 12.00 108.00 402164 UREA 9 100% 12.00 108.00 1117041 PRUEBA DE ESTIMULO CON TSH-CAPTACION 4 100% 103.00 412.00 1117042 PRUEBA DE INHIBICION CON T3 CAPTACION 4 100% 103.00 412.00 402149 T4 INDICE DE TIROXINA LIBRE 4 100% 29.00 116.00 402162 TRI-IODOTIRONINA T3 4 100% 51.00 204.00 402074 EXAMEN COMPLETO DE ORINA 9 100% 11.00 99.00 810048 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE ABDOMEN CON CONTRASTE 4 100% 469.00 1 876.00 810049 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE ABDOMEN SIN CONTRASTE 4 100% 170.00 680.00 810058 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE PELVIS CON CONTRASTE 4 100% 469.00 1 876.00 810059 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE PELVIS SIN CONTRASTE 4 100% 177.00 708.00 810062 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE TORAX CON CONTRASTE 4 100% 442.00 1 768.00 810063 TOMOGRAFIA ESPIRAL MULTICORTE DE TORAX SIN CONTRASTE 4 100% 142.00 568.00 1117022 GAMMAGRAFIA OSEA 3 29.50% 237.00 209.75 1112008 QUIMIOTERAPIA (CICLOFOSFAMIDA) 8 100% 235.00 1 880.00 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 3.00% 152.00 45.60 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 3.00% 152.00 45.60 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 2.00% 152.00 30.40 809007 ACELERADOR LINEAL CON ELECTRONES 10 2.00% 152.00 30.40 404010 COPROCULTIVO. 1 10.20% 45.00 4.59 1119008 COLONOSCOPIA + DILATACION 1 10.20% 449.00 45.80 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 10.20% 42.00 4.28 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 3 10.20% 238.00 72.83 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 22.00% 42.00 9.24 1101026 MONITOREO DE PRESION ARTERIAL 24 HORAS 1 22.00% 409.00 89.98 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 22.00% 32.00 14.08 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 5.00% 42.00 2.10 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 5.00% 32.00 3.20 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 3.00% 42.00 1.26 93 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 402074 EXAMEN COMPLETO DE ORINA 1 3.00% 11.00 0.33 402050 CREATININA 1 3.00% 12.00 0.36 905001 ECOGRAFIA RIÑONES 1 3.00% 62.00 1.86 306001 MEDIDA DE PRESION ARTERIAL 1 3.00% 7.00 0.21 305003 VENOCLISIS 1 3.00% 19.00 0.57 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 1.00% 42.00 0.42 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 1.00% 238.00 11.90 103001 CONSULTA MEDICA EN EMERGENCIA DIURNA 1 1.00% 42.00 0.42 201001 HOSPITALIZACION CUARTO INDIVIDUAL 5 1.00% 238.00 11.90 101001 CONSULTA AMBULATORIA POR MÉDICO ESPECIALISTA 2 1.00% 32.00 0.64 1117041 PRUEBA DE ESTIMULO CON TSH-CAPTACION 1 37.00% 103.00 38.11 1117042 PRUEBA DE INHIBICION CON T3 CAPTACION 1 37.00% 103.00 38.11 402149 T4 INDICE DE TIROXINA LIBRE 1 37.00% 29.00 10.73 402162 TRI-IODOTIRONINA T3 1 37.00% 51.00 18.87 Subtotal 15 422.70 Medicamentos Porcentaje Concentració Forma Unidade Precio Precio total Código SISMED Principio activo Presentación de n farmacéutica s CATPREC ponderado indicación 42699 PEMBROLIZUMAB 25mg/1mL INY 4mL 32 100% 8 585.27 274 728.64 - AXITINIB 5mg TAB 730 100% 220.11 160,680.30 02657 DEXAMETASONA 4mg TAB 24 10.00% 0.01 0.03 04900 MORFINA (CLORHIDRATO) 1mL/20mg INY 9 10.00% 1.50 1.35 04905 MORFINA SULFATO 30mg TAB 672 10.00% 0.78 52.42 37278 METILPREDNISOLONA 500mg INY 6 10.20% 11.70 7.16 05590 PREDNISONA 50mg TAB 5 10.20% 0.01 0.01 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 23 10.20% 6.00 14.08 01522 CAPTOPRIL 25mg TAB 10 22.00% 0.01 0.02 01203 BETAMETASONA 50mg/100g CREMA 15g 12 5.00% 1.25 0.75 04034 IBUPROFENO 400mg TAB 42 5.00% 0.08 0.16 05590 PREDNISONA 50mg TAB 20 5.00% 0.01 0.01 94 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud 33552 CLORURO DE SODIO 1L SOL 2 3.00% 13.30 0.80 05590 PREDNISONA 50mg TAB 14 3.00% 0.01 0.01 04677 METAMIZOL SODICO 2mL/1g INY 5 1.00% 0.10 0.01 02641 DEXAMETASONA 4mg/mL INY 1mL 5 1.00% 0.17 0.01 04478 LOPERAMIDA 2mg TAB 46 43.00% 6.00 118.68 01522 CAPTOPRIL 25mg TAB 10 22.00% 0.01 0.02 04381 LEVOTIROXINA SODICA 100ug (0.1mg) TAB 30 37.00% 0.09 0.99 01203 BETAMETASONA 50mg/100g CREMA 15g 1 24.00% 1.25 0.30 02891 DIMENHIDRINATO 50mg TAB 21 22.00% 0.01 0.06 05335 PARACETAMOL 500mg TAB 18 13.00% 0.25 0.59 01255 BISMUTO SUBSALICILATO 87.33 mg/5mL SUS 120mL 1 3.00% 2.10 0.06 Subtotal 435 606.45 Total 451 029.14 95 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 6. LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PROCESO DE VALORACIÓN DE LA ETS-EMC Y FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN Institución de Nº Nombres y Apellidos Profesión Rol en el