Página 1 de 33 Precisión diagnóstica de pruebas de detección de antígenos para SARS-CoV-2 INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Lima, julio de 2020 SERIE REVISIONES RÁPIDAS N° 21-2020 Inmunoglobulina humana i travenos (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 2 de 33 INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 REVISIÓN RÁPIDA Ciudad de Lima / Perú / julio de 2020 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 3 de 33 Dr. César Cabezas Sánchez Jefe INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dra. Lely Del Rosario Solari Zerpa Directora General CENTRO NACIONAL DE SALUD PÚBLICA Dra. Patricia Caballero Ñopo Responsable UNIDAD DE ANÁLISIS Y GENERACIÓN DE EVIDENCIAS EN SALUD PÚBLICA Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 4 de 33 Dirección General Centro Nacional de Salud Pública Instituto Nacional de Salud Cápac Yupanqui 1400 Jesús María Lima 11, Perú Telf. (511) 7481111 Anexo 2113 Este informe de revisión rápida fue generado en respuesta a un requerimiento del Viceministerio de Salud Pública del Ministerio de Salud, en atención a un pedido formulado por el Congreso de la República. El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica-tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 5 de 33 Autores Adolfo Aramburu1 Revisores Nora Reyes1 1 Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública, Dirección General, Centro Nacional de Salud Pública, Instituto Nacional de Salud. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Instituto Nacional de Salud (Perú). Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Elaborado por Adolfo Aramburu. Lima: Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública. Instituto Nacional de Salud, Julio de 2020. Serie Revisiones Rápidas Nº 21- 2020. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 6 de 33 TABLA DE CONTENIDO I. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 11 II. OBJETIVO ...................................................................................................................... 12 III. MÉTODO ........................................................................................................................ 12 3.1 Formulación de pregunta PICO ............................................................................. 12 3.2 Criterios de elegibilidad ......................................................................................... 12 3.3 Estrategia de búsqueda .......................................................................................... 13 3.4 Selección de evidencia y extracción de datos ........................................................ 13 3.4 Evaluación de la calidad de la evidencia ............................................................... 13 IV. RESULTADOS ............................................................................................................... 14 4.1. Características del estudio incluido ....................................................................... 14 4.2. Principales hallazgos ............................................................................................. 15 4.3. Evaluación de la calidad ........................................................................................ 17 4.4. Estudios en curso ................................................................................................... 17 V. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 17 VI. CONTRIBUCIÓN DE AUTORES ................................................................................. 18 VII. DECLARACIÓN DE INTERÉS .................................................................................... 18 VIII. FINANCIAMIENTO ...................................................................................................... 18 IX. REFERENCIAS .............................................................................................................. 19 ANEXO 1. Estrategia de búsqueda .......................................................................................... 22 ANEXO 2. Flujograma de selección de estudios ..................................................................... 25 ANEXO 3. Motivo de exclusión de artículos durante la fase de lectura a texto completo ...... 26 ANEXO 4. Características de los estudios ............................................................................... 27 ANEXO 5. Perfil de evidencias GRADE ................................................................................. 28 ANEXO 6. Estudios en curso sobre el uso de IVIg para el tratamiento de COVID-19 ........... 