INFORME DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO (ETS-EMC) SERIE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA CON EVALUACIÓN MULTICRITERIO N° 08-2024 Mayo, 2024 Daratumumab más bortezomib más dexametasona en personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa Red Nacional de Evaluación de Tecnología en Salud - RENETSA Informe ela borado según Documento Técnico: Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo, aprobado CmENedTRiaOn tDeE R EeVsAoLlUucAiCóInÓ JNe DfaEt uTrEaClN NO°L OGÍA EN SALUD - CETS 243-2022-J-OPE/INS 1 Dr. Víctor Javier Suárez Moreno Presidente Ejecutivo INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Raúl Alonso Timaná Ruiz Director CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS EN SALUD Dr. Raúl Alonso Timaná Ruiz Responsable SUBDIRECCIÓN DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 2 Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud Instituto Nacional de Salud Av. Defensores del Morro 2268, Chorrillos Lima 9, Perú Telf. (511) 7481111 Anexo 2207 Este informe de evaluación de tecnología sanitaria con evaluación multicriterio fue generado en respuesta a un requerimiento de los Comités Farmacoterapéuticos del Hospital Nacional Carlos A. Seguín Escobedo y Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud. La evaluación de la tecnología sanitaria se ha realizado considerando los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, eficacia, seguridad, balance de efectos, certeza de la evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. A través de un proceso transparente y colaborativo, los resultados de esta evaluación han sido valorados por un grupo de trabajo convocado para formular una recomendación respecto al uso de la tecnología sanitaria. El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica- tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. A través del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), participa en el proceso de elaboración de documentos técnicos, basados en la mejor evidencia disponible, que sirvan como sustento para la aplicación de intervenciones en Salud Pública, la determinación de Políticas Públicas Sanitarias y la Evaluación de Tecnologías Sanitarias. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 3 Equipo metodológico Adolfo Aramburu La Torre. Equipo metodológico de la ETS-EMC. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Econ. Jhoselyn Cavero O’Higgins. Equipo metodológico de la ETS-EMC (Estudio de costos). Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Revisores Karen Huamán Sánchez. Coordinadora Técnica, Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Sergio Goicochea Lugo. Coordinador del Equipo metodológico. Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS), Instituto Nacional de Salud. Repositorio general de evaluaciones de tecnologías sanitarias de RENETSA: https://www.gob.pe/institucion/ins/colecciones/11902-renetsa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Atribución- NoComercial-NoDerivadas 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Instituto Nacional de Salud (Perú). Daratumumab más bortezomib más dexametasona en personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. Elaborado por Adolfo Aramburu La Torre y Jhoselyn Cavero O’Higgins. Lima: Subdirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (SDETS), Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS). Instituto Nacional de Salud, mayo de 2024. Serie Evaluación de Tecnología Sanitaria con evaluación multicriterio Nº 08-2024. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 4 TABLA DE CONTENIDO SIGLAS Y ABREVIATURAS ....................................................................................... 6 MENSAJES CLAVE .................................................................................................... 7 RESUMEN EJECUTIVO ............................................................................................. 9 I INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 15 I.1 Cuadro clínico ........................................................................................ 15 I.2 Tecnología sanitaria ............................................................................... 16 I.3 Justificación de la evaluación ................................................................. 18 II OBJETIVOS ...................................................................................................... 18 III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC .......................................................... 18 III.1 Formulación de pregunta PICO .............................................................. 18 III.2 Graduación de los desenlaces ............................................................... 21 IV METODOLOGÍA ............................................................................................... 21 IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) ........................ 21 IV.2 Valor o importancia de los desenlaces para la población de interés ...... 25 IV.3 Recursos necesarios (costos) ................................................................ 26 IV.4 Costo-efectividad .................................................................................... 29 IV.5 Evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. .... 29 V RESULTADOS .................................................................................................. 30 V.1 Carga de enfermedad ............................................................................ 30 V.2 Necesidad clínica ................................................................................... 30 V.3 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) ........................ 31 V.4 Certeza global de la evidencia ............................................................... 39 V.5 Balance de efectos ................................................................................. 39 V.6 Nivel de innovación ................................................................................ 41 V.7 Equidad .................................................................................................. 42 V.8 Recursos necesarios (costos) ................................................................ 43 V.9 Costo-efectividad .................................................................................... 44 VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS ................. 45 VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN ................................................... 46 VIII CONCLUSIONES ............................................................................................. 47 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC ...................... 49 X DECLARACIÓN DE INTERESES ..................................................................... 50 XI FINANCIAMIENTO ........................................................................................... 50 XII REFERENCIAS ................................................................................................ 50 XIII ANEXOS ........................................................................................................... 58 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 5 SIGLAS Y ABREVIATURAS AVAC Años de vida ajustados por calidad AVG Años de vida ganados BRISA Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas CATPREC Catálogo de Precios CDC Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades CETS Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud CENTRAL Cochrane Central Register of Clinical Trials CFT Comité Farmacoterapéutico COI Del inglés, cost of illness. D-Vd Daratumumab más bortezomib más dexametasona DGAIN Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional DIGEMID Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas DPCAN Dirección de Prevención y Control de Cáncer ECA Ensayo controlado aleatorizado ESSALUD Seguro Social de Salud del Perú EtD Del inglés, Evidence to decision (marco de la evidencia para la decisión/recomendación) ETS-EMC Evaluación de Tecnología Sanitaria con Evaluación Multicriterio FDA Del inglés, Food and Drug Administration FISSAL Fondo Intangible Solidario de Salud GLOBOCAN Del inglés, Global Cancer Observatory GRADE Del inglés, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation IAFAS Instituciones Administradoras de Fondos de Aseguramiento en Salud IC Intervalo de Confianza INEN Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INS Instituto Nacional de Salud IPRESS Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud MINSA Ministerio de Salud MM Mieloma múltiple PNUME Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales RENETSA Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias RR Riesgo relativo UIT Unidad Impositiva Tributaria Vd Bortezomib más dexametasona CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 6 MENSAJES CLAVE • Este informe de ETS-EMC se realizó a solicitud de los Comités Farmacoterapéuticos del Hospital Nacional Carlos A. Seguín Escobedo y Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud. • El mieloma múltiple (MM) representa uno de los cánceres hematológicos más frecuentes, con una incidencia estandarizada por edad de 1.92 casos por cada cien mil personas a nivel mundial. En Perú, constituye el tercer cáncer hematológico más frecuente y con mayor mortalidad, siendo responsable de 5365 años de vida saludable perdidos al año, principalmente por su componente de muerte prematura. • El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína CD38 induciendo citotoxicidad y apoptosis de las células tumorales del MM. Se encuentra indicado en combinación con bortezomib y dexametasona para pacientes con MM tratados con al menos una línea de terapia previa. La dosis recomendada es 16 mg/kg administrados hasta la progresión de la enfermedad. En Perú, cuenta con un registro sanitario vigente bajo la denominación comercial de Darzalex ®. • La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa; I; daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd); C: bortezomib más dexametasona (Vd); O: sobrevida global (crítico), calidad de vida (crítico), eventos adversos serios (crítico) y discontinuación de tratamiento por eventos adversos (importante). • Los resultados sobre la eficacia y seguridad procedieron de dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3. Se tomaron en consideración los resultados con mayor duración de seguimiento. • Comparado con Vd, el uso de D-Vd produjo un beneficio moderado (reducción de 11% en el número de muertes) y un daño moderado (incremento de 20.8% en el porcentaje de pacientes con eventos adversos serios) con un periodo de seguimiento de 72.6 meses. La certeza de evidencia fue muy baja, por lo cual es muy probable que el valor real de los resultados sea sustancialmente diferente al reportado en los estudios. • Respecto a los demás criterios considerados para la toma de decisión, el grupo de trabajo concluyó que se trata de una necesidad clínica no cubierta; que el balance de efectos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 7 varía; y que D-Vd no representa una tecnología innovadora, aunque probablemente aumente la equidad. También se concluyó que la incorporación de D-Vd produciría costos extensos, mientras que no se alcanzó un consenso respecto a su costo-efectividad. • Finalmente, el grupo de trabajo emitió una recomendación a favor del uso de D-Vd en personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 8 RESUMEN EJECUTIVO INTRODUCCIÓN Cuadro clínico El mieloma múltiple (MM) produce diversas manifestaciones clínicas como lesiones y fracturas óseas, insuficiencia renal, hipercalcemia, infecciones recurrentes y/o anemia. Esta condición representa uno de los cánceres hematológicos más frecuentes, con una incidencia estandarizada por edad de 1.92 por cada cien mil personas a nivel mundial. En Perú, el MM es el tercer cáncer hematológico más frecuente y con mayor mortalidad. Asimismo, se estima responsable de la pérdida de 5365 años de vida saludable al año, principalmente por su componente de muerte prematura. Tecnología sanitaria El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína CD38, expresada en alto nivel en las células tumorales del MM. Se encuentra indicado para uso combinado con bortezomib y dexametasona (D-Vd) en pacientes con MM tratados con al menos una línea de terapia previa. La dosis recomendada es 16 mg/kg de peso, administrados en ciclos semanales durante las primeras nueve semanas, cada tres semanas entre las semanas 10 y 24, y cada cuatro semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad. En Perú, cuenta con un registro sanitario vigente bajo la denominación comercial de Darzalex® en presentación de 20 mg/ml. Justificación de la evaluación Este documento técnico se realiza a solicitud de los Comités Farmacoterapéuticos del Hospital Nacional Carlos A. Seguín Escobedo y Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud, en el marco del numeral 13.8 del artículo 13, y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante DS Nº 004- 2022-SA. OBJETIVOS • Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, indeseables, certeza de evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo- efectividad para la evaluación multicriterio de la combinación de D-Vd como tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 9 • Reportar la valoración de los criterios y la recomendación del Grupo de trabajo de la ETS- EMC respecto al uso de D-Vd como tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. METODOLOGÍA Pregunta clínica y graduación de desenlaces Se validó la pregunta clínica y graduó la importancia de los desenlaces incluidos con participación de profesionales de la institución solicitante y metodólogos a cargo de la presente ETS-EMC. Se realizó una búsqueda bibliográfica para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta clínica guardan relación con los valores, preferencias y expectativas de tratamiento de pacientes con MM. Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) Se realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (a través de Embase.com), Cochrane Database of Systematic Reviews y LILACS (a través de la Biblioteca Virtual en Salud), desde la fecha de inserción de cada base de datos hasta el 23 de marzo de 2024. El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un solo revisor y conducido en la plataforma electrónica Rayyan. Se evalúo el riesgo de sesgo mediante la herramienta Risk of Bias (RoB) de la colaboración Cochrane. La certeza de la evidencia fue evaluada mediante el enfoque GRADE (acrónimo de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad Para estimar la carga de enfermedad, se revisó el Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN), el reporte epidemiológico del Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades (CDC) del Perú y la página web GBD Compare del Institute for Health Metrics and Evaluation. Para evaluar la necesidad clínica, se revisó el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) y la lista complementaria de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas. Para informar el impacto sobre la equidad en salud, se realizó una búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) de estudios realizados en América Latina y publicados hasta el 23 de marzo de 2024. Recursos necesarios (costos) Se desarrolló un estudio de costo de enfermedad desde la perspectiva del financiador incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos. Se empleó un CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 10 modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia. Se definieron cuatro variantes clínicas. Costo-efectividad Se realizó una búsqueda en el repositorio de evaluaciones económicas de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y las páginas institucionales de organismos evaluadores de tecnología sanitaria de Colombia, Brasil, Argentina y Chile. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) hasta el 23 de marzo de 2024. Elaboración de la recomendación clínica Se convocó a un grupo de trabajo conformado por representantes de las entidades solicitantes, de la Red Oncológica Nacional (RON), de la Dirección de Prevención y Control de Cáncer (DPCAN), de la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), y de las IAFAS EsSalud y Fondo Intangible Solidario de Salud (FISSAL). El equipo metodológico del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud del Instituto Nacional de Salud (CETS/INS) presentó la evidencia para la evaluación de diez criterios: carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables (eficacia), efectos indeseables (seguridad), balance de efectos, certeza de evidencia, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad. Los juicios para cada uno de los criterios fueron tomados por el grupo de trabajo por consenso o mayoría simple obtenida por votación a mano alzada. RESULTADOS Pregunta clínica: La pregunta PICO formulada y validada fue la siguiente, P: personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa; I: daratumumab más bortezomib más dexametasona (D- Vd); C: bortezomib más dexametasona (Vd); O: sobrevida global (crítico), calidad de vida (crítico), eventos adversos serios (crítico) y discontinuación de tratamiento por eventos adversos (importante). Necesidad clínica: No se encuentra aprobada en PNUME ninguna alternativa de tratamiento para adultos con MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa, por lo que el grupo de trabajo consideró que no existe alternativa y se trata de una “necesidad clínica no cubierta”. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 11 Efectos deseables e indeseables: Se incluyeron siete publicaciones que informaron resultados de dos ensayos clínicos: CASTOR y LEPUS. Se tomaron en consideración los periodos de mayor seguimiento para los desenlaces priorizados. Comparado con Vd, el uso de D-Vd produjo un beneficio “moderado” (reducción de 11% en el número de muertes) y un daño “moderado” (incremento de 20.8% en el porcentaje de pacientes con eventos adversos serios) con una mediana de seguimiento de 72.6 meses. Balance entre efectos deseables e indeseables: Con la información presentada sobre la eficacia y seguridad, el grupo de trabajo consideró que el balance entre efectos deseables e indeseables “varía”. Certeza general de la evidencia: Todos los desenlaces críticos tuvieron certeza de evidencia muy baja. En tal sentido, la certeza global de la evidencia fue considerada como “muy baja”. Nivel de innovación: Se considera una tecnología sanitaria como innovadora si genera una mejora significativa en los desenlaces relevantes para la salud, en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. Considerando que todos los desenlaces críticos analizados tuvieron certeza de evidencia muy baja, el grupo de trabajo concluyó que la tecnología sanitaria “no era innovadora”. Equidad: No se identificó ningún estudio que evalúe la magnitud diferencial de efectos en personas que pertenecen a grupos vulnerables para determinar si existiría algún cambio en la equidad. El equipo de trabajo opinó que no existen razones para pensar que el uso de D- Vd pueda generar condiciones de inequidad, sino que más bien su incorporación al sistema de salud público podría mejorar las condiciones de equidad, pues se trata de un medicamento de alto costo que puede no ser fácilmente accesible. Por ello, el grupo de trabajo opinó que D-Vd “probablemente aumente la equidad”. Recursos necesarios (costos): El análisis de costos mostró que el uso de D-Vd genera un incremento en los costos de entre S/. 