proceso procedencia Elmer Jemoel 1 FIESTAS Médico-cirujano INS/CETS Equipo metodológico SALDARRIAGA Jhoselyn Milagros de 2 Jesús Economista INS/CETS Equipo económico CAVERO O’HIGGINS Fiorella 3 MARMANILLO Médico-cirujano INS/CETS Equipo de gestión MELENDEZ Lesly 4 Cirujana-dentista INS/CETS Equipo metodológico CHÁVEZ RIMACHE Representante de la Dirección Juana 5 Químico Farmacéutico DIGEMID General de Medicamentos, GOMEZ MORALES Insumos y Drogas (DIGEMID) Atilio Representante de la IPRESS 6 Médico-cirujano HNERM ROMERO PINEDA (HNERM) Karina Representante de la Red 7 Médico-cirujano RON ALIAGA LLERENA Oncológica Nacional (RON) Representante de la Dirección María Luisa 8 Químico Farmacéutico DPCAN de Prevención y Control del MERMA POLANCO Cáncer (DPCAN) Blanca Representante del Seguro 9 Médico-cirujano SIS LUQUE CHAUCA Integral de Salud (SIS) Representante de la Institución Administradora de Fondos de Maribel 10 Médico-cirujano IAFAS (EsSalud) Aseguramiento en Salud del CASTRO REYES Seguro Social de Salud – IAFAS (EsSalud) 96 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 7. RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LOS INTERESES DECLARADOS POR CADA PARTICIPANTE EN LA ETS-MC Limitación Nombre Rol en la ETS-EMC Tipo de interés(es) declarados para la participación Elmer Jemoel Declaró NO tener conflictos de FIESTAS Equipo metodológico Ninguna Intereses SALDARRIAGA Jhoselyn Milagros de Declaró NO tener conflictos de Jesús Equipo económico Ninguna Intereses CAVERO O’HIGGINS Lesly Declaró NO tener conflictos de Equipo metodológico Ninguna CHÁVEZ RIMACHE Intereses Fiorella MARMANILLO Declaró NO tener conflictos de Equipo de gestión Ninguna MELENDEZ Intereses Juana Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna GOMEZ MORALES de Trabajo Intereses Atilio Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna ROMERO PINEDA de Trabajo Intereses Karina Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna ALIAGA LLERENA de Trabajo Intereses María Luisa Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna MERMA POLANCO de Trabajo Intereses Blanca Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna LUQUE CHAUCA de Trabajo Intereses Maribel Integrante del Grupo Declaró NO tener conflictos de Ninguna CASTRO REYES de Trabajo Intereses 97 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud ANEXO 8. TABLA DE LA EVIDENCIA A LA RECOMENDACIÓN (ETD) PREGUNTA: ¿Debería usarse pembrolizumab con axitinib para el tratamiento de las personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo? Personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, Población: metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo. Intervención: Pembrolizumab con axitinib Comparador: Sunitinib ● Sobrevida global/crítico Desenlaces ● Calidad de vida/crítico principales / Tipo de ● Eventos adversos serios/crítico desenlace ● Eventos adversos de grado 3 a 4/importante Contexto: Establecimientos de salud del sector público del país Perspectiva: Sistema de salud público Conflictos de Los representantes del Grupo de Trabajo declararon no tener ningún conflicto de interés: interés en relación con la tecnología a evaluar. EVALUACIÓN: Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales Los representantes del grupo de trabajo Necesidad clínica valoraron este criterio como “existe - Existe una alternativa” por mayoría simple, alternativa de considerando que la opción terapéutica tratamiento en el recomendada dentro del comparador se PNUME / PNUME encuentra disponible en PNUME o sus Ninguna. - No existe una listas complementarias. Sólo el alternativa de representante de las IPRESS solicitantes tratamiento en el votó por no existe alternativa, considerando PNUME / PNUME que las guías internacionales mencionan como opción terapéutica preferida al pembrolizumab con axitinib. Efectos deseables Los representantes del grupo de trabajo de ¿Cuál es la magnitud acuerdo con la evidencia presentada por el de los efectos equipo metodológico consideraron que los deseables efectos deseables para el desenlace de anticipados? sobrevida global fueron inciertos debido a - Trivial una certeza de la evidencia muy baja. Con Ninguna. - Pequeño respecto a los efectos en la calidad de vida, - Moderado también fue incierto debido a una certeza - Grande de evidencia muy baja. - Varía Por lo tanto, en la valoración del criterio de - No sé efectos deseables (beneficios), los 98 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales representantes del grupo de trabajo consideraron por unanimidad la opción de “no lo sé” (se desconoce). Efectos indeseables ¿Cuál es la magnitud de los efectos indeseables De acuerdo con la evidencia presentada anticipados? por el equipo metodológico, se evidenció un - Grande daño de magnitud grande. La evidencia fue Ninguna. - Moderado de baja certeza de evidencia. El grupo de - Pequeño trabajo consideró por unanimidad que los - Trivial efectos indeseables son “grandes”. - Varía - No sé Entre los desenlaces críticos, la sobrevida global y la calidad de vida obtuvieron una certeza de la evidencia muy baja. En Certeza de la cuanto al desenlace crítico de eventos evidencia adversos serios tuvo una certeza de ¿Cuál es la certeza evidencia baja. Según el Documento global de la evidencia Técnico “Evaluación multicriterio para sobre los efectos? generar recomendaciones de uso de - Alta Ninguna. Tecnologías Sanitarias oncológicas de alto - Moderada costo”, si la certeza de la evidencia difiere a - Baja lo largo de los desenlaces críticos, la menor - Muy baja calificación de la certeza de la evidencia -Ningún estudio para los desenlaces críticos determina la incluido certeza global de la evidencia. En este sentido, la certeza global de la evidencia fue considerada “muy baja”. Balance de efectos ¿El balance entre los efectos deseables e indeseables favorece En la votación, los la intervención o al representantes de IPRESS, comparador? RON y IAFAS EsSalud - Favorece al Considerando que se calificó los efectos votaron por “no lo sé” al comparador deseables (beneficios) como considerar que la certeza de - Probablemente desconocidos, los efectos indeseables evidencia global es muy baja. favorece al (daños) como grandes y la certeza global Los representantes de SIS y comparador de la evidencia como muy baja, el grupo de DPCAN votaron por - No favorece a la trabajo decidió por mayoría simple que el “favorece a la comparación” intervención ni al balance de efectos entre los beneficios y al considerar que la magnitud comparador daños se desconoce (“no lo sé”). de los daños es grande con - Probablemente certeza de evidencia baja. La favorece a la representante de DIGEMID intervención votó por “probablemente - Favorece a la favorece a la comparación”. intervención - Varía - No lo sé Nivel de innovación Los representantes del grupo de trabajo - TS no innovadora consideraron por unanimidad la opción de Ninguna. - TS innovadora “tecnología sanitaria no innovadora” 99 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales debido a que no cumple con la definición operacional mencionada en el documento técnico “Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo”. Los representantes de DIGEMID, SIS y DPCAN votaron por la opción “no lo sé” considerando que no hay estudios que evalúen este Equidad criterio en la población de la ¿Cuál sería el impacto pregunta PICO. Los en la equidad en representantes de la IAFAS salud? ESSALUD y RON votaron por - Reducida El grupo de trabajo decidió por mayoría de la opción de probablemente - Probablemente votos que se desconoce (“no lo sé”) si la reducida considerando las reducida tecnología sanitaria evaluada tiene un vías de administración - Probablemente impacto en la equidad, considerando que endovenosa más oral de la ningún impacto no hay estudios que evalúen este criterio en intervención (pembrolizumab - Probablemente la población de la pregunta PICO. más axitinib) y la vía de aumentada administración por vía oral - Aumentada del comparador (sunitinib) - Varía que podrían reducir la - No lo sé equidad a los que no tienen acceso geográfico. El representante de la IPRESS consideró que la equidad estaría reducida. Si bien es cierto que en la actualidad no hay información que pueda definir lo que es costo extenso para diferenciarlo de costo moderado, teniendo en Recursos necesarios cuenta la normativa vigente ¿Qué tan grandes son sobre alto costo de una los recursos La diferencia de costos de un año de tecnología sanitaria definida necesarios (costos)? tratamiento de un paciente adulto con por 9 UIT (S/. 46 350), - Costos extensos diagnóstico de cáncer de riñón de células siguiendo la metodología de - Costos moderados claras, metastásico, no resecable, de umbrales de GRADE y la - Costos y ahorros riesgo favorable, y sin tratamiento previo experiencia de grupos de mínimos entre pembrolizumab con axitinib vs trabajo internacionales que - Ahorros moderados sunitinib es de S/. 432 129.24, valorándose elaboran GPC, se consideró - Ahorros extensos el uso de recursos como “costos al segundo umbral como el - Varía extensos” por unanimidad. doble del primer umbral. Por - No lo sé tanto, podemos definir operacionalmente el umbral de costos extensos en 18 UIT (S/. 