274,459.50 más a S/. 386,375.81 más al año por cada paciente tratado, según la variante clínica a considerar. Tomando en cuenta dicha información, el grupo de trabajo concluyó que el uso de D-Vd genera “costos extensos”. Costo-efectividad: Se identificó una evaluación económica desarrollada en Brasil. El modelo económico se realizó desde la perspectiva del Sistema Único de Salud, considerando un horizonte temporal de por vida, una tasa de descuento de 5% y una metodología de supervivencia particionada. La relación costo-efectividad incremental (RCEI) fue 259 mil reales por año de vida ajustado por calidad (AVAC) y 209 mil reales por año de vida ganado CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 12 (AVG), superando el umbral de referencia para enfermedades graves en Brasil, por lo que no fue considerado costo-efectivo. Los resultados del estudio fueron transformados a nuevos soles y comparados con los umbrales de costo-efectividad de tecnologías sanitarias establecidos mediante RM N.º 159-2022-MINSA, observando que superaba los umbrales nacionales. Tras una primera votación, se registró un empate entre las opciones “Favorece a la intervención” y “Favorece a la comparación”. Se desarrolló una segunda ronda de discusión con la intención de alcanzar un consenso. Sin embargo, tras una segunda votación todos los miembros del grupo de trabajo ratificaron sus votaciones iniciales. RECOMENDACIÓN FORMULADA POR EL GRUPO DE TRABAJO Considerando lo anteriormente expuesto, el grupo de trabajo formuló la siguiente recomendación: En personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa, el grupo de trabajo recomienda el uso de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona (recomendación a favor basada en una certeza global de la evidencia muy baja). Justificación Resultado de valoración Criterio Comentario (juicios emitidos) Balance entre En base a los umbrales establecidos, el grupo de efectos trabajo consideró que los beneficios y daños fueron deseables e moderados, aunque con una certeza de evidencia Varía indeseables muy baja. La decisión por mayoría fue que el ¿La TS es eficaz balance entre efectos deseables e indeseables y segura? “varía”. Grado de certeza o confianza en la Todos los desenlaces críticos tuvieron certeza de evidencia sobre Muy baja evidencia muy baja. En tal sentido, la certeza global los efectos de la de la evidencia fue considerada como muy baja. TS La recomendación fue emitida valorando los Todos desenlaces críticos: sobrevida global y eventos Tipo de corresponden a adversos serios. Los desenlaces importantes desenlace desenlaces (discontinuación de tratamiento por eventos evaluado finales adversos) se presentaron al grupo de trabajo, pero no se tomaron en cuenta para la decisión. No se alcanzó Se presentó resultados de un estudio de costo- Costo-efectividad un consenso efectividad desarrollado en Brasil, el cual concluyó CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 13 ¿La TS es costo- que D-Vd no fue una tecnología costo-efectiva. Se efectiva? llevó a votación la valoración del criterio, obteniéndose un empate entre las opciones de ‘Favorece a la intervención’ y ‘Favorece a la comparación’. Se intentó llegar a un acuerdo en una segunda votación; sin embargo, todos los miembros del grupo de trabajo mantuvieron sus votaciones iniciales. PALABRAS CLAVES: daratumumab; mieloma múltiple; evaluación de tecnología sanitaria CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 14 I INTRODUCCIÓN 1.1 Cuadro clínico Con relación a su epidemiología, el MM es uno de los cánceres hematológicos más frecuentemente diagnosticados, pudiendo representar hasta un 10% del total de este tipo de neoplasias (2,4,5). A nivel mundial, se estima una incidencia estandarizada por edad de 1.92 casos por cada cien mil personas (3). Asimismo, el diagnóstico de MM es más común en países de altos ingresos, aunque su incidencia en países de bajos y medianos ingresos ha aumentado notablemente durante la última década (4). En Perú, durante el 2022, se produjeron 902 casos nuevos y 704 muertes por MM, por lo que se posicionó como el tercer cáncer hematológico más frecuente y con mayor mortalidad (6). Del mismo modo, en Perú para el año 2019, se estima que el MM fue responsable de la pérdida de 5365 años de vida saludable (AVISA), principalmente por su componente de muerte prematura (7). La edad promedio en el diagnóstico del MM suele ser alrededor de los 65 años, alcanzando su punto máximo de incidencia a los 70 años (1,4,8,9). Además de la edad avanzada, otros factores de riesgo para el desarrollo de MM incluyen el sexo masculino, raza negra, historia familiar, exposición ocupacional a radiación, asbesto, benceno o pesticidas, y obesidad (8). Los síntomas iniciales incluyen síntomas inespecíficos como pérdida de peso, hipercalcemia, fatiga, creatinina elevada, dolor óseo y anemia (2). Por ello, el tiempo desde la aparición de síntomas hasta el diagnóstico suele ser uno de los más prolongados, comparado con otros tipos de cáncer (10). El retraso en el diagnóstico puede asociarse con daño en órganos diana, peor pronóstico y mayor carga de enfermedad para el paciente, por lo que es prioritario proporcionar un diagnóstico oportuno y preciso (10). La terapia de primera línea contra el MM suele consistir en un régimen de inducción triple que incluye un agente inmunomodulador (IMiD) más un inhibidor del proteasoma (IP) más dexametasona (4,5). Esta terapia de primera línea tiene como objetivo reducir la carga tumoral y facilitar las condiciones de recolección de células madre en pacientes elegibles para trasplante de médula ósea (TMO), y mejorar la supervivencia y calidad de vida en pacientes no elegibles para TMO (1,11). Después del tratamiento inicial, la mayoría de pacientes logra un control de la enfermedad por varios años y una proporción menor de pacientes alcanza un control permanente (5). A quienes experimentan progresión o recaída, se ofrecen líneas CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 15 sucesivas de terapia, cuya elección dependerá de los medicamentos previamente utilizados, la toxicidad experimentada, la velocidad de progresión de la enfermedad y la presencia de comorbilidades (5). Las recaídas sucesivas a múltiples líneas de tratamiento pueden conducir a una enfermedad refractaria eventualmente fatal (5). Los avances en el tratamiento del MM han contribuido a mejorar la supervivencia a cinco años de seguimiento (4,12), pasando de 32% a 60% en los últimos treinta años. Sin embargo, el manejo del MM en recaída o refractario puede significar un desafío, pues a pesar de disponer de múltiples opciones de tratamiento, no se ha establecido con precisión la mejor combinación, ni el orden de administración de los regímenes terapéuticos (2,13). 1.2 Tecnología sanitaria El daratumumab (Darzalex® Janssen, Beerse, Bélgica) es un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ que se une a la proteína CD38, la cual se sobreexpresa en las células tumorales del MM (14). El daratumumab inhibe el crecimiento in vivo de células tumorales que expresan CD38, y tiene el potencial de unirse a todos los receptores Fcg para inducir la citotoxicidad mediada por anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento, fagocitosis celular dependiente de anticuerpos, inducción de apoptosis, y modulación de las actividades enzimáticas de CD38, con consecuente lisis de las células tumorales (14–17). La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos otorgó a el daratumumab una aprobación acelerada en 2015 como monoterapia para MM en pacientes tratados con al menos tres líneas de terapia previa o que fueran doblemente refractarios a un IP y un IMiD (18). En 2016, se extendió la autorización para su el uso combinado de daratumumab con bortezomib y dexametasona en pacientes con MM tratados con al menos una línea de terapia previa, siendo esta indicación el objeto de evaluación de la presente ETS-EMC (18). Se recomienda una dosis de daratumumab de 16 mg/kg de peso corporal actual administrado por vía intravenosa, combinado con bortezomib administrado por vía subcutánea en dosis de 1.3 mg/m2 de superficie corporal y dexametasona por vía oral en dosis de 20 mg. El daratumumab debe ofrecerse una vez por semana durante las primeras nueve semanas, cada tres semanas entre las semanas 10 y 24, y cada cuatro semanas a partir de la semana 25, debiendo continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (19). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 16 Los eventos adversos más frecuentes (≥ 20% de pacientes) suelen ser reacciones relacionadas con la infusión intravenosa, fatiga, náusea, diarrea, estreñimiento, fiebre, disnea, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, astenia, neuropatía periférica sensitiva, e infección del tracto respiratorio superior. Los eventos adversos graves incluyen sepsis, neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, edema pulmonar, gripe, fiebre, deshidratación, diarrea y fibrilación auricular (20). En Perú, el daratumumab cuenta con un registro sanitario vigente (BE01073) autorizado por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), bajo la denominación comercial de Darzalex® en presentación de 20 mg/ml (21). El costo anual por paciente cuando se brinda daratumumab más bortezomib más dexametasona asciende a S/. 384 043.39, sin incluir gastos de hospitalización, insumos ni fármacos coadyuvantes (Tabla 1). Tabla 1. Costo anual por paciente de daratumumab para mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario (esquema combinado con bortezomib y dexametasona). Medicamento Costo Costo N° de (Concentración) estimado unitario Dosis recomendada** unidades [forma anual por (S/) * al año farmacéutica] paciente (S/) Dosis: 16 mg/kg/semana (1120 mg*) N° de viales por dosis: 2.8 Esquema de Daratumumab - administración: Darzalex® (20 mg/ml) • Semanas 1-9: 59 [solución para 6,509.21 semanal (9 dosis – 384,043.39 unidades administración 25 viales) intravenosa] • Semanas 10-24: cada 3 semanas (5 dosis – 14 viales) • Semana 25 hasta progresión o toxicidad inaceptable: cada 4 semanas (7 dosis – 20 viales) * Fuente: Sistema Informático SAP – EsSalud 2024 (Sistema SAP – EsSalud 2024). Fecha de consulta: 22 de marzo de 2024. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 17 ** Se tomó en cuenta la dosis recomendada en la ficha técnica de daratumumab aprobada por DIGEMID. Para la estimación de la dosis por kilogramo se consideró como referencia a un paciente de 70 kilogramos de peso. 1.3 Justificación de la evaluación Este documento técnico se realiza a solicitud de los Comités Farmacoterapéuticos del Hospital Nacional Carlos A. Seguín Escobedo y Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud, en el marco del numeral 13.8 del artículo 13, y la décimo quinta disposición complementaria del Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional de Cáncer aprobado mediante DS Nº 004-2022-SA. II OBJETIVOS • Identificar, evaluar y sintetizar la mejor evidencia disponible para informar los criterios de carga de enfermedad, necesidad clínica, efectos deseables, efectos indeseables, certeza de evidencia, balance de efectos, nivel de innovación, equidad, recursos necesarios y costo-efectividad para la evaluación multicriterio de la combinación de daratumumab más bortezomib más dexametasona como tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. • Reportar la valoración de los criterios y la recomendación del Grupo de Trabajo de la ETS-EMC respecto al uso de la combinación de daratumumab más bortezomib más dexametasona como tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. III PREGUNTA CLÍNICA DE LA ETS-EMC III.1 Formulación de pregunta PICO La pregunta PICO inicial formulada en la solicitud del CFT de las IPRESS mencionadas se presenta en la Tabla 2. Tabla 2. Pregunta PICO inicial enviada por el CFT de las IPRESS solicitantes Personas con diagnóstico de mieloma múltiple recaído/refractario, post- Población transplante de médula ósea, con insuficiencia renal aguda secundaria a mieloma múltiple, pancitopenia por infiltración, sin criterios de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 18 terminalidad, con evidencia de progresión de enfermedad y riesgo de secuela invalidante Intervención Daratumumab IV + bortezomib + dexametasona Comparador Bortezomib + dexametasona • Sobrevida global • Sobrevida libre de progresión Desenlaces • Tasa de respuesta • Calidad de vida • Seguridad Una vez recibida la solicitud para el desarrollo de la ETS-EMC, se analizó la propuesta inicial de pregunta PICO (Tabla 2) para identificar posibles dudas o controversias. Posteriormente, el grupo metodológico realizó una revisión rápida de la literatura sobre el conjunto de desenlaces importantes (core outcome set) que pueden ser considerados para la toma de decisiones en pacientes con la condición de interés. Además, se evaluó si los desenlaces intermedios propuestos inicialmente califican como desenlaces subrogados válidos de un desenlace final. La evidencia fue presentada y evaluada en tres reuniones técnicas para ajustar la pregunta PICO con participación de los médicos solicitantes y el equipo metodológico del Centro de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS) del Instituto Nacional de Salud (INS), integrante de la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA). En base a la revisión de la literatura sobre los desenlaces subrogados válidos y la experiencia de los especialistas clínicos, se elaboró la lista final de desenlaces para la presente ETS-EMC. La pregunta PICO validada para la presente ETS-EMC se presenta en la Tabla 3. Tabla 3. Pregunta PICO validada para la ETS-EMC. Personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple Población (MM) refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. Intervención Daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd)* Comparador Bortezomib más dexametasona (Vd)** Críticos: Desenlaces • Sobrevida global. • Calidad de vida. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 19 • Eventos adversos serios. Importantes: • Discontinuación del tratamiento por eventos adversos. * Se considerarán las siguientes dosis según esquema propuesto en la ficha técnica del fármaco aprobada por DIGEMID: Daratumumab intravenoso (16 mg/kg semanal durante los primeros tres ciclos de 21 días, y posteriormente cada tres semanas), bortezomib intravenoso (1.3 mg/m2 de superficie corporal los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo, durante ocho ciclos) y dexametasona oral (20 mg los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo, durante ocho ciclos). ** Comparador basado en las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) para pacientes refractarios a lenalidomida y sensibles a inhibidor de proteasoma (bortezomib) que han experimentado una o más recaídas. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 20 III.2 Graduación de los desenlaces Una vez definida la pregunta PICO, se estableció una graduación de los desenlaces de acuerdo con su importancia para la toma de decisiones, siguiendo los lineamientos propuestos por el grupo de trabajo GRADE (22). Este proceso se llevó a cabo durante la reunión con los participantes para la validación de la pregunta PICO. Así, los desenlaces se clasificaron en: desenlaces críticos, desenlaces importantes y desenlaces de importancia limitada mediante diálogo deliberativo (Tabla 4). Para la toma de decisiones en el proceso de elaboración de esta ETS-EMC, se seleccionaron los desenlaces críticos e importantes. Tabla 4. Graduación de los desenlaces según el enfoque GRADE (22) Desenlace Importancia Sobrevida global Crítico Calidad de vida Crítico Eventos adversos serios Crítico Discontinuación del tratamiento por eventos adversos Importante IV METODOLOGÍA IV.1 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) A. Métodos de búsqueda Para la identificación de evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de D- Vd en adultos con MM refractario a lenalidomida y con recaída a una o más líneas de terapia previa, se construyó una estrategia de búsqueda en las bases de datos: MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE (embase.com), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) y LILACS (Biblioteca Virtual en Salud), incluyendo términos libres y de lenguaje controlado. La fecha de búsqueda de estudios fue el 23 de marzo de 2024. Las estrategias de búsqueda para las diferentes bases de datos consultadas se detallan en el Anexo 1a. B. Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión • Revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que respondieron a la pregunta PICO de la presente evaluación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 21 • Estudios que evalúen uno o más desenlaces de interés para la presente evaluación. • Estudios publicados en idioma español o inglés. Criterios de exclusión • Publicaciones que informan resultados de análisis de subgrupos que no sean de interés para la ETS-EMC. • Estudios cuyas intervenciones incluyeron el uso de daratumumab subcutáneo. • Cartas al editor, resúmenes de congresos u otros formatos de reporte breve. C. Selección de evidencia, extracción y síntesis de datos El proceso de selección de estudios fue desarrollado por un solo revisor y conducido en la plataforma electrónica Rayyan (https://www.rayyan.ai/). Se consolidaron las referencias identificadas en cada una de las bases de datos y se removieron los registros duplicados utilizando dicha plataforma electrónica. Seguido de ello, se procedió a la selección de estudios considerando una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, seguida de una fase de lectura a texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas en la fase previa. La extracción de datos de cada estudio incluido se desarrolló en una matriz elaborada en Microsoft® Excel versión 16.0. Se extrajo la información tal y como fueron provistos por los autores. El flujograma de selección de la evidencia y los motivos de exclusión durante la fase de lectura a texto completo pueden ser consultados en los Anexos 2 y 3, respectivamente. Asimismo, la síntesis de los datos se muestra más adelante en la sección “V.3. Efectos deseables y efectos indeseables (eficacia y seguridad)”. D. Evaluación de calidad metodológica y riesgo de sesgo La valoración del riesgo de sesgo de los ECA incluidos fue realizada por un evaluador metodológico, empleando las siguientes herramientas según sea el caso: A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews-2 (AMSTAR-2) para la evaluación de RS con o sin metaanálisis (23) y Risk of Bias 1.0 Tool (RoB 1.0) de la colaboración Cochrane para la evaluación de ECA (24). La herramienta RoB 1.0 incluye la evaluación de los siguientes dominios: CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 22 generación de secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento de participantes y personal, cegamiento de la evaluación de resultados, datos incompletos de resultados, reporte selectivo de desenlaces y otras fuentes de sesgo. Para los motivos de esta ETS-EMC y acorde al enfoque GRADE, se evaluó el riesgo de sesgo para cada uno de los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones. E. Evaluación de la certeza de la evidencia La certeza de la evidencia para los desenlaces que serán considerados para la toma de decisiones fue determinada por un evaluador siguiendo la metodología GRADE (22). La certeza de la evidencia según esta metodología se basa en 9 aspectos: tipo de estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, relación dosis-respuesta, y efecto de confusores (los tres últimos aspectos son evaluados en estudios observacionales). Finalmente, la certeza de la evidencia para cada desenlace evaluado pudo ser alta, moderada, baja o muy baja. Si la evidencia para un desenlace proviene de ECA, la valoración comienza con un nivel de certeza de la evidencia alto, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en estos cinco aspectos: 1) riesgo de sesgo, 2) inconsistencia, 3) evidencia indirecta, 4) imprecisión, y 5) sesgo de publicación. Por otro lado, si la evidencia para un desenlace proviene de estudios observacionales, la valoración comienza con un nivel de certeza de la evidencia bajo, y pueden disminuir su nivel de certeza según qué tan serias o no sean las limitaciones en los cinco aspectos mencionados previamente. Sin embargo, en caso no se presenten limitaciones en dicha evaluación, la certeza de evidencia puede aumentar dependiendo de la valoración de los aspectos de 1) tamaño de efecto de gran magnitud, 2) gradiente dosis-respuesta y 3) efecto de los potenciales factores de confusión residual. F. Elaboración de tablas de resumen de evidencia Para resumir la evaluación de la certeza de la evidencia y los efectos por cada desenlace, se usó la tabla Summary of Findings (SoF) y el fraseo para comunicar la certeza de los resultados se expresó según lo propuesto por el grupo GRADE (25). CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 23 Luego de asignar el nivel de certeza de la evidencia para todos los desenlaces de interés, se asignó la certeza global de la evidencia para la recomendación. Para ello, se consideró que, si la certeza de la evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces dicha certeza será la global para la recomendación. En contraste, si la certeza de la evidencia difiere a lo largo de los desenlaces, la menor calificación de la certeza de la evidencia para cualquier desenlace relevante determina la certeza global de la evidencia. La interpretación de los niveles de certeza de evidencia tanto para los desenlaces como para la recomendación de la ETS-EMC y el fraseo para comunicar los resultados se detallan en la Tabla 5. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 24 Tabla 5. Significado de los niveles de certeza de evidencia para los desenlaces y para la recomendación según la metodología GRADE (22) Certeza de Significado y fraseo evidencia Certeza del resultado de un desenlace Estamos muy seguros de que el efecto real de la intervención se Alta aproxima al efecto estimado en los estudios. (⨁⨁⨁⨁) “Al dar la intervención en lugar del comparador, estamos seguros que …” Confiamos moderadamente en la estimación del efecto: lo más probable es que el efecto real se aproxime al estimado en los Moderada estudios, pero es posible que sea sustancialmente diferente. (⨁⨁⨁◯) “Al dar la intervención en lugar del comparador, probablemente …” Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: es Baja posible que el efecto real se aproxime al estimado en los estudios, (⨁⨁◯◯) pero es probable que sea sustancialmente diferente. “Al dar la intervención en lugar del comparador, podría ser que …” Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: lo más probable es que el verdadero efecto sea sustancialmente diferente Muy baja del estimado en los estudios. (⨁◯◯◯) “Al dar la intervención en lugar del comparador, la evidencia es muy incierta sobre …” Certeza global de una recomendación para ETS-EMC Alta Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁⨁⨁) alta. Moderada Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁⨁◯) moderada. Baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁⨁◯◯) baja. Muy baja Nuestra confianza en la evidencia usada para tomar la decisión es (⨁◯◯◯) muy baja. G. Evaluación de la magnitud de los efectos deseables e indeseables Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos tuvo en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos e importantes y su certeza de evidencia. La magnitud de los efectos se determinó en base a umbrales clínicos, los cuales se establecieron antes de la formulación de la recomendación con el fin de evitar cualquier influencia en las decisiones del grupo de trabajo. Se establecieron tres umbrales clínicos con el fin de diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande para cada desenlace crítico e importante. Cada umbral se definió en base a diferencias mínimas importantes (DMI) reportadas en la literatura para cada desenlace y en la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 25 población de interés para la presente ETS-EMC o en una extrapolable a ella. Para identificar las DMI, se realizó una búsqueda sistemática de evidencia en MEDLINE (a través de PubMed). La estrategia de búsqueda se presenta en el Anexo 1b. IV.2 Valor o importancia de los desenlaces para la población de interés Para determinar si los desenlaces incluidos en la pregunta PICO guardan relación con los valores y preferencias de los pacientes; así como, con la graduación de dichos desenlaces, se tuvo previsto entrevistar a la paciente que motivó la solicitud. Sin embargo, debido a que al momento de la realización de la ETS la paciente había fallecido a causa de un vólvulo intestinal no relacionado con el MM, se desarrolló en su lugar una búsqueda de evidencia científica disponible respecto al valor o importancia relativa que la población de interés otorga a los desenlaces considerados, para lo cual se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed). La fecha de búsqueda fue el 23 de marzo de 2024. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1c. Se seleccionaron aquellos estudios que presentaron información cualitativa o cuantitativa sobre el valor que le asignan los pacientes (población de la PICO) a los desenlaces de interés. Se seleccionaron RS o estudios primarios en inglés o español, sin restricciones por fecha de publicación. IV.3 Recursos necesarios (costos) Para la estimación de los recursos necesarios para la incorporación de daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) al tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de MM refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa, se desarrolló un estudio de costo de enfermedad (COI) desde la perspectiva del financiador, incluyendo costos de procedimientos médicos, medicamentos e insumos (Figura 1). Se empleó un modelo estático con horizonte temporal de un año, con estimación de costos bottom-up y enfoque epidemiológico de prevalencia. No se aplicaron los índices inflacionarios, la tasa de descuento, ni se aplicó un análisis de sensibilidad. A continuación, se describen los pasos del análisis realizado: • Paso 1: Se procedió a conceptualizar los diferentes estados de la enfermedad de la población de la PICO mediante la revisión de Guías de Práctica Clínica (GPC), procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 26 vigentes emitidos por EsSalud, MINSA e INEN y se complementó la información con la búsqueda de evidencia disponible sobre el tema. Por último, se discutió con el experto que solicitó la ETS-EMC sobre el mapa conceptual del modelo enfermedad con la finalidad de afinarlo y validarlo. • Paso 2: Se procedió a revisar las guías de práctica clínica, procedimientos clínicos, normas técnicas sanitarias u otros documentos vigentes emitidos por EsSalud, MINSA e INEN con la finalidad de obtener los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. Por último, se complementó con el experto que solicitó la ETS-EMC sobre los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. • Paso 3: En este paso juntamente con el experto que solicitó la ETS-EMC se definieron las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. • Paso 4: Se procedió a valorizar cada procedimiento clínico, insumo o medicamento que son necesarios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cada una de las variantes clínicas definidas. En primer término, se realizó una revisión de los costos de fuentes públicas oficiales (MINSA, SIS, u otro), seguido de los costos de la IPRESS u organización que solicitó la ETS-EMC. Si de acuerdo con el modelo de enfermedad existe una prestación no costeada por la fuente principal consultada se procederá a utilizar el costo de otra fuente oficial pública según su disponibilidad. • Paso 5: Si en caso el procedimiento médico, insumo o medicamento no se encuentre costeado, se procedió a costearlo de acuerdo con la Resolución Ministerial N° 1032-2019-MINSA que aprueba el Documento Técnico: "Metodología para la Estimación de Costos Estándar de Procedimientos Médicos o Procedimientos Sanitarios en las Instituciones Prestadores de Servicios de Salud", y los precios de mercado. Asimismo, en caso un procedimiento de alta complejidad no se encuentre costeado, se utilizó como proxy a un procedimiento de la misma complejidad. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 27 • Paso 6: En este paso se estimó el producto de los costes unitarios, las cantidades, frecuencias y porcentajes de administración y aplicación de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos. Así como la adición de todos los productos de la valoración de los procedimientos clínicos, insumos o medicamentos, con la finalidad de obtener el valor estimado del costo unitario total por cada variante clínica. La recolección de datos para el COI se realizó en cada una de las reuniones planificadas con los expertos clínicos u otro profesional de la organización que ha solicitado la ETS-EMC. También, se procedió a recolectar información de fuentes secundarias de páginas oficiales de MINSA, SIS-FISSAL, ESSALUD, FFAA, PNP u otro. Para el procesamiento y análisis de datos, se elaboró el modelo de enfermedad en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel. Cada estado de enfermedad se presentó en una hoja cálculo del programa Microsoft Excel conteniendo las prestaciones, la cantidad consumida, el costo unitario, el costo subtotal y el costo total por cada estado de enfermedad. Para el análisis de datos se presentaron las características del modelo de enfermedad mediante un modelo gráfico y para los costos de enfermedad de cada una de las variantes comparativamente entre la tecnología de intervención y el comparador. Figura 1. Metodología de estimación de costos de enfermedad para la Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 28 IV.4 Costo-efectividad Para informar sobre los resultados de evaluaciones de costo-efectividad del uso de daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) en la población objetivo, a nivel local (Perú), se realizó una búsqueda manual de evaluaciones económicas realizadas por la DIGEMID. Adicionalmente, se buscaron evaluaciones de tecnología sanitarias que hayan incluido evaluaciones de costo-efectividad en su análisis. La búsqueda de estas ETS se realizó en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y las páginas institucionales de organismos evaluadores de tecnología sanitaria en Latinoamérica; tales como el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC) de Brasil, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) de Argentina, y el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL). Finalmente, se elaboró una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) para identificar estudios de costo-efectividad de daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) en la población objetivo. La fecha de búsqueda fue el 23 de marzo de 2024. Se utilizaron términos relacionados a la intervención, población y costo-efectividad. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1d. Se seleccionaron aquellos reportes de evaluaciones económicas de costo-efectividad que compararon D-Vd versus Vd en la población objetivo descrita en la PICO; ya sea que estas hayan sido realizadas en Perú o en países de Latinoamérica y el Caribe. IV.5 Evidencia sobre carga de enfermedad, necesidad clínica y equidad. Para la obtención de evidencia respecto al criterio de carga de enfermedad, se revisó la información disponible en los siguientes recursos: • Resultados publicados del reciente "Estudio de Carga de Enfermedad, Perú, 2019" realizado por el CDC de Perú (7). • Página web interactiva del Institute for Health Metrics and Evaluation - GBD Compare (26), buscando información sobre AVAD para la población peruana. • Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN). International Agency for Research on Cancer. Organización Mundial de la Salud (6). Para la evaluación de necesidad clínica, ser revisó el PNUME aprobado mediante Resolución Ministerial Nº1361-2018-MINSA y la lista complementaria de CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 29 medicamentos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas aprobado mediante RM N° 945-2022/MINSA para identificar alternativas terapéuticas para la condición clínica abordada en la pregunta PICO. Asimismo, se consultaron las alternativas terapéuticas recomendadas por guías de práctica clínica internacionales como las de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (27) y de la European Society for Medical Oncology (ESMO) (28) con el objetivo de determinar si las alternativas disponibles en PNUME eran consideradas como opciones de tratamientos para estos pacientes. Para informar el impacto sobre la equidad en salud de daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) en la población objetivo, se construyó una estrategia de búsqueda en MEDLINE (a través de PubMed) considerando los términos para la población objetivo, intervención y equidad. La fecha de búsqueda fue el 23 de marzo de 2024. Las estrategia de búsqueda detallada puede ser consultada en el Anexo 1e. V RESULTADOS Para determinar los juicios para los criterios a evaluar en la presente ETS-EMC, se llevó a cabo una reunión de diálogo deliberativo el 09 de abril de 2024 (en adelante Reunión de Deliberación). En dicha reunión participó el equipo metodológico del CETS-INS y el equipo de trabajo conformado por representantes de la Red Oncológica Nacional, la IPRESS solicitante (Hospital Nacional Carlos A. Seguín Escobedo - HNCASE), la Dirección General de Aseguramiento e Intercambio Prestacional (DGAIN), la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), la Dirección de Prevención y Control de Cáncer (DPCAN), y las IAFAS EsSalud y FISSAL. V.1 Carga de enfermedad La información identificada para este criterio está incluida en la introducción de este informe, sección “I.1. Cuadro clínico”. V.2 Necesidad clínica No se encuentra aprobada en el PNUME ninguna alternativa para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a una o más líneas de terapia previa. Los esquemas recomendados en guías internacionales CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 30 como NCCN (27) y ESMO (28), coinciden en recomendar regímenes triples incluyendo uno o más medicamentos no incluidos en PNUME. En ese sentido, el grupo de trabajo consideró por unanimidad que no existe alternativa y que se trata de una necesidad clínica no cubierta. V.3 Efectos deseables e indeseables (eficacia y seguridad) A. Resultados de la búsqueda y selección de estudios La búsqueda bibliográfica identificó un total de 1749 registros. Siete publicaciones cumplieron con los criterios de selección previamente establecidos y fueron incluidas para la evaluación de los efectos de los efectos deseables e indeseables de la presente ETS-EMC (29–35). Cinco publicaciones incluidas informaron resultados del ensayo clínico CASTOR (29–33) y dos publicaciones incluidas informaron resultados del ensayo clínico LEPUS (34,35). El proceso de selección de la evidencia y los motivos de exclusión a texto completo se indican en los Anexos 2 y 3. B. Características de los estudios identificados Los estudios CASTOR y LEPUS fueron ECA de fase 3, realizados para evaluar la eficacia y seguridad de D-Vd en adultos con MM en recaída o refractario. Ambos estudios emplearon metodologías idénticas. Sin embargo, el ensayo CASTOR incluyó participantes procedentes de 16 países de Europa, Norteamérica, Sudamérica y Asia-Pacífico, mientras que el ensayo LEPUS solo incluyó a participantes de China. En ambos estudios se incluyeron participantes mayores de 18 años, con respuesta al menos parcial a una o más terapias previas contra MM y que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de finalizar su última terapia. Se excluyeron pacientes tratados previamente con daratumumab u otras terapias anti-CD38, con antecedentes de refractariedad a inhibidores de proteasoma, que habían recibido terapia contra mieloma múltiple en las dos semanas anteriores a la aleatorización, con condiciones médicas que pudieran interferir con los procedimientos del estudio, que tenían un trasplante de médula ósea planificado, o con historial de malignidad distinta al mieloma hasta tres años antes de la aleatorización. Los participantes fueron aleatorizados a recibir D-Vd (grupo de intervención) o Vd (grupo control) durante ocho ciclos de 21 días. El daratumumab fue administrado por vía intravenosa en dosis de 16 mg/kg en forma semanal durante los ciclos 1 a 3, y CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 31 cada tres semanas durante los ciclos 4 a 8. El bortezomib fue administrado por vía subcutánea en dosis de 1.3 mg/m2 de superficie corporal los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo, mientras que dexametasona fue administrado por vía oral en dosis de 20 mg los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo. Culminados los ocho ciclos de tratamiento, el grupo de intervención continuó con el daratumumab en monoterapia cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Al interior de los ensayos clínicos, los participantes en cada grupo fueron comparables en relación a sus características basales. La mediana de edad fue 64 años en el estudio CASTOR, y 61 años en el estudio LEPUS. La mayoría de los participantes fueron de sexo masculino (57.2% en el estudio CASTOR y 60.2% en el estudio LEPUS). El 76.1% de los participantes en el estudio CASTOR y el 61.6% en el estudio LEPUS habían recibido previamente entre una y dos líneas de tratamiento contra mieloma múltiple. La refractariedad a lenalidomida, que fue una característica de la población de la pregunta PICO, estuvo presente solo en el 21.1% de personas en el estudio CASTOR y 26.5% en el estudio LEPUS. Las características principales de los estudios se detallan en la Tabla 6. Tabla 6. Características de los estudios incluidos Denominación CASTOR LEPUS Registro NCT02136134 NCT03234972 Diseño / fase ECA, etiqueta abierta, fase 3 ECA, etiqueta abierta, fase 3 115 centros en 16 países de 25 centros en China y 2 centros Lugar y Europa, Norteamérica, en Taiwán. Periodo de periodo de Sudamérica y Asia-Pacífico. enrolamiento: no reportado enrolamiento Periodo de enrolamiento: setiembre 2014 - setiembre 2015. Número (total y por grupos) Número (total y por grupos) Total: 498 | D-Vd: 251 | Vd: 247 Total: 211 | D-Vd: 141 | Vd: 70 Edad en años (mediana y Edad en años (mediana y rango) rango) D-Vd: 61 (28-79) | Vd: 61 64 (30 – 88) (43-82) Varones: 57.2% Varones: 60.2% Participantes MM de alto riesgo: 22.7% MM de alto riesgo: 34.6% Tiempo de diagnóstico Tiempo de diagnóstico (mediana en años): D-Vd: 3.9 | (mediana en años): D-Vd: 3.53 | Vd: 3.7 Vd: 3.45 Líneas de terapia previa Líneas de terapia previa 1 (47.2%), 2 (28.9%), 3 (13.9%), 1 (28.4%), 2 (33.2%), 3 (15.6%), >3 (10%) >3 (22.7%) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 32 Denominación CASTOR LEPUS Refractariedad a lenalidomida: Refractariedad a lenalidomida: 21.1% 26.5% TMO previo: 61.4% TMO previo: 19.9% 8 ciclos de 21 días Daratumumab (IV): 16 mg/kg (ciclos 1-3 → semanal, ciclos 4-8 → cada 3 semanas) Bortezomib (SC): 1.3 mg/m2 (en cada ciclo: días 1, 4, 8, 11) Intervención Dexametasona (oral): 20 mg (en cada ciclo: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12) Culminados los 8 ciclos, se continuó daratumumab cada 4 semanas hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. 8 ciclos de 21 días Control Bortezomib (SC): 1.3 mg/m2 (en cada ciclo: días 1, 4, 8, 11) (n=402) Dexametasona (oral): 20 mg (en cada ciclo: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12) • Sobrevida global • Sobrevida global Desenlaces de • Calidad de vida • Eventos adversos serios interés • Eventos adversos serios • Discontinuación por eventos reportados • Discontinuación por eventos adversos adversos Financiamiento Janssen Research & Development Abreviaturas: D-Vd: daratumumab más bortexomib más dexametasona; Vd: bortezomib más dexametasona; ECA: ensayo clínico aleatorizado; IV: intravenoso; MM: mieloma múltiple; SC: subcutáneo; TMO: trasplante de médula ósea. Los desenlaces de interés fueron informados en diversas publicaciones con diferentes periodos de seguimiento. Para el análisis multicriterio se evaluaron los resultados con mayor periodo seguimiento, el cual correspondió a una mediana de 72.6 meses para la sobrevida global, eventos adversos serios y discontinuación de tratamiento por eventos adversos (Tabla 7). Tabla 7. Desenlaces de interés evaluados en los ensayos clínicos incluidos Desenlace evaluado (mediana de seguimiento en Ensayo clínico, autor meses) (referencia) Sobrevida global (7.4 meses) CASTOR, Palumbo et al. Sobrevida global (8.2 meses) (29) Sobrevida global (19.4 meses) LEPUS, Lu et al. (34) Sobrevida global (25.1 meses) CASTOR, Spencer et al. (30) Sobrevida global (40 meses) LEPUS, Fu et al. (35) Sobrevida global (72.6 meses) CASTOR, Mateos et al. (31) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 33 CASTOR, Sonneveld et al. (32) Calidad de vida (seguimiento: 19.4 meses) CASTOR, Hungría et al. (33) Eventos adversos serios (seguimiento: 8.2 meses) LEPUS, Lu et al. (34) Eventos adversos serios (seguimiento: 25.1 meses) LEPUS, Fu et al. (35) Eventos adversos serios (seguimiento: 72.6 meses) CASTOR, NCT02136134 Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 7.4 CASTOR, Palumbo et al. meses) (29) Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 8.2 LEPUS, Lu et al. (34) meses) CASTOR, Spencer et al. (30) Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 19.4 LEPUS, Fu et al. (35) meses) CASTOR, Mateos et al. (31) Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 25.1 CASTOR, Sonneveld et al. meses) (32) Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 40 meses) Discontinuación por eventos adversos (seguimiento: 72.6 meses) C. Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Los ensayos clínicos CASTOR y LEPUS emplearon una metodología idéntica. Los participantes fueron aleatorizados mediante un sistema interactivo de respuesta de voz y conducido por un grupo independiente a la investigación. La aleatorización fue estratificada según tratamiento previo con bortezomib, estadío de la enfermedad (clasificado según criterios del International Staging System) y número de líneas de tratamiento recibidas previamente. No hubo cegamiento de los participantes, del personal encargado de la conducción del estudio, ni de los evaluadores de los resultados. Los estudios fueron patrocinados por Janssen Research & Development. El patrocinador participó en el diseño y plan de análisis estadístico, y mantuvo el resguardo de los datos recopilados en cada sitio. Asimismo, los investigadores responsables de cada ensayo fueron empleados del patrocinador. Para el desenlace de sobrevida global, el riesgo de sesgo fue considerado serio debido al diseño de etiqueta abierta del estudio, pues el conocimiento de las asignaciones por parte del personal a cargo puede incrementar la probabilidad de brindar cuidados diferenciados a los participantes. De igual manera, para los desenlaces de calidad de vida, eventos adversos serios y la discontinuación de tratamiento por eventos adversos, el riesgo de sesgo fue considerado serio debido a la falta de cegamiento de participantes y evaluadores de resultados, pues esto pudo influir en el reporte de resultados informados por los pacientes e incrementar la CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 34 probabilidad de interpretaciones sesgadas por parte de los evaluadores de resultados (Anexo 4a). D. Principales resultados 1. Sobrevida global Con una mediana de seguimiento de 72.6 meses, el porcentaje de participantes fallecidos fue 59% (148/251) en el grupo D-Vd y 69.2% (171/247) en el grupo Vd, siendo la diferencia absoluta de riesgos de -11% (IC 95%: -3% a -19.1%). La mediana de sobrevida global fue 49.6 meses en el grupo D-Vd y 38.5 meses en el grupo D-Vd (Hazard Ratio [HR]: 0.74; IC 95%: 0.59 a 0.92). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiéndose penalizado 1 nivel por riesgo de sesgo serio debido a los motivos previamente mencionados, 1 nivel por evidencia indirecta seria debido a que solo un 21.1% de los participantes fueron refractarios a lenalidomida y 2 niveles por imprecisión muy seria debido a que el intervalo de confianza del efecto estimado cruza los umbrales de significancia clínica trivial, pequeño, moderado y grande. Esta evidencia fue considerada para la valoración del criterio de efectos deseables. 2. Calidad de vida Con una mediana de seguimiento de 19.4 meses, el porcentaje de participantes que incrementaron al menos 10 puntos en el cuestionario EORTC QLQ-C30, considerado en el estudio como umbral para cambios clínicamente significativos en la calidad de vida, fue 32.3% (81/251) en el grupo D-Vd y 29.1% (72/247) en el grupo Vd. Usando el software estadístico Stata v.18 se estimó el riesgo relativo (RR) para determinar las diferencias absolutas entre los grupos. El RR estimado fue de 1.08 (IC 95%: 0.82 a 1.43) y la diferencia absoluta de riesgos fue +2.3% (IC 95%: -5.2% a +12.5%). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiéndose penalizado 1 nivel por riesgo de sesgo, 1 nivel por evidencia indirecta debido a que solo un 21.1% de los participantes fueron refractarios a lenalidomida y 1 nivel por imprecisión seria debido a que el intervalo de confianza del RR estimado cruza el punto de corte 1.25. La evidencia no fue considerada para la valoración del criterio de efectos deseables, pues no se pudieron establecer umbrales de significancia clínica para este desenlace (ver V.5 Balance de efectos). 3. Eventos adversos serios Con una mediana de seguimiento de 72.6 meses, el porcentaje de participantes que experimentó al menos un evento adverso serio fue 55.1% (134/243) en el CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 35 grupo D-Vd y 34.2% (81/237) en el grupo Vd. Usando el software estadístico Stata v.18 se estimó el Riesgo Relativo (RR) para determinar las diferencias absolutas entre los grupos. El RR estimado fue 1.61 (IC 95%: 1.31 a 1.99) y la diferencia absoluta de riesgos fue +20.8% (IC 95%: +10.6% a +33.8%). La certeza de evidencia se consideró muy baja, habiéndose penalizado 1 nivel por riesgo de sesgo serio debido a los motivos previamente mencionados, 1 nivel por evidencia indirecta seria pues solo un 21.1% de participantes fue refractario a lenalidomida y 1 nivel por imprecisión seria debido a que el intervalo de confianza del efecto cruza los umbrales de significancia clínica moderado y grande. Esta evidencia se consideró para la valoración de efectos indeseables. 4. Discontinuación de tratamiento por eventos adversos Con una mediana de seguimiento de 72.6 meses, el porcentaje de participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos fue 10.7% (26/243) en el grupo D-Vd y 9.3% (22/237) en el grupo Vd. Usando el software Stata v.18 se estimó el Riesgo Relativo (RR) para determinar las diferencias absolutas entre los grupos. El RR estimado fue de 1.14 (IC 95%: 0.66 a 1.96) y la diferencia absoluta de riesgos fue +1.3% (IC 95%: -3.2% a +8.9%). La certeza de la evidencia fue considerada muy baja, habiéndose penalizado 1 nivel por riesgo de sesgo serio, 1 nivel por evidencia indirecta seria debido a que solo 21.1% de participantes fueron refractarios a lenalidomida y 1 nivel por imprecisión seria debido a que el intervalo de confianza del RR estimado cruza el punto de corte 1.25. Esta evidencia fue considerada para la valoración del criterio de efectos indeseables. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 36 E. Tabla de evidencia GRADE Población: Personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa Intervención: Daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) Comparador: Bortezomib más dexametasona (Vd) Bibliografía por desenlace: • Sobrevida global: ECA CASTOR en Sonneveld et al. 2023 • Eventos adversos serios: ECA CASTOR en clinicaltrials.gov (NCT02136134) • Calidad de vida: ECA CASTOR en Hungría et al. 2021 • Discontinuación por eventos adversos: ECA CASTOR de Sonneveld et al. 2023 Número y Desenlace Efecto tipo de Intervención: Comparación: Diferencia Certeza de (tiempo de Importancia relativo (IC Interpretación* estudios D-Vd Vd absoluta (IC 95%) la evidencia seguimiento) 95%) (muestra) - 11 % (-3 % a -19.1 %) La evidencia es muy incierta sobre el Sobrevida 148/251 171/247 HR: 0.74 110 menos por efecto de D-Vd, en comparación con Vd, global (59.0%) (69.2%) (0.59 a 0.92) cada 1000 (de 30 ⨁◯◯◯ en la sobrevida global de mayores de 18 1 ECA fase III (mediana CRÍTICO menos a 191 MUY BAJA años con diagnóstico de mieloma (n=498) seguimiento: a,b,c menos) múltiple refractario a lenalidomida y con 72.6 meses) recaída a al menos una línea de terapia Mediana: Mediana: No reportado por el - previa. 49.6 meses 38.5 meses estudio Calidad de vida La evidencia es muy incierta sobre el (evaluado con + 2.3 % efecto de D-Vd, en comparación con Vd, cambio >=10 (-5.2 % a +12.5 %) ⨁◯◯◯ sobre la mejora en la calidad de vida en puntos en 1 ECA fase III 81/251 72/247 RR: 1.08 CRÍTICO 23 más por cada MUY BAJA mayores de 18 años con diagnóstico de EORTC QLQ- (n=480) (32.3%) (29.1%) (0.82 a 1.43) 1000 (de 52 menos b,d,f mieloma múltiple refractario a C30) (mediana a 125 más) lenalidomida y con recaída a al menos seguimiento: una línea de terapia previa. 19.4 meses) La evidencia es muy incierta sobre el + 20.8 % Eventos efecto de D-Vd, en comparación con Vd, (+10.6 % a +33.8 adversos serios ⨁◯◯◯ sobre los eventos adversos serios en 1 ECA fase III 134/243 81/237 RR: 1.61 %) (mediana CRÍTICO MUY BAJA mayores de 18 años con diagnóstico de (n=480) (55.1%) (34.2%) (1.31 a 1.99) 208 más por cada seguimiento: b,d,e mieloma múltiple refractario a 1000 (de 106 más 72.6 meses) lenalidomida y con recaída a al menos a 338 más) una línea de terapia previa. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 37 La evidencia es muy incierta sobre el Discontinuación efecto de D-Vd, en comparación con Vd, + 1.3 % por eventos sobre la discontinuación de tratamiento (-3.2 % a +8.9 %) ⨁◯◯◯ adversos 1 ECA fase III 26/243 22/237 RR: 1.14 por eventos adversos serios en mayores IMPORTANTE 13 más por cada MUY BAJA (mediana (n=480) (10.7%) (9.3%) (0.66 a 1.96) b,d,f de 18 años con diagnóstico de mieloma 1000 (de 32 menos seguimiento: múltiple refractario a lenalidomida y con a 89 más) 72.6 meses) recaída a al menos una línea de terapia previa. Abreviaturas utilizadas: IC: Intervalo de confianza; ECA: Ensayo clínico aleatorizado; RR: Riesgo relativo; HR: Razón de hazards. *Se usan términos estandarizados de acuerdo con la certeza de la evidencia: alta = ningún término; moderada = probablemente; baja = podría ser; muy baja = la evidencia es muy incierta. Explicaciones de la certeza de la evidencia: a. Se disminuyó 1 nivel por riesgo de sesgo (estudio de etiqueta abierta. El conocimiento de las asignaciones puede incrementar el riesgo de tratamientos diferenciados). b. Se disminuyó 1 nivel por evidencia indirecta (en el estudio solo 21.1% de participantes fueron refractarios a lenalidomida) c. Se disminuyó 2 niveles por imprecisión (el IC atraviesa los umbrales de significancia clínica trivial, pequeño, moderado y grande) d. Se disminuyó 1 nivel por falta de cegamiento de los participantes y evaluadores e. Se disminuyó 1 nivel por imprecisión (el IC atraviesa los umbrales de significancia clínica moderado y grande) f. Se disminuyó 1 nivel por imprecisión (el IC atraviesa el umbral estadístico de 1.25) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 38 V.4 Certeza global de la evidencia Todos los desenlaces críticos tuvieron certeza de evidencia muy baja. En tal sentido, según el Documento Técnico “Evaluación multicriterio para generar recomendaciones de uso de Tecnologías Sanitarias oncológicas de alto costo” (33), cuando la certeza de evidencia es la misma para todos los desenlaces, entonces se vuelve la certeza global de la evidencia. Por lo tanto, la certeza global de la evidencia fue considerada como “muy baja”. V.5 Balance de efectos A. Evidencia sobre el valor o importancia relativa de los desenlaces para la población de interés No se pudo entrevistar a la paciente que motivó la solicitud pues había fallecido a causa de un vólvulo intestinal no relacionado con el mieloma múltiple. En su lugar, se realizó una búsqueda de estudios sobre los puntos de vista, perspectivas, valores y preferencias de los pacientes respecto a los desenlaces considerados en la pregunta clínica. Se identificaron cinco estudios en pacientes con MM en recaída o refractario (36–40). Un experimento de elección discreta desarrollado en Estados Unidos, Reino Unido, Italia, Alemania, Francia y España reportó que la eficacia fue el factor más influyente en la preferencia de los pacientes, quienes estaban dispuestos a tolerar mayores efectos secundarios a cambio de mejoras en la supervivencia (36). En un experimento de elección discreta en Estados Unidos evitar una neuropatía severa fue lo más importante para los pacientes, junto con una mayor supervivencia (37). En un estudio cualitativo realizado en Canadá, los pacientes priorizaron el tratamiento que pudieran aumentar la esperanza de vida, minimizar los efectos secundarios y compensar las cargas financieras (38). En un estudio cualitativo realizado en Estados Unidos, “volver a tener una vida normal” fue descrito como el resultado ideal del tratamiento (39). Finalmente, un estudio cualitativo en Estados Unidos reportó como elementos clave de la carga de tratamiento para los pacientes a la duración, interferencia con las actividades diarias y la duración de la infusión (40). Estos hallazgos ratificaron la importancia de considerar como desenlaces críticos a la sobrevida global, calidad de vida y eventos adversos serios. B. Determinación de umbrales clínicos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 39 Los juicios sobre cuán sustanciales son los efectos deben tener en cuenta la magnitud absoluta del efecto (sea de beneficio o daño) de los desenlaces críticos y su certeza de evidencia. Por ello, previo a la formulación de recomendaciones el grupo de trabajo estableció tres umbrales clínicos para cada desenlace crítico con el fin de diferenciar entre magnitudes de efecto trivial, pequeño, moderado y grande. Los umbrales estuvieron en base a diferencias mínimas importantes y la determinación de estos se realizó antes de la presentación de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de daratumumab más bortezomib más dexametasona para evitar cualquier influencia sobre sus decisiones. Para identificar las diferencias mínimas importantes (DMI) se realizó una búsqueda sistemática de estudios que determinen estas diferencias para los desenlaces críticos en la población de interés para la presente ETS o en poblaciones similares. No obstante, no se identificó ningún estudio que proporcione información de las DMI para los desenlaces de sobrevida global, calidad de vida, eventos adversos serios ni discontinuación de tratamiento por eventos adversos. Ante la ausencia de estudios, la DMI se determinó mediante consenso del grupo de trabajo tomando como referencia el efecto basal observado en el grupo de comparación (bortezomib más dexametasona). En el caso de la calidad de vida, al no haber identificado evidencia sobre umbrales de significancia clínica o DMI, no se determinaron umbrales para este desenlace crítico y, por tanto, no se tomó en cuenta el desenlace para la formulación de la recomendación. En ese sentido, los umbrales clínicos para cada desenlace crítico quedaron definidos de la siguiente manera: Tabla 8. Umbrales clínicos para cada desenlace crítico Efecto esperado con la adición de daratumumab más Direcció bortezomib más dexametasona Desenlace n del efecto Trivial Pequeño Moderado Grande Reducción Reducción Reducción Reducción Beneficio absoluta ≥ absoluta ≥ absoluta ≥ absoluta <5% Sobrevida global 5% 10% 15% (% de mortalidad) Incremento Incremento Incremento