92 700). Habiendo definido estos parámetros, se procedió a la votación de los resultados económicos. Costo-efectividad No se incluyó ningún estudio nacional o ¿Los resultados de regional sobre la costo-efectividad del uso Ninguna. costo-efectividad de pembrolizumab con axitinib en la 100 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales favorecen a la población específica de la presente ETS- intervención o a la EMC. Así, la costo-efectividad se valoró comparación? como “ningún estudio incluido”, por - Favorece al unanimidad. comparador - Probablemente favorece al comparador - No favorece ni a la intervención ni al comparador - Probablemente favorece a la intervención - Varía - Ningún estudio incluido RESUMEN DE JUICIOS Criterios Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé deseables Efectos Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé indeseables Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido No favorece a Probablemente Probablemente Balance de Favorece a la la intervención Favorece a la favorece a la favorece a la Varía No lo sé los efectos comparación ni a la intervención comparación intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablemente Equidad Reducida Aumentada Varía No lo sé reducida ningún impacto aumentada Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros ahorros Varía No lo sé necesarios extensos moderados moderados extensos mínimos No favorece a Probablemente Probablemente Ningún Costo- Favorece a la la intervención Favorece a la favorece a la favorece a la Varía estudio efectividad comparación ni a la intervención comparación intervención incluido comparación 101 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud TIPO DE RECOMENDACIÓN RECOMENDACIÓN EN CONTRA No se recomienda el uso REDACCIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por los representantes del Grupo de Trabajo: “En personas mayores de 18 años con cáncer de riñón de células claras, metastásico, no resecable quirúrgicamente, de riesgo favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento sistémico previo, no se recomienda el uso de pembrolizumab con axitinib como tratamiento de primera línea”. Comentarios: La recomendación final formulada por los representantes del grupo de trabajo fue por unanimidad y concluyeron en no recomendar la intervención evaluada. Debido a problemas de conectividad, la representante de RON no pudo emitir su voto final para la recomendación, dando un tiempo prudencial de espera y habiendo llamado en reiteradas ocasiones. b. Justificación Los representantes del grupo de trabajo basaron su recomendación en base a los siguientes criterios: Resultado de Criterio valoración Comentario (juicios emitidos) En personas mayores de 18 años con cáncer Balance entre los El balance entre de riñón de células claras, metastásico, no efectos deseables e los efectos resecable quirúrgicamente, de riesgo indeseables deseables e favorable, ECOG 0-2, y sin tratamiento ¿La TS es eficaz y indeseables se sistémico previo, la magnitud de los beneficios segura? desconoce. fue desconocida y la magnitud de los daños 102 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS Investigar para proteger la salud fue grande. El grupo de trabajo consideró que el balance de los efectos es desconocido, considerando la certeza de la evidencia muy baja. Es necesario tener en cuenta los eventos adversos serios reportados en el ensayo clínico pivotal: diarrea, elevación de transaminasas hepáticas, injuria renal aguda, neumonitis y tromboembolismo pulmonar. Para la recomendación, se consideró que el juicio emitido para los efectos deseables fue “no lo sé” (desconocidos) y el juicio emitido para los efectos indeseables fue “grande”. Grado de certeza o La certeza global Se tomó en cuenta la certeza de evidencia de confianza en la fue determinada los desenlaces críticos para la toma de evidencia sobre los como “muy baja”. decisiones. efectos de la TS La recomendación fue emitida valorando los Todos (críticos e efectos en los desenlaces críticos de Tipo de desenlace importantes) sobrevida global, calidad de vida y eventos evaluado corresponden a adversos serios. Todos fueron desenlaces desenlaces finales. finales. No se pudo determinar la costo-efectividad Costo-efectividad Ningún estudio debido a la falta de estudios que evalúen la ¿La TS es costo- incluido costo-efectividad de la intervención en la efectiva? población de interés. Recomendación en contra del uso de la intervención basada en certeza global de la evidencia muy baja de la tecnología sanitaria. 103 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD - CETS