Incremento Daño absoluto ≥ absoluto ≥ absoluto ≥ absoluto <5% 5% 10% 15% Sobrevida global Incremento Incremento Incremento Incremento Beneficio (tiempo de absoluto absoluto absoluto absoluto CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 40 sobrevida) < 5 meses ≥ 5 meses ≥ 10 meses ≥ 15 meses Reducción Reducción Reducción Reducción Daño absoluta absoluta absoluta absoluta < 5 meses ≥ 5 meses ≥ 10 meses ≥ 15 meses Calidad de vida No se identificó evidencia sobre umbrales de significancia clínica o (según la escala diferencias mínimamente importantes, por lo que no se determinaron EORTC QLQ- umbrales para este desenlace y no se tomó en cuenta para la formulación C30) de la recomendación Reducción Reducción Reducción Reducción Eventos Beneficio absoluta absoluta absoluta absoluta adversos serios < 4.5% ≥4.5% ≥9 % ≥13.5 % - EAS (% que Incremento Incremento Incremento Incremento experimentan al Daño absoluto absoluto absoluto absoluto menos un EAS) < 4.5% ≥4.5% ≥9 % ≥13.5 % C. Magnitud de los efectos deseables e indeseables y valoración del balance de efectos. En función de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de D-Vd presentada de manera detallada en la Tabla de resumen de evidencia (SoF) de GRADE, los umbrales clínicos previamente definidos para las magnitudes de efecto (Tabla 8), y la certeza de evidencia para el desenlace crítico de sobrevida global, el equipo de trabajo concluyó que el juicio para los efectos deseables de D-Vd es “moderado” con certeza de evidencia muy baja. Con respecto a los efectos indeseables, en función de la evidencia encontrada, los umbrales clínicos previamente definidos para las magnitudes de efecto (Tabla 8), y la certeza de evidencia para el desenlace crítico de eventos adversos serios, el equipo de trabajo concluyó que el juicio para los efectos indeseables de D-Vd es “moderado” con certeza de evidencia muy baja. En base a lo anterior, el equipo de trabajo concluyó por mayoría que el balance entre efectos deseables e indeseables “varía”. V.6 Nivel de innovación Según el “Documento Técnico: Evaluación Multicriterio para generar recomendaciones de uso de tecnologías sanitarias oncológicas de alto costo”, una tecnología sanitaria se considera innovadora si genera una mejora significativa en los desenlaces relevantes CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 41 para la salud de los pacientes (desenlaces finales), ya sea en términos de mayor eficacia o seguridad en comparación con el mejor tratamiento disponible, basado en evidencia con certeza al menos moderada. Considerando que todos los desenlaces críticos analizados tuvieron certeza de evidencia muy baja, se concluyó que la tecnología sanitaria “no era innovadora”. V.7 Equidad Esta dimensión valora el potencial impacto de la tecnología sobre la equidad en salud, considerando posibles efectos diferenciales en poblaciones desfavorecidas o con características que probablemente se asocien con desventajas. La búsqueda sistemática en MEDLINE (a través de PubMed) no identificó ningún estudio que evalúe la magnitud diferencial de efectos en personas que pertenecen a grupos vulnerables para determinar si existiría algún cambio en la equidad. Durante la reunión de deliberación y con el propósito de poner en contexto el posible impacto en la equidad de incorporar la tecnología sanitaria D-Vd, se pidió al Grupo de Trabajo tomar en consideración las siguientes preguntas desde su experiencia clínica: ¿hay grupos o escenarios que puedan estar en desventaja con relación a las intervenciones consideradas?, ¿existen razones posibles para anticipar diferencias en la efectividad de la intervención para escenarios y grupos en desventaja?, ¿hay condiciones iniciales diferentes entre los grupos o escenarios que afecten la efectividad absoluta de la intervención para escenarios o grupos en desventaja?, ¿hay consideraciones importantes que deben hacerse al implementar la intervención para asegurar que las desigualdades se reduzcan si es posible o que no aumenten?. Los miembros del panel opinaron que no existen razones para pensar que el uso de D- Vd pueda generar condiciones de inequidad, pues no existirían grupos vulnerables en desventaja con relación a la efectividad de la intervención, no se requerirían exámenes o procedimientos adicionales a los que ya se emplean con Vd, y su administración podría estar a cargo de los médicos que actualmente tratan pacientes con mieloma múltiple sin requerir competencias profesionales adicionales. Del mismo modo, el representante de la IPRESS solicitante enfatizó que la incorporación al sistema de atención público mejoraría las condiciones de equidad, pues al tratarse de un medicamento de alto costo actualmente que puede no ser fácilmente accesible. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 42 Por lo señalado, el Grupo de Trabajo acordó por mayoría que el uso de D-Vd “probablemente aumente la equidad”. V.8 Recursos necesarios (costos) Teniendo en cuenta la población de la pregunta PICO se plantearon cuatro variantes clínicas (Anexo 5a). Para cada una de las cuatro variantes clínicas, se estimaron los costos unitarios siguiendo la metodología propuesta e incorporando los datos de cada de las fuentes establecidas, tanto para el comparador como para la tecnología sanitaria que se evalúa. A continuación, se presentan los resultados (consultar el Anexo 5b para ver el costeo detallado de cada una de las variantes clínicas). La diferencia de costos unitarios de cada variante clínica con el uso de la tecnología sanitaria que será evaluada versus el comparador se muestra en las Tablas 9 y 10. La diferencia de costos entre Vd y D-Vd considerando el precio del Sistema informativo SAP EsSalud y el precio mínimo CATPREC para un año de tratamiento de un paciente adulto con mieloma múltiple refractario a lenalidomida post-trasplantado con evidencia de respuesta es de S/. 386,375.81 más. Asimismo, la diferencia de costos entre Vd y D- Vd considerando el precio del Sistema informativo SAP EsSalud y el precio mínimo CATPREC para un año de tratamiento de un paciente adulto con mieloma múltiple refractario a lenalidomida post-trasplantado con evidencia de respuesta es de S/. 274,576.82 más. Del mismo modo, la diferencia de costos entre Vd y D-Vd considerando el precio del Sistema informativo SAP EsSalud y el precio mínimo CATPREC para un año de tratamiento de un paciente adulto con mieloma múltiple refractario a lenalidomida no candidato a trasplante y sin evidencia de respuesta es de S/. 274,590.42 más. Finalmente, la diferencia de costos entre Vd y D-Vd considerando el precio del Sistema informativo SAP EsSalud y el precio mínimo CATPREC para un año de tratamiento de un paciente adulto con mieloma múltiple refractario a lenalidomida no candidato a trasplante y con evidencia de respuesta es de S/. 274,459.50 más. Tabla 9. Costos unitarios de las variantes clínicas para el manejo de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a una o más líneas de terapia previa. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 43 Costos (S/.) Variante clínica Costo Procedimientos Medicamentos total Variante Mieloma Múltiple refractario Vd HNERM 18,673.54 2,662.65 21,336.19 (comparador) Mieloma Múltiple refractario post- trasplantado + Evidencia de respuesta HNERM 21,136.88 386,575.12 407,712.00 + D-Vd Mieloma Múltiple refractario post- trasplantado + NO Evidencia de HNERM 19,863.54 276,049.47 295,913.01 respuesta + D-Vd Mieloma Múltiple refractario NO candidato a trasplante + NO Evidencia HNERM 19,877.14 276,049.47 295,926.61 de respuesta + D-Vd Mieloma Múltiple refractario NO candidato a trasplante + Evidencia de HNERM 19,877.14 275,918.55 295,795.69 respuesta + D-Vd Tabla 10. Diferencia de costos entre D-Vd y Vd. Diferencia Variante Clínica Vd D-Vd (S/) Mieloma Múltiple refractario post- HNERM 21,336.19 407,712.00 386,375.81 trasplantado + Evidencia de respuesta Mieloma Múltiple refractario post- trasplantado + NO Evidencia de HNERM 274,576.82 21,336.19 295,913.01 respuesta Mieloma Múltiple refractario NO candidato a trasplante + NO Evidencia HNERM 21,336.19 295,926.61 274,590.42 de respuesta Mieloma Múltiple refractario NO candidato a trasplante + Evidencia de HNERM 295,795.69 274,459.50 21,336.19 respuesta Tomando en cuenta la información antes descrita, el grupo de trabajo concluyó por mayoría que D-Vd generaba “costos extensos”. V.9 Costo-efectividad La búsqueda sistemática identificó una evaluación económica desarrollada por CONITEC de Brasil en el 2023 incluida en un informe de ETS sobre D-Vd para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tratados con una línea de terapia previa en el Sistema Único de Salud (SUS) (42). El modelo económico fue realizado desde la perspectiva del SUS considerando un horizonte temporal de por vida, una tasa de descuento de 5% y una metodología de supervivencia particionada. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 44 Se consideró un peso promedio de 66.7 kg y una edad promedio de 63 años. Los estados de salud considerados fueron: supervivencia libre de progresión, supervivencia post-progresión y muerte. Se emplearon las curvas de supervivencia del estudio CASTOR para calcular el número de pacientes en cada estado de salud por ciclo. Como resultados de efectividad, se consideraron los años de vida ajustados por calidad (AVAC) y años de vida ganados (AVG). Los resultados indicaron una relación costo- efectividad incremental (RCEI) de 259 mil reales por AVAC y de 209 mil reales por AVG. El medicamento no fue considerado costo-efectivo para el SUS, pues superó el umbral de costo-efectividad de 40 mil reales por AVAC y el umbral alternativo de 3 veces el valor de referencia para enfermedades graves. Los resultados del estudio de CONITEC fueron transformados de reales a nuevos soles, considerando el tipo de cambio promedio del año 2023 y comparados con los umbrales de costo-efectividad de tecnologías sanitarias establecidos mediante RM N.º 159-2022- MINSA, el cual corresponde a 2.2 hasta 4.4 UIT (entre S/. 11,330 y S/. 22,660, respectivamente) (43). Los valores de RCEI calculados fueron S/. 194,368.05 por AVAC y S/. 157,318.54 por AVG, lo cual superó grandemente los umbrales nacionales. Con dicha información se solicitó al grupo de trabajo que respondieran a la pregunta: ¿los resultados de costo-efectividad favorecen a D-Vd o a Vd? Tras una primera votación, se registró un empate entre las opciones “Favorece a la intervención” y “Favorece a la comparación”. Se desarrolló entonces una segunda ronda de discusión con la intención de alcanzar un consenso. Se hizo notar a los panelistas que la opción “Favorece a la intervención” contradecía la evidencia del estudio de costo-efectividad presentado. Sin embargo, tras una segunda votación todos los miembros del grupo de trabajo ratificaron sus votaciones iniciales. VI RESUMEN DE LOS JUICIOS EMITIDOS PARA LOS CRITERIOS El resumen de los juicios expresados por el grupo de trabajo, se resumen en la Tabla 11. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 45 Tabla 11. Resumen de los juicios expresados por el grupo de trabajo. Criterio Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos No lo Trivial Pequeño Moderado Grande Varía deseables sé Efectos No lo Grande Moderado Pequeño Trivial Varía indeseables sé Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido No favorece a Favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Balance de la intervención No lo la favorece a la favorece a la la Varía los efectos ni a la sé comparación comparación intervención intervención comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablemente No lo Equidad Reducida Aumentada Varía reducida ningún impacto aumentada sé Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros No lo ahorros Varía necesarios extensos moderados moderados extensos sé mínimos No favorece a Favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Ningún Costo- la intervención la favorece a la favorece a la la Varía estudio efectividad ni a la comparación comparación intervención intervención incluido comparación VII FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN a. Recomendación formulada por el Grupo de trabajo de la ETS-EMC En personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa, el grupo de trabajo recomienda el uso de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona (recomendación a favor basada en una certeza global de la evidencia muy baja). b. Justificación CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 46 Resultado de valoración Criterio Comentario (juicios emitidos) En base a los umbrales establecidos, el Balance entre grupo de trabajo consideró que los efectos beneficios y daños fueron moderados, deseables e Varía aunque con una certeza de evidencia muy indeseables baja. La decisión por mayoría fue que el ¿La TS es eficaz balance entre efectos deseables e y segura? indeseables “varía”. Grado de certeza Todos los desenlaces críticos tuvieron o confianza en la certeza de evidencia muy baja. En tal evidencia sobre Muy baja sentido, la certeza global de la evidencia fue los efectos de la considerada como muy baja. TS La recomendación fue emitida valorando los desenlaces críticos: sobrevida global y Todos Tipo de eventos adversos serios. Los desenlaces corresponden a desenlace importantes (discontinuación de tratamiento desenlaces evaluado por eventos adversos) se presentaron al finales grupo de trabajo, pero no se tomaron en cuenta para la decisión. Se presentó resultados de un estudio de costo-efectividad desarrollado en Brasil, el cual concluyó que D-Vd no fue una tecnología costo-efectiva. Se llevó a Costo-efectividad votación la valoración del criterio, No se alcanzó ¿La TS es costo- obteniéndose un empate entre las opciones un consenso efectiva? de ‘Favorece a la intervención’ y ‘Favorece a la comparación’. Se intentó llegar a un acuerdo en una segunda votación; sin embargo, todos los miembros del grupo de trabajo mantuvieron sus votaciones iniciales. VIII CONCLUSIONES • Se desarrolló una ETS con evaluación multicriterio para generar una recomendación sobre el uso de D-Vd en personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. • Se incluyeron siete publicaciones para la evaluación de eficacia y seguridad. Dichas publicaciones informaron resultados de dos ensayos clínicos: CASTOR y LEPUS. Se CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 47 tomaron en consideración los periodos de mayor seguimiento para los desenlaces priorizados. • Comparado con Vd, el uso de D-Vd produjo un beneficio moderado (reducción de 11% en el número de muertes) y un daño moderado (incremento de 20.8% en el porcentaje de pacientes con eventos adversos serios) con un periodo de seguimiento de 72.6 meses. La certeza de evidencia fue muy baja, por lo cual es muy probable que el valor real de los resultados sea sustancialmente diferente al reportado en los estudios. • Respecto a los demás criterios considerados para la toma de decisión, el grupo de trabajo concluyó que se trata de una necesidad clínica no cubierta; que el balance de efectos varía; que D-Vd no representa una tecnología innovadora, aunque probablemente aumente la equidad. También se concluyó que la incorporación de D- Vd produciría costos extensos, mientras que no se alcanzó un consenso respecto a su costo-efectividad. • Finalmente, el grupo de trabajo emitió una recomendación a favor del uso de D-Vd en personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 48 IX CONTRIBUCIÓN DE LOS PARTICIPANTES EN LA ETS-EMC Nombres y Apellidos Rol Contribución Adolfo Responsable de la conducción del ARAMBURU LA TORRE Equipo metodológico proceso de elaboración de la ETS- EMC. Jhoselyn Responsable de la elaboración del Equipo metodológico CAVERO O'HIGGINS estudio de costos de la enfermedad Ajuste de la pregunta PICO, graduación de desenlaces, determinación de umbrales clínicos, Willy Efraín Representante de la participación en diálogo QUIÑONES CHOQUE IPRESS solicitante deliberativo, y valoración de criterios para la formulación de la recomendación. Ajuste de la pregunta PICO, Juan Ramón Representante de la graduación de desenlaces, y NAVARRO CABRERA IPRESS solicitante determinación de umbrales clínicos. Determinación de umbrales clínicos, Representante de la participación en diálogo Virgilio Efraín Red Oncológica deliberativo, y valoración de criterios FAILOC ROJAS Nacional (RON) para la formulación de la recomendación. Determinación de umbrales clínicos, Representante de la participación en diálogo Arturo Dirección de deliberativo, y valoración de criterios VEGA RENGIFO Prevención y Control para la formulación de la de Cáncer (DPCAN) recomendación. Representante de la Determinación de umbrales clínicos, Dirección General de participación en diálogo Ricardo Jhon Aseguramiento e deliberativo, y valoración de criterios ESPINOZA LIPA Intercambio para la formulación de la Prestacional (DGAIN) recomendación. Representante de la Determinación de umbrales clínicos, Dirección General de participación en diálogo Juana Medicamentos, deliberativo, y valoración de criterios GOMEZ MORALES Insumos y Drogas para la formulación de la (DIGEMID) recomendación. Participación en diálogo Luis Representante de la deliberativo, y valoración de criterios CHAVEZ GRANADOS IAFAS – EsSalud para la formulación de la recomendación. Representante de la Participación en diálogo Milagros IAFAS - Fondo deliberativo, y valoración de criterios ZAPATA SEQUEIROS Intangible Solidario de para la formulación de la Salud (FISSAL) recomendación. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 49 X DECLARACIÓN DE INTERESES Los participantes que formularon la recomendación sobre la tecnología sanitaria en evaluación declaran no tener conflictos de interés con relación a los contenidos de este documento técnico. XI FINANCIAMIENTO La presente evaluación de tecnología sanitaria fue financiada por el Instituto Nacional de Salud. XII REFERENCIAS 1. Hussain M, Yellapragada S, Al Hadidi S. Differential Diagnosis and Therapeutic Advances in Multiple Myeloma: A Review Article. Blood Lymphat Cancer Targets Ther. 2023;13:33-57. 2. Abduh MS. 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Bylund CL, Eggly S, LeBlanc TW, Kurtin S, Gandee M, Medhekar R, et al. Survey of patients and physicians on shared decision-making in treatment selection in relapsed/refractory multiple myeloma. Transl Behav Med. 2023;13(4):255-67. 74. Kamal M, Wang XS, Shi Q, Zyczynski TM, Davis C, Williams LA, et al. Symptom burden and its functional impact in patients with «symptomatic» relapsed or refractory multiple myeloma. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer. 2021;29(1):467-75. 75. Chari A, Romanus D, DasMahapatra P, Hoole M, Lowe M, Curran C, et al. Patient-Reported Factors in Treatment Satisfaction in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). The oncologist. 2019;24(11):1479-87. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 57 XIII ANEXOS ANEXO 01. DESCRIPCIÓN DE LA ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Anexo 1a. Estrategias de búsqueda para eficacia y seguridad Base de datos Medline Plataforma Ovid® Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1946 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado 1 exp multiple myeloma/ 48904 2 'multiple myeloma'.ti,ab. 46516 3 or/1-2 62571 4 relapsed*.ti,ab. 47716 Población 5 refractory*.ti,ab. 162224 6 'previously treated'.ti,ab. 19575 7 or/4-6 210271 8 3 and 7 6318 9 daratumumab.ti,ab. 1536 10 daratumumab.mp. 1694 Intervención 11 darzalex.ti,ab. 21 12 ((anti-cd38 or cd38*) and (antibod* or therap* or agent*)).ti,ab. 4347 13 or/9-12 5463 14 (phase* or trial* or random* or group*).ti,ab. 7105028 15 exp clinical trials as topic/ 389942 16 clinical trial.pt. 539702 17 ('systematic review' or meta-analys?s).ti. 334654 Tipo de 18 exp Systematic Reviews as Topic/ 12981 estudio 19 'systematic review'.pt. 256938 20 'meta-analysis'.pt. 198140 21 exp meta-analysis as topic/ 29427 22 or/14-21 7613452 Final 23 8 and 13 and 22 482 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 58 Base de datos EMBASE Plataforma embase.com Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1947 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado #1 'multiple myeloma'/exp 106916 #2 'multiple myeloma':ti,ab 84633 #3 #1 OR #2 115620 Población #4 relapsed*:ti,ab 102736 #5 refractory*:ti,ab 275664 #6 'previously treated':ti,ab 37595 #7 #4 OR #5 OR #6 365181 #8 #3 AND #7 16769 #9 daratumumab:ti 2329 #10 'daratumumab'/exp 7355 #11 darzalex:ti,ab 66 Intervención ('anti cd38':ti,ab OR cd38*:ti,ab) AND (antibod*:ti,ab OR #12 therap*:ti,ab OR agent*:ti,ab) 11843 #13 #9 OR #10 OR #11 OR #12 16963 #14 phase*:ti,ab OR trial*:ti,ab OR random*:ti,ab OR group*:ti,ab 9641379 #15 'clinical trial (topic)'/exp 458566 #16 'clinical trial'/exp 1906722 #17 'controlled clinical trial'/exp 998891 Tipo de #18 'systematic review':ti OR 'meta analys?s':ti 395856 estudio #19 'systematic review (topic)'/exp 34330 #20 'systematic review'/exp 459963 #21 'meta analysis'/exp 310712 #22 'meta analysis (topic)'/exp 55361 'conference abstract':it OR letter:it OR note:it OR 'conference #23 paper':it OR 'conference review':it OR editorial:it OR chapter:it 9014904 (#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 #24 OR #22) NOT #23 8034666 Final #25 #8 AND #13 AND #24 789 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 59 Base de datos Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) Plataforma The Cochrane Library Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de Issue 3 of 12, March 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado #1 MeSH descriptor: [Multiple Myeloma] explode all tres 2434 #2 ('multiple myeloma'):ti,ab,kw 6414 #3 {OR #1-#2} 6414 Población #4 (relapsed*):ti,ab,kw 11185 #5 (refractory*):ti,ab,kw 23076 #6 ('previously treated'):ti,ab,kw 19920 #7 {OR #4-#6} 47055 #8 {AND #1, #7} 707 #9 (daratumumab):ti,ab,kw 679 #10 (darzalex):ti,ab,kw 27 Intervención ((anti-cd38 or cd38*) and (antibod* or therap* or #11 853 agent*)):ti,ab,kw #12 {OR #9-#11} 1276 Tipo de #13 *Cochrane Reviews 24792 estudio Final #14 {AND #8, #12, #13} 0 Base de datos LILACS Plataforma Biblioteca Virtual en Salud (https://pesquisa.bvsalud.org/portal/) Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1982 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado mh:("multiple myeloma") OR "multiple myeloma" OR "mieloma Población #1 63603 multiple" daratumumab OR darzalex OR ((anti-cd38 OR cd38*) AND Intervención #2 (antibod* OR anticuerpo* OR therap* OR terap* OR trata* OR 8633 agent*)) (mh:("multiple myeloma") OR "multiple myeloma" OR "mieloma multiple") AND (daratumumab OR darzalex OR ((anti-cd38 OR Final #3 16 cd38*) AND (antibod* OR anticuerpo* OR therap* OR terap* OR trata* OR agent*))) AND ( db:("LILACS")) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 60 Anexo 1b. Estrategia de búsqueda para identificar estudios que informen diferencias mínimamente importantes Base de datos Medline Plataforma Ovid® Fecha de búsqueda 23 de marzo de 2024 Periodo de 1946 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado Población 1 exp multiple myeloma/ or 'multiple myeloma'.ti,ab. 62472 exp 'minimal clinically important difference'/ or 'minimally important difference*'.tw. or 'minimal important difference*'.tw. Diferencias or 'minimal clinically important difference'.tw. or 'minimally mínimamente 2 7967 clinically important difference*'.tw. or 'minimal clinically importantes significant difference*'.tw. or 'minimal clinically important improvement'.tw. or 'clinically important difference*'.tw. Final 3 1 and 2 26 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 61 Anexo 1c. Estrategias de búsqueda para valores y preferencia de los pacientes Base de datos Medline Plataforma Ovid® Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1946 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado (exp multiple myeloma/ or 'multiple myeloma'.ti.) and (relapsed* Población 1 2463 or refractory* or 'previously treated').ti. exp *Attitude to Health/ or exp *Patient Participation/ or exp *Patient Preference/ or (preference* or choice$ or value* or valuation*).ti. or ("health state values" or expectation* or attitude* or acceptab* or knowledge or "point of view" or "user* participation" or "patient* participation" or "patient* perspective" or "patient perce*" or "health perception*" or "user* view*" or "patient* view*").ti,ab. or ("decision* mak*" and (patient* or user* or men or women)).ti,ab. or (("discrete choice*" or "decision board*" or "decision analy*" or "decision-support" or "decision Desenlace 2 tool*" or "decision aid*") and (patient* or user* or men or 2103211 women)).ti,ab. or exp Decision Support Techniques/ or (health and "utilit*").ti. or ("gamble*" or "prospect theory" or "preference score" or "preference elicitation" or "health utilit*" or "utility value*" or "utility score*" or "utility estimate*" or "health state" or "feeling thermometer*" or "best worst scaling" or "standard gamble" or "time trade off" or "probability trade off" or "preference based" or "preference score*" or "multiattribute" or "multi attribute" or "euroqol 5d" or "EuroQol5D" or "EQ5D" or "EQ 5D" or "SF6D" or "SF 6D" or "15D").ti,ab. Final 3 1 and 2 196 Base de datos LILACS Plataforma Biblioteca Virtual en Salud (https://pesquisa.bvsalud.org/portal/) Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1982 – 23 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado mh:("multiple myeloma") OR "multiple myeloma" OR "mieloma Población 1 63226 multiple" (valores OR importanc* OR preferenc* OR expectat* OR actitud Desenlace 2 OR vivencia OR perspectiv* OR emoción OR calidad OR values 6475893 OR attitude OR experience OR emotion OR quality) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 62 (mh:("multiple myeloma") OR "multiple myeloma" OR "mieloma multiple") AND (valores OR importanc* OR preferenc* OR Final 3 expectat* OR actitud OR vivencia OR perspectiv* OR emoción 198 OR calidad OR values OR attitude OR experience OR emotion OR quality) AND (db:("LILACS")) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 63 Anexo 1d. Estrategias de búsqueda para evidencia económica Base de datos Medline Plataforma Ovid® Fecha de búsqueda 23 de marzo de 2024 Periodo de 1946 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado 1 exp multiple myeloma/ or 'multiple myeloma'.ti,ab. 62571 Población 2 (relapsed* or refractory* or 'previously treated').ti,ab. 210271 3 1 and 2 6318 Intervención 4 (daratumumab or darzalex).ti,ab. or daratumumab.mp. 1694 5 *Economics/ or *Economics, Medical/ or *Economics, Pharmaceutical/ 18051 exp "Costs and Cost Analysis"/ or exp Health Care Costs/ or exp 6 347744 decision support techniques/ or economic value of life.sh. exp models, economic/ or markov chains.sh. or monte carlo 7 method.sh. or (decision adj1 (tree$ or analy$ or model$)).ti,ab. or 103496 (decision adj1 (tree$ or analy$ or model$)).ti,ab. or uncertainty.sh. quality of life.sh. or quality-adjusted life years.sh. or quality adjusted 8 life year/ or quality of life/ or (qol or qoly or qolys or hrqol or qaly or 323227 qalys or qale or qales).ti,ab. exp health economics/ or exp economic evaluation/ or exp 9 pharmacoeconomics/ or exp economic aspect/ or exp "costs and cost 1710063 analyses"/ or cost containment.sh. or health resource allocation.sh. (economic impact or economic value or pharmacoeconomics or health care cost or economic factors or cost analysis or economic analysis or 10 cost or cost-effectiveness or cost effectiveness or costs or health care 392040 cost or cost savings or cost-benefit analysis or hospital costs or medical costs or quality-of-life).sh. Desenlace (econom$ or cost or costly or costing or costed or price or prices or pricing or priced or discount or discounts or discounted or discounting 11 1201858 or expenditure or expenditures or budget$ or afford$ or pharmacoeconomic or pharmaco-economic$).ti,ab. (cost$ adj1 (util$ or effective$ or efficac$ or benefit$ or consequence$ or analy$ or minimi$ or saving$ or breakdown or lowering or estimate$ or variable$ or allocation or control or illness or sharing or life or lives 12 247190 or affordabl$ or instrument$ or technolog$ or day$ or fee or fees or charge or charges)).ti,ab. or ((value or values or valuation) adj2 (money or monetary or life or lives or costs or cost)).ti,ab. (sensitivity analys$s or "willingness to pay" or quality-adjusted life 13 year$ or quality adjusted life year$ or quality-adjusted life expectanc$ 23333 or quality adjusted life expectanc$).ti,ab. (unit cost or unit-cost or unit-costs or unit costs or drug cost or drug 14 costs or hospital costs or health-care costs or health care cost or 43614 medical cost or medical costs).ti,ab. 15 or/5-14 3038697 Final 16 3 and 4 and 15 45 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 64 Anexo 1e. Estrategias de búsqueda para evidencia sobre el impacto en la equidad en salud Base de datos Medline Plataforma Ovid® Fecha de 23 de marzo de 2024 búsqueda Periodo de 1946 – 22 de marzo de 2024 búsqueda Concepto N.º Estrategia de búsqueda Resultado 1 exp multiple myeloma/ or 'multiple myeloma'.ti,ab. 62571 Población 2 (relapsed* or refractory* or 'previously treated').ti,ab. 210271 3 1 and 2 6318 Intervención 4 (daratumumab or darzalex).ti,ab. or daratumumab.mp. 1694 Residence Characteristics/ or Environment design/ or exp Marital status/ or neighbo?rhood*.mp. or residential environment*.mp. or rural*.mp. or inner?city.mp. or housing instability.mp. or housing insecurity.mp. or housing strain.mp. or housing security.mp. or mortgage problems.mp. or foreclosure.mp. or eviction*.mp. or housing loss.mp. or home 5 repossession*.mp. or home ownership.mp. or (repossess* adj3 372760 hous*).mp. or (repossess* adj3 propert*).mp. or mortgage delinquency.mp. or mortgage arrears.mp. or mortgage debt*.mp. or overcrowding.mp. or (living adj1 (outside or inside or near* or adjacent)).mp. or (household adj2 size).mp. or (marital status or marriage status).mp. or (widow* or cohabit* or divorce* or single parent* or live* alone).mp. Cultural Deprivation/ or Acculturation/ or Culture/ or Cross- Cultural Comparison/ or Cultural Characteristics/ or Cultural Desenlace Diversity/ or Language/ or "Transients and Migrants"/ or exp "Emigrants and Immigrants"/ or Minority groups/ or Minority health/ or Prejudice/ or Racism/ or Xenophobia/ or Social Discrimination/ or exp Race Relations/ or exp Ethnic Groups/ or exp Continental Population Groups/ or Refugees/ or 6 minorit*.mp. or migration background.mp. or racial.mp. or 860960 racism.mp. or ethnology.mp. or race.mp. or ethnic*.mp. or non?English.mp. or language other than.mp. or latino*.mp. or latina*.mp. or hispanic*.mp. or whites.mp. or caucasian*.mp. or non?white.mp. or Torres Strait Islander.mp. or aboriginal.mp. or native american.mp. or inuit.mp. or eskimo.mp. or first nation*.mp. or indigenous.mp. or english as a second language.mp. or foreign language.mp. Occupations/ or Unemployment/ or occupations.mp. or 7 unemployment.mp. or exp Gender Identity/ or Women's Health/ 674610 or gender differences.mp. or (sex disparit* or sex CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 65 difference?).mp. or gender identity.mp. or sex role.mp. or wom#n* role?.mp. or m#n* role?.mp. or gender* role?.mp. or servicewomen.mp. or Sex factors/ or exp Educational status/ or Education/ or Schooling.mp. or educational status.mp. or (education* adj2 level?).mp. or ((higher or better or worse or less) adj educated).mp. or ((higher or better or worse or less) adj level? of education).mp. or religion/ or religi*.mp. Social determinants of Health/ or Psychosocial Deprivation/ or Sociological Factors/ or Working Poor/ or Hierarchy, Social/ or disparit*.mp. or inequalit*.mp. or inequit*.mp. or equity.mp. or deprivation.mp. or gini.mp. or concentration index.mp. or Socioeconomic Factors/ or Social Welfare/ or exp Social Class/ or exp Poverty/ or Income/ or Social class*.mp. or social 8 876035 determinants.mp. or social status.mp. or social position.mp. or social background.mp. or social circumstance*.mp. or socio- economic.mp. or socioeconomic.mp. or sociodemographic.mp. or socio-demographic.mp. or SES.mp. or disadvantaged.mp. or impoverished.mp. or poverty.mp. or economic level.mp. or assets index.mp. or income*.mp. Social Stigma/ or social capital/ or Social Control, Informal/ or exp Social Support/ or exp Social Environment/ or Trust/ or Social conditions/ or Social isolation/ or Social marginalization/ or Anomie/ or social participation/ or social exclusion.mp. or (social adj (capital or cohes* or organis* or organiz*)).mp. or (community adj3 (cohes* or participa*)).mp. or ((neighbourhood or neighborhood) adj cohes*).mp. or social relationships.mp. or 9 355055 social network*.mp. or collective efficacy.mp. or civil society.mp. or informal social control.mp. or neighbo*rhood disorder.mp. or social disorgani?ation.mp. or anomie.mp. or social support.mp. or social participation.mp. or trust.mp. or emotional support.mp. or psychosocial support.mp. or community capital.mp. or neighbo*rhood cohesion.mp. or social influence.mp. or (soci*context* or soci*-context*).mp. Health Status Disparities/ or Health Services Accessibility/ or Health Equity/ or health*care.mp. or disparit*.mp. or health care 10 disparit*.mp. or health status disparit*.mp. or health 593826 disparit*.mp. or health inequalit*.mp. or health inequit*.mp. or medically underserved.mp. 11 or/5-10 2789609 Final 12 3 and 4 and 11 23 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 66 ANEXO 02. SELECCIÓN DE LA EVIDENCIA Figura 1. Flujograma de selección de artículos Identificación de estudios vía base de datos y registros Identificación de estudios vía otros métodos Registros identificados en bases de datos Registros removidos antes del Registros identificados de otras fuentes: (n=1749): tamizaje: Repositorio de ETS BRISA (n=1) Eficacia y seguridad (n=1287) Duplicados (n= 548) Otras páginas web (n= 10) Valores y preferencias (n=394) Equidad (n=23) Evaluaciones económicas (n=45) Registros tamizados Registros excluidos (n= 1201) (n= 1157) Registros recuperados para evaluación Registros no recuperados Registros recuperados para evaluación Registros no recuperados (n= 44) (n= 0) (n= 11) (n= 0) Registros evaluados para elegibilidad Registros excluidos (n=32) Registros recuperados para elegibilidad Registros excluidos (n= 44) (Anexo 03) (n= 11) (n= 0) Estudios incluidos Eficacia y seguridad (n=7) Valores y preferencias (n=5) Evaluaciones económicas (n=1) Reportes incluidos Carga de enfermedad (n=6) Necesidad clínica (n=4) CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 67 Incluidos Tamizaje Identificación ANEXO 03. MOTIVOS DE EXCLUSIÓN DURANTE LA FASE DE LECTURA A TEXTO COMPLETO N° Artículo excluido Motivo de exclusión 1 Leypoldt et al. (44) Estudio no controlado. 2 Ye (45) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 3 Yang et al. (46) Revisión sistemática. No evalúa desenlaces de interés. Análisis de subgrupos del ensayo CASTOR. No evalúa subgrupos de 4 Spencer et al. (47) interés. 5 Huang et al. (48) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 6 Mian et al. (49) Revisión sistemática. No evalúa desenlaces de interés. 7 Premkumar et al. (50) Revisión sistemática. No evalúa desenlaces de interés. 8 Tauseef et al. (51) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 9 Fazio et al. (52) Estudio observacional. 10 Bapatla et al. (53) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 11 Htut et al. (54) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 12 Chen et al. (55) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 13 Minakata et al. (56) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. van Beurden-Tan et al. 14 Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. (57) 15 Cao et al. (58) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 16 Kiss et al. (59) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 17 Mohyuddin et al. (60) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 18 Avet-Loiseau et al. (61) Revisión sistemática. No evalúa desenlaces de interés. 19 Arcuri & Américo (62) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. Análisis de subgrupos del ensayo CASTOR. No evalúa subgrupos de 20 Weisel et al. (63) interés. 21 Al Hadidi et al. (64) Revisión narrativa. No incluye estudios elegibles adicionales. Análisis de subgrupos del ensayo CASTOR. No evalúa subgrupos de 22 Mateos et al. (65) interés. 23 Weisel et al. (66) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 24 Zheng et al. (67) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 25 Maiese et al. (68) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 68 N° Artículo excluido Motivo de exclusión 26 Zhang et al. (69) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. van Beurden-Tan et al. 27 Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. (70) 28 Luo et al. (71) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 29 Botta et al. (72) Revisión sistemática. No incluye estudios elegibles adicionales. 30 Bylund et al. (73) No evalúa ningún desenlace de interés. 31 Kamal et al. (74) No evalúa ningún desenlace de interés. 32 Chari et al. (75) No evalúa ningún desenlace de interés. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 69 ANEXO 04. RESULTADOS DE LAS HERRAMIENTAS UTILIZADAS PARA VALORACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA Y DEL RIESGO DE SESGO ANEXO 4a. Evaluación del riesgo de sesgo mediante la herramienta RoB 1 de Cochrane Desenlace evaluado: Sobrevida global Referencia bibliográfica: Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Overall Survival with Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;41(8):1600-9 Dimensión Valoración Justificación evaluada El estudio fue un ensayo clínico con asignación de Generación de Bajo riesgo intervenciones en bloques aleatorios, desarrollado mediante la secuencia un sistema interactivo de respuesta de voz Ocultamiento de Bajo riesgo La asignación aleatoria a las intervenciones fue conducida la asignación por un grupo independiente a la investigación. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. El conocimiento de las los participantes Alto riesgo asignaciones pudo incrementar el riesgo de tratamientos y del personal diferenciados. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. A pesar de ello, no se consideró los evaluadores Bajo riesgo que pudiera generar un sesgo debido a que se trata de una del resultado desenlace evaluado de manera objetiva. Datos de resultado Bajo riesgo El estudio realizó sus análisis por intención de tratar. incompletos Notificación Los resultados fueron informados según lo descrito en el selectiva de los Bajo riesgo protocolo del estudio. resultados Otras fuentes de Bajo riesgo Ninguno sesgo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 70 Desenlace evaluado: Calidad de vida Referencia bibliográfica: Hungria V, Beksac M, Weisel KC, Nooka AK, Masszi T, Spicka I, et al. Health-related quality of life maintained over time in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with daratumumab in combination with bortezomib and dexamethasone: results from the phase III CASTOR trial. Br J Haematol. 2021;193(3):561-9. Dimensión Valoración Justificación evaluada El estudio fue un ensayo clínico con asignación de Generación de Bajo riesgo intervenciones en bloques aleatorios, desarrollado mediante la secuencia un sistema interactivo de respuesta de voz Ocultamiento de La asignación aleatoria a las intervenciones fue conducida Bajo riesgo la asignación por un grupo independiente a la investigación. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los participantes Alto riesgo participantes puede influir en el reporte de resultados y del personal informados por los pacientes. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los evaluadores Alto riesgo evaluadores incrementa la probabilidad de interpretaciones del resultado sesgadas por parte de los evaluadores de resultados. Datos de resultado Bajo riesgo El estudio realizó sus análisis por intención de tratar. incompletos Notificación Los resultados fueron informados según lo descrito en el selectiva de los Bajo riesgo protocolo del estudio. resultados Otras fuentes de Bajo riesgo Ninguno sesgo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 71 Desenlace evaluado: Eventos adversos serios Referencia bibliográfica: Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Overall Survival with Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;41(8):1600-9 Dimensión Valoración Justificación evaluada El estudio fue un ensayo clínico con asignación de Generación de Bajo riesgo intervenciones en bloques aleatorios, desarrollado mediante la secuencia un sistema interactivo de respuesta de voz Ocultamiento de La asignación aleatoria a las intervenciones fue conducida Bajo riesgo la asignación por un grupo independiente a la investigación. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los participantes Alto riesgo participantes puede influir en el reporte de resultados y del personal informados por los pacientes. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los evaluadores Alto riesgo evaluadores incrementa la probabilidad de interpretaciones del resultado sesgadas por parte de los evaluadores de resultados. Datos de resultado Bajo riesgo El estudio realizó sus análisis por intención de tratar. incompletos Notificación Los resultados fueron informados según lo descrito en el selectiva de los Bajo riesgo protocolo del estudio. resultados Otras fuentes de Bajo riesgo Ninguno sesgo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 72 Desenlace evaluado: Discontinuación del tratamiento por eventos adversos Referencia bibliográfica: Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Overall Survival with Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;41(8):1600-9 Dimensión Valoración Justificación evaluada El estudio fue un ensayo clínico con asignación de Generación de Bajo riesgo intervenciones en bloques aleatorios, desarrollado mediante la secuencia un sistema interactivo de respuesta de voz Ocultamiento de La asignación aleatoria a las intervenciones fue conducida Bajo riesgo la asignación por un grupo independiente a la investigación. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los participantes Alto riesgo participantes puede influir en el reporte de resultados y del personal informados por los pacientes. Cegamiento de Estudio de etiqueta abierta. La falta de cegamiento de los los evaluadores Alto riesgo evaluadores incrementa la probabilidad de interpretaciones del resultado sesgadas por parte de los evaluadores de resultados. Datos de resultado Bajo riesgo El estudio realizó sus análisis por intención de tratar. incompletos Notificación Los resultados fueron informados según lo descrito en el selectiva de los Bajo riesgo protocolo del estudio. resultados Otras fuentes de Bajo riesgo Ninguno sesgo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 73 ANEXO 5. Estudio de costo de enfermedad A. Variantes clínicas de la PICO Mieloma Múltiple refractario > 18 años Daratumumab Bortezomib + + Bortezomib Dexametasona Paciente que no 8 Paciente post fue candidato a trasplantado ciclos trasplante No hay Evidencia No hay Evidencia evidencia de evidencia de de respuesta de respuesta respuesta respuesta CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 74 B. Costos totales por variante clínica PATOLOGÍA: Mieloma Múltiple refractario ESQUEMA DE MANEJO CLINICO: Bortezomib+ Dexametasona Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación N° indicación unitario ponderado 1120000 CONSULTA AMBULATORIA INMEDIATA (CAI) 9 100% 47.00 423.00 62269 BIOPSIA DE MEDULA ESPINAL, AGUJA PERCUTANEA 1 100% 39.00 39.00 ASPIRADO DE MEDULA OSEA (TOMA DE MUESTRA DE 38220 MEDULA OSEA P/ESTUDIO CITOGENETICO Y CITOMETRIA DE 1 100% 100.00 100.00 ESTUDIO) 12010110 INMUNOHISTOQUÍMICA 1 100% 138.00 138.00 85027 HEMOGRAMA DE SHILLING (COMPLETO) 9 100% 13.00 117.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 9.00 81.00 82947 GLUCOSA 9 100% 8.00 72.00 82565 CREATININA 9 100% 8.00 72.00 84520 UREA 9 100% 10.00 90.00 84550 ACIDO URICO SERICO 9 100% 8.00 72.00 PERFIL HEPATICO (TGO, TGP, GGTP, BBILIRRUBINA TOTAL Y 80076 9 100% 46.00 414.00 FRACCIONADAS, PROTEINAS T Y F) 83615 DESHIDROGENASA LACTICA (DHL) 9 100% 11.00 99.00 82232 BETA 2 MICROGLOBULINA 9 100% 76.00 684.00 82310 CALCIO SERICO 9 100% 10.00 90.00 PERFIL DE COAGULACION (TC Y S PLAQ T PROT 80063 9 100% 55.00 495.00 TROMBOPLASTINA TROMBINA FIBRI) 86906 TIPIFICACIÓN COMPLETA FENOTIPO RH (FACTOR RH) 9 100% 39.00 351.00 85652 V.S.G. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION AUTOMATIZADO 9 100% 4.00 36.00 82575 DEPURACION DE CREATININA 9 100% 15.00 135.00 85810 VISCOCIDAD SANGUINEA 9 100% 11.00 99.00 82042 PROTEINURIA CUANTITATIVO EN ORINA 24 HORAS 3 100% 10.00 30.00 84167 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, EN ORINA 3 100% 76.00 228.00 84165 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, SERICO 3 100% 87.00 261.00 86320 INMUNOELECTROFORESIS EN SUERO 3 100% 97.00 291.00 82781 INMUNOGLOBULINA M 3 100% 48.00 144.00 82782 INMUNOGLOBULINA G 3 100% 48.00 144.00 82784 INMUNOGLOBULINA A 3 100% 48.00 144.00 82784.05 CUANTIFICACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES 2 100% 683.00 1,366.00 12060001 TOMOGRAFÍA PET/CT 2 100% 3,844.00 7,688.00 12050510 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA SIN CONTRASTE 2 100% 278.00 556.00 86701 VIH-1 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 86702 VIH-2 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 87340 HBSAG (HEPATITIS B ANTIGENO DE SUPERFICIE) 1 100% 25.00 25.00 87800 DETECCION Y CUANTIFICACION VIRAL DE HERPES VIRUS 6 1 100% 685.00 685.00 86803 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS HEPATITIS C 1 100% 46.00 46.00 90782 INYECCION SUBCUTANEA 32 100% 25.00 800.00 99726 INTERCONSULTA ODONTOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99712 INTERCONSULTA NEFROLOGIA 2 85% 8.00 13.60 99716 INTERCONSULTA NEUMOLOGIA 2 85% 8.00 13.60 INFUSION INTRAVENOSA DE TERAPIA DE MAS DE 2 HRS (P. EJ 90781 3 10% 46.00 13.80 ANFOTERICIN B) 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 3 34% 58.00 59.16 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON 77315 15 5% 230.00 172.50 COMPUTADOR CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 75 04010000 SESIONES DE HEMODIÁLISIS 156 4% 334.00 2,084.16 82565 CREATININA 312 4% 8.00 99.84 84520 UREA 312 4% 10.00 124.80 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 2 33% 58.00 38.28 Subtotal 18,673.54 Medicamentos Código Forma Porcentaje de Costo Costo total Principio activo Concentrac. Presentac. N° SISMED farmacéutica indicación unitario ponderado 20315 BORTEZOMIB 3.5 mg INY - 32 100% 68.00 2,176.00 02657 DEXAMETASONA 4 mg TAB - 320 100% 0.10 32.00 00145 ACICLOVIR 400 mg TAB - 365 13% 0.45 164.25 ÁCIDO 00091 100mg TAB - 180 12% 0.01 1.80 ACETILSALICILICO ÁCIDO 00218 90mg INY - 3 12% 50.00 127.50 PAMIDRONICO 03710 FUROSEMIDA 10mg/mL INY 2mL 30 13% 0.06 0.72 05873 SODIO CLORURO 0.009 INY 1L 12 28% 3.95 4.74 ÁCIDO 06600 4 mg INY - 2 28% 8.81 1.76 ZOLENDRONICO DEXAMETASONA 02641 4mg/ml INY - 20 21% 0.30 0.60 FOSFATO EPOETINA ALFA 03113 4000 UI/mL INY 1 mL 20 11% 7.92 134.64 (ERITROPOYETINA) 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 1mL 10 17% 33.00 16.50 AMITRIPTILINA 00670 25mg TAB - 180 12% 0.01 0.13 CLORHIDRATO 03718 GABAPENTINA 300mg TAB - 360 12% 0.08 2.02 Subtotal 2,662.65 Total 21,336.19 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 76 PATOLOGÍA: Mieloma Múltiple refractario ESQUEMA DE MANEJO CLINICO: Paciente post-trasplantado + Evidencia de respuesta + Daratumumab+ Bortezomib+ Dexametasona Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación N° indicación unitario ponderado 1120000 CONSULTA AMBULATORIA INMEDIATA (CAI) 11 100% 47.00 517.00 62269 BIOPSIA DE MEDULA ESPINAL, AGUJA PERCUTANEA 1 100% 39.00 39.00 ASPIRADO DE MEDULA OSEA (TOMA DE MUESTRA DE 38220 MEDULA OSEA P/ESTUDIO CITOGENETICO Y CITOMETRIA DE 1 100% 100.00 100.00 ESTUDIO) 12010110 INMUNOHISTOQUÍMICA 1 100% 138.00 138.00 85027 HEMOGRAMA DE SHILLING (COMPLETO) 11 100% 13.00 143.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 11 100% 9.00 99.00 82947 GLUCOSA 11 100% 8.00 88.00 82565 CREATININA 11 100% 8.00 88.00 84520 UREA 11 100% 10.00 110.00 84550 ACIDO URICO SERICO 11 100% 8.00 88.00 PERFIL HEPATICO (TGO, TGP, GGTP, BBILIRRUBINA TOTAL Y 80076 11 100% 46.00 506.00 FRACCIONADAS, PROTEINAS T Y F ) 83615 DESHIDROGENASA LACTIA (DHL) 11 100% 11.00 121.00 82232 BETA 2 MICROGLOBULINA 11 100% 76.00 836.00 82310 CALCIO SERICO 11 100% 10.00 110.00 PERFIL DE COAGULACION (TC Y S PLAQ T PROT 80063 11 100% 55.00 605.00 TROMBOPLASTINA TROMBINA FIBRI) 86906 TIPIFICACIÓN COMPLETA FENOTIPO RH (FACTOR RH) 11 100% 39.00 429.00 85652 V.S.G. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION AUTOMATIZADO 11 100% 4.00 44.00 82575 DEPURACION DE CREATININA 11 100% 15.00 165.00 85810 VISCOCIDAD SANGUINEA 11 100% 11.00 121.00 82042 PROTEINURIA CUANTITATIVO EN ORINA 24 HORAS 3 100% 10.00 30.00 84167 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, EN ORINA 3 100% 76.00 228.00 84165 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, SERICO 3 100% 87.00 261.00 86320 INMUNOELECTROFORESIS EN SUERO 3 100% 97.00 291.00 82781 INMUNOGLOBULINA M 3 100% 48.00 144.00 82782 INMUNOGLOBULINA G 3 100% 48.00 144.00 82784 INMUNOGLOBULINA A 3 100% 48.00 144.00 82784.05 CUANTIFICACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES 2 100% 683.00 1,366.00 12060001 TOMOGRAFÍA PET/CT 2 100% 3,844.00 7,688.00 12050510 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA SIN CONTRASTE 2 100% 278.00 556.00 86701 VIH-1 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 86702 VIH-2 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 87340 HBSAG (HEPATITIS B ANTIGENO DE SUPERFICIE) 1 100% 25.00 25.00 87800 DETECCION Y CUANTIFICACION VIRAL DE HERPES VIRUS 6 1 100% 685.00 685.00 86803 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS HEPATITIS C 1 100% 46.00 46.00 90782 INYECCION SUBCUTANEA 32 100% 25.00 800.00 96365 INFUSION ENDOVENOSA 21 100% 85.00 1,785.00 99726 INTERCONSULTA ODONTOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99712 INTERCONSULTA NEFROLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99716 INTERCONSULTA NEUMOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 INFUSION INTRAVENOSA DE TERAPIA DE MAS DE 2 HRS (P. EJ 90781 1 10% 46.00 4.60 ANFOTERICIN B) 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 2 34% 58.00 39.44 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON 77315 15 5% 230.00 172.50 COMPUTADOR 04010000 SESIONES DE HEMODIÁLISIS 156 4% 334.00 2,084.16 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 77 82565 CREATININA 312 4% 8.00 99.84 84520 UREA 312 4% 10.00 124.80 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 1 33% 58.00 19.14 Subtotal 21,136.88 Medicamentos Código Forma Porcentaje de Costo Costo total Principio activo Concentrac. Presentac. N° SISMED farmacéutica indicación unitario ponderado - DARATUMUMAB 20mg/mL INY 20mL 59 100% 6509.21 384,043.39 20315 BORTEZOMIB 3.5 mg INY - 32 100% 68.00 2,176.00 02657 DEXAMETASONA 4 mg TAB - 320 100% 0.10 32.00 00145 ACICLOVIR 400 mg TAB - 365 100% 0.45 164.25 ÁCIDO 00091 100mg TAB - 180 100% 0.01 1.80 ACETILSALICILICO ÁCIDO 00218 90mg INY - 3 85% 50.00 127.50 PAMIDRONICO 03710 FUROSEMIDA 10mg/mL INY 2mL 3 40% 0.06 0.07 05873 SODIO CLORURO 0.009 INY 1L 1 10% 3.95 0.40 ÁCIDO 06600 4 mg INY - 1 10% 8.81 0.88 ZOLENDRONICO DEXAMETASONA 02641 4mg/ml INY - 20 10% 0.30 0.60 FOSFATO EPOETINA ALFA 03113 4000 UI/mL INY 1 mL 3 85% 7.92 20.20 (ERITROPOYETINA) 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 1mL 3 5% 33.00 4.95 AMITRIPTILINA 00670 25mg TAB - 90 7% 0.01 0.06 CLORHIDRATO 03718 GABAPENTINA 300mg TAB - 540 7% 0.08 3.02 Subtotal 386,575.12 Total 407,712.00 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 78 PATOLOGÍA: Mieloma Múltiple refractario ESQUEMA MANEJO CLINICO: Paciente post-trasplantado + NO Evidencia de respuesta + Daratumumab+ Bortezomib+ Dexametasona Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación N° indicación unitario ponderado 1120000 CONSULTA AMBULATORIA INMEDIATA (CAI) 9 100% 47.00 423.00 62269 BIOPSIA DE MEDULA ESPINAL, AGUJA PERCUTANEA 1 100% 39.00 39.00 ASPIRADO DE MEDULA OSEA (TOMA DE MUESTRA DE 38220 MEDULA OSEA P/ESTUDIO CITOGENETICO Y CITOMETRIA DE 1 100% 100.00 100.00 ESTUDIO) 12010110 INMUNOHISTOQUÍMICA 1 100% 138.00 138.00 85027 HEMOGRAMA DE SHILLING (COMPLETO) 9 100% 13.00 117.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 9.00 81.00 82947 GLUCOSA 9 100% 8.00 72.00 82565 CREATININA 9 100% 8.00 72.00 84520 UREA 9 100% 10.00 90.00 84550 ACIDO URICO SERICO 9 100% 8.00 72.00 PERFIL HEPATICO (TGO, TGP, GGTP, BBILIRRUBINA TOTAL Y 80076 9 100% 46.00 414.00 FRACCIONADAS, PROTEINAS T Y F) 83615 DESHIDROGENASA LACTIA (DHL) 9 100% 11.00 99.00 82232 BETA 2 MICROGLOBULINA 9 100% 76.00 684.00 82310 CALCIO SERICO 9 100% 10.00 90.00 PERFIL DE COAGULACION (TC Y S PLAQ T PROT 80063 9 100% 55.00 495.00 TROMBOPLASTINA TROMBINA FIBRI) 86906 TIPIFICACIÓN COMPLETA FENOTIPO RH (FACTOR RH) 9 100% 39.00 351.00 85652 V.S.G. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION AUTOMATIZADO 9 100% 4.00 36.00 82575 DEPURACION DE CREATININA 9 100% 15.00 135.00 85810 VISCOCIDAD SANGUINEA 9 100% 11.00 99.00 82042 PROTEINURIA CUANTITATIVO EN ORINA 24 HORAS 3 100% 10.00 30.00 84167 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, EN ORINA 3 100% 76.00 228.00 84165 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, SERICO 3 100% 87.00 261.00 86320 INMUNOELECTROFORESIS EN SUERO 3 100% 97.00 291.00 82781 INMUNOGLOBULINA M 3 100% 48.00 144.00 82782 INMUNOGLOBULINA G 3 100% 48.00 144.00 82784 INMUNOGLOBULINA A 3 100% 48.00 144.00 82784.05 CUANTIFICACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES 2 100% 683.00 1,366.00 12060001 TOMOGRAFÍA PET/CT 2 100% 3,844.00 7,688.00 12050510 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA SIN CONTRASTE 2 100% 278.00 556.00 86701 VIH-1 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 86702 VIH-2 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 87340 HBSAG (HEPATITIS B ANTIGENO DE SUPERFICIE) 1 100% 25.00 25.00 87800 DETECCION Y CUANTIFICACION VIRAL DE HERPES VIRUS 6 1 100% 685.00 685.00 86803 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS HEPATITIS C 1 100% 46.00 46.00 90782 INYECCION SUBCUTANEA 32 100% 25.00 800.00 96365 INFUSION ENDOVENOSA 14 100% 85.00 1,190.00 99726 INTERCONSULTA ODONTOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99712 INTERCONSULTA NEFROLOGIA 2 85% 8.00 13.60 99716 INTERCONSULTA NEUMOLOGIA 2 85% 8.00 13.60 INFUSION INTRAVENOSA DE TERAPIA DE MAS DE 2 HRS (P. EJ 90781 3 10% 46.00 13.80 ANFOTERICIN B) 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 3 34% 58.00 59.16 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON 77315 15 5% 230.00 172.50 COMPUTADOR 04010000 SESIONES DE HEMODIÁLISIS 156 4% 334.00 2,084.16 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 79 82565 CREATININA 312 4% 8.00 99.84 84520 UREA 312 4% 10.00 124.80 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 2 33% 58.00 38.28 Subtotal 19,863.54 Medicamentos Código Forma Porcentaje de Costo Costo total Principio activo Concentrac. Presentac. N° SISMED farmacéutica indicación unitario ponderado - DARATUMUMAB 20mg/mL INY 20mL 42 100% 6509.21 273,386.82 20315 BORTEZOMIB 3.5 mg INY - 32 100% 68.00 2,176.00 02657 DEXAMETASONA 4 mg TAB - 320 100% 0.10 32.00 00145 ACICLOVIR 400 mg TAB - 365 100% 0.45 164.25 ÁCIDO 00091 100mg TAB - 180 100% 0.01 1.80 ACETILSALICILICO ÁCIDO 00218 90mg INY - 3 85% 50.00 127.50 PAMIDRONICO 03710 FUROSEMIDA 10mg/mL INY 2mL 30 40% 0.06 0.72 05873 SODIO CLORURO 0.009 INY 1L 12 10% 3.95 4.74 ÁCIDO 06600 4 mg INY - 2 10% 8.81 1.76 ZOLENDRONICO DEXAMETASONA 02641 4mg/ml INY - 20 10% 0.30 0.60 FOSFATO EPOETINA ALFA 03113 4000 UI/mL INY 1 mL 20 85% 7.92 134.64 (ERITROPOYETINA) 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 1mL 10 5% 33.00 16.50 AMITRIPTILINA 00670 25mg TAB - 180 7% 0.01 0.13 CLORHIDRATO 03718 GABAPENTINA 300mg TAB - 360 7% 0.08 2.02 Subtotal 276,049.47 Total 295,913.01 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 80 PATOLOGÍA: Mieloma Múltiple refractario ESQUEMA MANEJO CLINICO: NO candidato a trasplante + NO Evidencia de respuesta + Daratumumab+ Bortezomib+ Dexametasona Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación N° indicación unitario ponderado 1120000 CONSULTA AMBULATORIA INMEDIATA (CAI) 9 100% 47.00 423.00 62269 BIOPSIA DE MEDULA ESPINAL, AGUJA PERCUTANEA 1 100% 39.00 39.00 ASPIRADO DE MEDULA OSEA (TOMA DE MUESTRA DE 38220 MEDULA OSEA P/ESTUDIO CITOGENETICO Y CITOMETRIA DE 1 100% 100.00 100.00 ESTUDIO) 12010110 INMUNOHISTOQUÍMICA 1 100% 138.00 138.00 85027 HEMOGRAMA DE SHILLING (COMPLETO) 9 100% 13.00 117.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 9.00 81.00 82947 GLUCOSA 9 100% 8.00 72.00 82565 CREATININA 9 100% 8.00 72.00 84520 UREA 9 100% 10.00 90.00 84550 ACIDO URICO SERICO 9 100% 8.00 72.00 PERFIL HEPATICO (TGO, TGP, GGTP, BBILIRRUBINA TOTAL Y 80076 9 100% 46.00 414.00 FRACCIONADAS, PROTEINAS T Y F) 83615 DESHIDROGENASA LACTIA (DHL) 9 100% 11.00 99.00 82232 BETA 2 MICROGLOBULINA 9 100% 76.00 684.00 82310 CALCIO SERICO 9 100% 10.00 90.00 PERFIL DE COAGULACION (TC Y S PLAQ T PROT 80063 9 100% 55.00 495.00 TROMBOPLASTINA TROMBINA FIBRI) 86906 TIPIFICACIÓN COMPLETA FENOTIPO RH (FACTOR RH) 9 100% 39.00 351.00 85652 V.S.G. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION AUTOMATIZADO 9 100% 4.00 36.00 82575 DEPURACION DE CREATININA 9 100% 15.00 135.00 85810 VISCOCIDAD SANGUINEA 9 100% 11.00 99.00 82042 PROTEINURIA CUANTITATIVO EN ORINA 24 HORAS 3 100% 10.00 30.00 84167 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, EN ORINA 3 100% 76.00 228.00 84165 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, SERICO 3 100% 87.00 261.00 86320 INMUNOELECTROFORESIS EN SUERO 3 100% 97.00 291.00 82781 INMUNOGLOBULINA M 3 100% 48.00 144.00 82782 INMUNOGLOBULINA G 3 100% 48.00 144.00 82784 INMUNOGLOBULINA A 3 100% 48.00 144.00 82784.05 CUANTIFICACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES 2 100% 683.00 1,366.00 12060001 TOMOGRAFÍA PET/CT 2 100% 3,844.00 7,688.00 12050510 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA SIN CONTRASTE 2 100% 278.00 556.00 86701 VIH-1 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 86702 VIH-2 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 87340 HBSAG (HEPATITIS B ANTIGENO DE SUPERFICIE) 1 100% 25.00 25.00 87800 DETECCION Y CUANTIFICACION VIRAL DE HERPES VIRUS 6 1 100% 685.00 685.00 86803 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS HEPATITIS C 1 100% 46.00 46.00 90782 INYECCION SUBCUTANEA 32 100% 25.00 800.00 96365 INFUSION ENDOVENOSA 14 100% 85.00 1,190.00 99726 INTERCONSULTA ODONTOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99712 INTERCONSULTA NEFROLOGIA 3 85% 8.00 20.40 99716 INTERCONSULTA NEUMOLOGIA 3 85% 8.00 20.40 INFUSION INTRAVENOSA DE TERAPIA DE MAS DE 2 HRS (P. EJ 90781 3 10% 46.00 13.80 ANFOTERICIN B) 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 3 34% 58.00 59.16 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON 77315 15 5% 230.00 172.50 COMPUTADOR 04010000 SESIONES DE HEMODIÁLISIS 156 4% 334.00 2,084.16 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 81 82565 CREATININA 312 4% 8.00 99.84 84520 UREA 312 4% 10.00 124.80 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 2 33% 58.00 38.28 Subtotal 19,877.14 Medicamentos Código Forma Porcentaje de Costo Costo total Principio activo Concentrac. Presentac. N° SISMED farmacéutica indicación unitario ponderado - DARATUMUMAB 20mg/mL INY 20mL 42 100% 6509.21 273,386.82 20315 BORTEZOMIB 3.5 mg INY - 32 100% 68.00 2,176.00 02657 DEXAMETASONA 4 mg TAB - 320 100% 0.10 32.00 00145 ACICLOVIR 400 mg TAB - 365 100% 0.45 164.25 ÁCIDO 00091 100mg TAB - 180 100% 0.01 1.80 ACETILSALICILICO ÁCIDO 00218 90mg INY - 3 85% 50.00 127.50 PAMIDRONICO 03710 FUROSEMIDA 10mg/mL INY 2mL 30 40% 0.06 0.72 05873 SODIO CLORURO 0.009 INY 1L 12 10% 3.95 4.74 ÁCIDO 06600 4 mg INY - 2 10% 8.81 1.76 ZOLENDRONICO DEXAMETASONA 02641 4mg/ml INY - 20 10% 0.30 0.60 FOSFATO EPOETINA ALFA 03113 4000 UI/mL INY 1 mL 20 85% 7.92 134.64 (ERITROPOYETINA) 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 1mL 10 5% 33.00 16.50 AMITRIPTILINA 00670 25mg TAB - 180 7% 0.01 0.13 CLORHIDRATO 03718 GABAPENTINA 300mg TAB - 360 7% 0.08 2.02 Subtotal 276,049.47 Total 295,913.01 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 82 PATOLOGÍA: Mieloma Múltiple refractario ESQUEMA MANEJO CLINICO: NO candidato a trasplante + Evidencia de respuesta + Daratumumab+ Bortezomib+ Dexametasona Procedimientos médicos Porcentaje de Costo Costo total Código Denominación N° indicación unitario ponderado 1120000 CONSULTA AMBULATORIA INMEDIATA (CAI) 9 100% 47.00 423.00 62269 BIOPSIA DE MEDULA ESPINAL, AGUJA PERCUTANEA 1 100% 39.00 39.00 ASPIRADO DE MEDULA OSEA (TOMA DE MUESTRA DE 38220 MEDULA OSEA P/ESTUDIO CITOGENETICO Y CITOMETRIA DE 1 100% 100.00 100.00 ESTUDIO) 12010110 INMUNOHISTOQUÍMICA 1 100% 138.00 138.00 85027 HEMOGRAMA DE SHILLING (COMPLETO) 9 100% 13.00 117.00 85590 RECUENTO DE PLAQUETAS 9 100% 9.00 81.00 82947 GLUCOSA 9 100% 8.00 72.00 82565 CREATININA 9 100% 8.00 72.00 84520 UREA 9 100% 10.00 90.00 84550 ACIDO URICO SERICO 9 100% 8.00 72.00 PERFIL HEPATICO (TGO, TGP, GGTP, BBILIRRUBINA TOTAL Y 80076 9 100% 46.00 414.00 FRACCIONADAS, PROTEINAS T Y F) 83615 DESHIDROGENASA LACTIA (DHL) 9 100% 11.00 99.00 82232 BETA 2 MICROGLOBULINA 9 100% 76.00 684.00 82310 CALCIO SERICO 9 100% 10.00 90.00 PERFIL DE COAGULACION (TC Y S PLAQ T PROT 80063 9 100% 55.00 495.00 TROMBOPLASTINA TROMBINA FIBRI) 86906 TIPIFICACIÓN COMPLETA FENOTIPO RH (FACTOR RH) 9 100% 39.00 351.00 85652 V.S.G. VELOCIDAD DE SEDIMENTACION AUTOMATIZADO 9 100% 4.00 36.00 82575 DEPURACION DE CREATININA 9 100% 15.00 135.00 85810 VISCOCIDAD SANGUINEA 9 100% 11.00 99.00 82042 PROTEINURIA CUANTITATIVO EN ORINA 24 HORAS 3 100% 10.00 30.00 84167 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, EN ORINA 3 100% 76.00 228.00 84165 PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO, SERICO 3 100% 87.00 261.00 86320 INMUNOELECTROFORESIS EN SUERO 3 100% 97.00 291.00 82781 INMUNOGLOBULINA M 3 100% 48.00 144.00 82782 INMUNOGLOBULINA G 3 100% 48.00 144.00 82784 INMUNOGLOBULINA A 3 100% 48.00 144.00 82784.05 CUANTIFICACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES 2 100% 683.00 1,366.00 12060001 TOMOGRAFÍA PET/CT 2 100% 3,844.00 7,688.00 12050510 TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA SIN CONTRASTE 2 100% 278.00 556.00 86701 VIH-1 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 86702 VIH-2 ANTICUERPOS 1 100% 16.00 16.00 87340 HBSAG (HEPATITIS B ANTIGENO DE SUPERFICIE) 1 100% 25.00 25.00 87800 DETECCION Y CUANTIFICACION VIRAL DE HERPES VIRUS 6 1 100% 685.00 685.00 86803 DETECCIÓN DE ANTICUERPOS HEPATITIS C 1 100% 46.00 46.00 90782 INYECCION SUBCUTANEA 32 100% 25.00 800.00 96365 INFUSION ENDOVENOSA 14 100% 85.00 1,190.00 99726 INTERCONSULTA ODONTOLOGIA 1 85% 8.00 6.80 99712 INTERCONSULTA NEFROLOGIA 3 85% 8.00 20.40 99716 INTERCONSULTA NEUMOLOGIA 3 85% 8.00 20.40 INFUSION INTRAVENOSA DE TERAPIA DE MAS DE 2 HRS (P. EJ 90781 3 10% 46.00 13.80 ANFOTERICIN B) 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 3 34% 58.00 59.16 TELETERAPIA; PLAN DE ISODOSIS 3D CALCULADO CON 77315 15 5% 230.00 172.50 COMPUTADOR 04010000 SESIONES DE HEMODIÁLISIS 156 4% 334.00 2,084.16 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 83 82565 CREATININA 312 4% 8.00 99.84 84520 UREA 312 4% 10.00 124.80 12040800 TRASFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES 2 33% 58.00 38.28 Subtotal 19,877.14 Medicamentos Código Forma Porcentaje de Costo Costo total Principio activo Concentrac. Presentac. N° SISMED farmacéutica indicación unitario ponderado - DARATUMUMAB 20mg/mL INY 20mL 42 100% 6509.21 273,386.82 20315 BORTEZOMIB 3.5 mg INY 32 100% 68.00 2,176.00 02657 DEXAMETASONA 4 mg TAB 320 100% 0.10 32.00 00145 ACICLOVIR 400 mg TAB 365 100% 0.45 164.25 ÁCIDO 00091 100mg TAB 180 100% 0.01 1.80 ACETILSALICILICO ÁCIDO 00218 90mg INY - 3 85% 50.00 127.50 PAMIDRONICO 03710 FUROSEMIDA 10mg/mL INY 2mL 3 40% 0.06 0.72 05873 SODIO CLORURO 0.009 INY 1L 1 10% 3.95 4.74 ÁCIDO 06600 4 mg INY - 1 10% 8.81 1.76 ZOLENDRONICO DEXAMETASONA 02641 4mg/ml INY - 20 10% 0.30 0.60 FOSFATO EPOETINA ALFA 03113 4000 UI/mL INY 1 mL 3 85% 7.92 134.64 (ERITROPOYETINA) 03570 FILGRASTIM 300ug/mL INY 1mL 3 5% 33.00 16.50 AMITRIPTILINA 00670 25mg TAB 90 7% 0.01 0.13 CLORHIDRATO 03718 GABAPENTINA 300mg TAB 540 7% 0.08 2.02 Subtotal 275,918.55 Total 295,795.69 CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 84 ANEXO 06. LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PROCESO DE VALORACIÓN DE LA ETS Y FORMULACIÓN DE LA RECOMENDACIÓN Institución de N.º Nombres y Apellidos Profesión/Experticia Rol en el proceso procedenci a Adolfo Nutricionista, Mg. en Salud 1 ARAMBURU LA INS/CETS Equipo metodológico Pública TORRE Jhoselyn 2 Economista INS/CETS Equipo metodológico CAVERO O'HIGGINS Willy Efraín Integrante del Grupo de 3 Médico hematólogo HNCASE QUIÑONES CHOQUE Trabajo Médico, Mg. en Ciencias Integrante del Grupo de 4 Virgilio Efraín en Investigación RON Trabajo FAILOC ROJAS Epidemiológica 5 Arturo Químico Farmacéutico DPCAN Integrante del Grupo de VEGA RENGIFO Trabajo 6 Ricardo Jhon Integrante del Grupo de Médico DGAIN ESPINOZA LIPA Trabajo Juana Integrante del Grupo de 7 Químico Farmacéutico DIGEMID GOMEZ MORALES Trabajo Luis IAFAS – Integrante del Grupo de 8 Economista CHAVEZ GRANADOS EsSalud Trabajo Milagros Médico, Especialista de IAFAS - Integrante del Grupo de 9 ZAPATA SEQUEIROS Gestión en Salud FISSAL Trabajo CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 85 ANEXO 07. RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LOS INTERESES DECLARADOS Se presenta el análisis los intereses declarados por cada participante en la ETS-EMC Limitación Nombre Rol en la GPC Tipo de interés(es) declarados para la participación Adolfo Declaró NO tener conflictos de Metodólogo Ninguna ARAMBURU LA TORRE Intereses Jhoselyn Declaró NO tener conflictos de Metodólogo Ninguna CAVERO O'HIGGINS Intereses Willy Efraín Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna QUIÑONES CHOQUE Intereses Virgilio Efraín Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna FAILOC ROJAS Intereses Arturo Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna VEGA RENGIFO Intereses Ricardo Jhon Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna ESPINOZA LIPA Intereses Juana Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna GOMEZ MORALES Intereses Luis Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna CHAVEZ GRANADOS Intereses Milagros Declaró NO tener conflictos de Grupo de trabajo Ninguna ZAPATA SEQUEIROS Intereses CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 86 ANEXO 08. TABLA DE LA EVIDENCIA A LA RECOMENDACIÓN PREGUNTA: ¿Debería usarse daratumumab más bortezomib más dexametasona versus bortezomib más dexametasona para el tratamiento de personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario a lenalidomida y con recaída a una o más líneas de terapia previa? Personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario a Población: lenalidomida y con recaída a una o más líneas de terapia previa. Intervención: Daratumumab más bortezomib más dexametasona (D-Vd) Comparador: Bortezomib más dexametasona (Vd) Desenlaces - Sobrevida global (crítico) principales / - Calidad de vida (crítico) Tipo de - Eventos adversos serios (crítico) desenlace - Discontinuación del tratamiento por eventos adversos (importante) Escenario Establecimientos de salud del tercer nivel de atención del Perú Perspectiva: Sistema Público de Salud peruano Contexto: Establecimientos del Ministerio de Salud Conflictos de Los miembros del grupo de trabajo declararon no tener ningún conflicto de interés en interés: relación con la tecnología a evaluar. EVALUACIÓN Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales No existe ninguna alternativa para el Necesidad clínica tratamiento de adultos con MM refractario a lenalidomida y con - NO existe una alternativa de recaída a una o más líneas de terapia tratamiento en el PNUME / previa aprobada en el PNUME, según PNUDME los esquemas recomendados en guías internacionales como NCCN y ESMO. Efectos deseables Sobrevida global ¿Cuál es la magnitud de los efectos Certeza muy baja, beneficio moderado deseables anticipados? (reducción de 11% en el número de - Trivial muertes). - Pequeño Efecto deseable: MODERADO - Moderado CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 87 Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales - Grande - Varía - No sé Efectos indeseables ¿Cuál es la magnitud de los efectos Eventos adversos serios indeseables anticipados? Certeza muy baja, daño moderado - Grande (incremento de 20.8% en el porcentaje - Moderado de pacientes con eventos adversos - Pequeño serios) - Trivial - Varía Efecto indeseable: MODERADO - No sé Certeza de la evidencia Todos los desenlaces críticos tuvieron ¿Cuál es la certeza global de la certeza de evidencia muy baja. En tal evidencia sobre los efectos? sentido, la certeza global de la - Muy baja evidencia fue considerada como muy - Baja baja. - Moderada - Alta Certeza de evidencia: MUY BAJA - Ningún estudio incluido Balance de efectos ¿El balance entre los efectos deseables e indeseables favorece la intervención o al comparador? - Favorece al comparador - Probablemente favorece al Con la información presentada sobre la comparador eficacia y seguridad, el grupo de trabajo - No favorece a la intervención ni al consideró que el balance entre efectos comparador deseables e indeseables Varía. - Probablemente favorece a la intervención - Favorece a la intervención - Varía - No lo sé Nivel de innovación El Panel acordó: En términos de eficacia, seguridad y - TS no innovadora certeza de evidencia, la tecnología no - TS innovadora es innovadora. Equidad El equipo de trabajo opinó que no existen razones para pensar que el ¿Cuál sería el impacto en la equidad uso de D-Vd pueda generar en salud? condiciones de inequidad, sino que - Reducida más bien su incorporación al sistema - Probablemente reducida de salud público podría mejorar las - Probablemente ningún impacto condiciones de equidad, pues se trata - Probablemente aumentada de un medicamento de alto costo que - Aumentada puede no ser fácilmente accesible. - Varía “probablemente aumenta la - No lo sé equidad”. Recursos necesarios El análisis de costos mostró que el uso ¿Qué tan grandes son los recursos de D-Vd genera un incremento en los necesarios (costos)? costos de entre S/. 274,459.50 y S/. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 88 Consideraciones Criterios Evidencia de investigación adicionales - Costos extensos 386,375.81 al año por cada paciente - Costos moderados tratado, según la variante clínica a - Costos y ahorros mínimos considerar. - Ahorros moderados Tomando en cuenta dicha información, - Ahorros extensos el grupo de trabajo concluyó que el uso - Varía de D-Vd genera costos extensos. - No sé - Se identificó una evaluación económica desarrollada en Brasil. - La relación costo-efectividad incremental (RCEI) fue 259 mil reales por año de vida ajustado por calidad (AVAC) y 209 mil reales por año de vida Costo-efectividad ganado (AVG), superando el umbral de ¿Los resultados de costo-efectividad referencia para enfermedades graves favorecen a la intervención o a la en Brasil, por lo que no fue considerado comparación? costo-efectivo. - Favorece al comparador - Los resultados del estudio fueron - Probablemente favorece al transformados a nuevos soles y comparador comparados con los umbrales de - No favorece a la intervención ni al costo-efectividad de tecnologías comparador sanitarias establecidos mediante RM - Probablemente favorece a la N.º 159-2022-MINSA, observando que intervención superaba los umbrales nacionales. - Favorece a la intervención - Tras una primera votación, se - Varía registró un empate entre las opciones - Ningún estudio incluido “favorece a la intervención” y “favorece a la comparación”. Se desarrolló una NO SE ALCANZÓ UN CONSENSO segunda ronda de discusión con la intención de alcanzar un consenso. Sin embargo, tras una segunda votación todos los miembros del grupo de trabajo ratificaron sus votaciones iniciales. RESUMEN DE JUICIOS Criterio Juicio No existe Necesidad Existe alternativa clínica alternativa (necesidad no cubierta) Efectos No lo Trivial Pequeño Moderado Grande Varía deseables sé Efectos No lo Grande Moderado Pequeño Trivial Varía indeseables sé Ningún Certeza de Muy baja Baja Moderada Alta estudio la evidencia incluido Favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Balance de No favorece a No lo la favorece a la favorece a la la Varía los efectos la intervención sé comparación comparación intervención intervención CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 89 ni a la comparación Nivel de TS no TS innovación innovadora innovadora Probablemente Probablemente Probablemente No lo Equidad Reducida Aumentada Varía reducida ningún impacto aumentada sé Costos y Recursos Costos Costos Ahorros Ahorros No lo ahorros Varía necesarios extensos moderados moderados extensos sé mínimos No favorece a Favorece a Probablemente Probablemente Favorece a Ningún Costo- la intervención la favorece a la favorece a la la Varía estudio efectividad ni a la comparación comparación intervención intervención incluido comparación TIPO DE RECOMENDACIÓN RECOMENDACIÓN A FAVOR Se recomienda el uso Redacción de la recomendación a. Recomendación formulada por el Grupo de trabajo de la ETS-EMC En personas mayores de 18 años con diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario a lenalidomida y con recaída a al menos una línea de terapia previa, el grupo de trabajo recomienda el uso de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona (recomendación a favor basada en una certeza global de la evidencia muy baja). b. Justificación Resultado de valoración Criterio Comentario (juicios emitidos) En base a los umbrales establecidos, el grupo Balance entre de trabajo consideró que los beneficios y daños efectos deseables fueron moderados, aunque con una certeza de e indeseables Varía evidencia muy baja. La decisión por mayoría fue ¿La TS es eficaz y que el balance entre efectos deseables e segura? indeseables “varía”. Grado de certeza o Todos los desenlaces críticos tuvieron certeza de confianza en la evidencia muy baja. En tal sentido, la certeza Muy baja evidencia sobre los global de la evidencia fue considerada como muy efectos de la TS baja. Todos La recomendación fue emitida valorando los Tipo de desenlace corresponden a desenlaces críticos: sobrevida global y eventos evaluado desenlaces adversos serios. Los desenlaces importantes finales (discontinuación de tratamiento por eventos CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 90 adversos) se presentaron al grupo de trabajo, pero no se tomaron en cuenta para la decisión. Se presentó resultados de un estudio de costo- efectividad desarrollado en Brasil, el cual concluyó que D-Vd no fue una tecnología costo- efectiva. Se llevó a votación la valoración del Costo-efectividad No se alcanzó un criterio, obteniéndose un empate entre las ¿La TS es costo- consenso opciones de ‘Favorece a la intervención’ y efectiva? ‘Favorece a la comparación’. Se intentó llegar a un acuerdo en una segunda votación; sin embargo, todos los miembros del grupo de trabajo mantuvieron sus votaciones iniciales. CENTRO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - CETS 91