33 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 7 de 33 MENSAJES CLAVE • La enfermedad causada por el SARS-CoV-2 (COVID-19) fue declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud y en la actualidad nuestro país registra un total de 302 718 casos y 10 589 fallecidos. No se dispone hasta el momento de ningún tratamiento farmacológico científicamente probado contra el COVID-19. • El objetivo de la presente revisión fue describir la literatura científica disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. • Se identificó un estudio de cohortes retrospectivo desarrollado en China que evaluó el uso de IVIg para el tratamiento de pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de COVID- 19 y condición clínica severa o crítica, en comparación con un grupo control que no recibió tratamiento con IVIg. • El tratamiento con IVIg no redujo la mortalidad hospitalaria a los 28 y 60 días, y aumentó la duración de la estancia hospitalaria y del curso total de la enfermedad, comparado con un grupo control que no recibió tratamiento con IVIg. • En el análisis de subgrupos, el tratamiento con IVIg redujo la mortalidad dentro de los 28 días de hospitalización solo en pacientes críticos. En pacientes con condición clínica severa, no se observó diferencias en la mortalidad a los 28 y 60 días. • El estudio no informó resultados respecto a la seguridad de la intervención. • La calidad de la evidencia fue considerada baja o muy baja por alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y datos perdidos por ausencia de información de registros médicos. • La evidencia actual es insuficiente y de baja calidad para justificar el uso de IVIg como alternativa terapéutica contra el COVID-19. Actualmente, se encuentran en ejecución seis ensayos clínicos aleatorizados de IVIg frente a placebo u otros comparadores activos para el tratamiento de COVID-19 que proporcionarán mayor evidencia sobre la eficacia y seguridad de la intervención. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 8 de 33 RESUMEN EJECUTIVO ANTECEDENTES. Los coronavirus son una familia de virus causantes de enfermedades respiratorias, digestivas y del sistema nervioso en humanos y animales. A fines de 2019, se identificó en la provincia de Wuhan, China una cepa de coronavirus nunca antes encontrada en humanos, la cual recibió el nombre de SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 se ha extendido a más de 212 países y fue declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. En nuestro país, se ha reportado 302 718 casos y 10 589 fallecidos. En la actualidad, se han propuesto diversas alternativas terapéuticas, aunque los resultados de estudios en la población no son concluyentes y no se dispone de ninguna intervención terapéutica aprobada frente al COVID- 19. OBJETIVO Revisar la literatura científica sobre la eficacia y seguridad del uso de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) en pacientes con COVID-19. MÉTODO Búsqueda electrónica de estudios publicados en idioma español o inglés en Medline (Pubmed), Cochrane Library, base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OMS y OPS, y medRxiv entre el 01 de diciembre de 2019 (mes donde se reportó los primeros casos de COVID-19 en China) hasta el 04 de julio de 2020. La calidad de los desenlaces fue evaluada mediante la metodología GRADE. RESULTADOS Se identificó un estudio de cohortes retrospectivo desarrollado en ocho hospitales de las ciudades de Wuhan, Guangzhou y Shenzhen en China. El estudio incluyó 325 participantes mayores de 18 años, con diagnóstico confirmado de COVID-19 mediante prueba de PCR o prueba de detección de anticuerpos, con tratamiento hospitalario > 72 horas y condición clínica severa o crítica. El grupo tratado con IVIg estuvo conformado por 174 pacientes, mientras que el grupo control (No IVIg) estuvo conformado por 151 pacientes. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 9 de 33 Mortalidad dentro de los 28 días de hospitalización No se observó diferencias en la proporción de fallecidos dentro de los 28 días de hospitalización, entre el grupo tratado con IVIg y un grupo control tratado sin IVIg (12,6% vs. 13,2%; p=0,872). En el subanálisis según condición clínica, solo se observó una reducción del riesgo de muerte en pacientes críticos tratados con IVIg, en comparación con el grupo control. Mortalidad dentro de los 60 días de hospitalización No se observó diferencias en la proporción de fallecidos dentro de los 60 días de hospitalización, entre el grupo tratado con IVIg y un grupo control tratado sin IVIg (19% vs. 14%; p=0,222). En el subanálisis según condición clínica, no se halló diferencias entre IVIg y el grupo control en el riesgo de muerte de pacientes críticos, ni de pacientes con condición severa. Duración de la hospitalización Los pacientes tratados con IVIg tuvieron mayor duración de hospitalización que aquellos pacientes no tratados con IVIg (p<0,001). Similares resultados se observaron en pacientes con cuadro clínico severo y crítico. Duración del curso total de la enfermedad Los pacientes tratados con IVIg tuvieron mayor duración del curso total de la enfermedad que aquellos pacientes no tratados con IVIg (p<0,001). Similares resultados se observaron, en pacientes con cuadro clínico severo, mientras que no se observaron diferencias en pacientes con cuadro clínico crítico. Eventos adversos No se reportaron resultados sobre eventos adversos u otro desenlace relacionado con la seguridad de la intervención. Evaluación de la calidad Los diferentes desenlaces evaluados fueron considerados como nivel de evidencia baja o muy baja, principalmente debido a un alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 10 de 33 de medicación adicional empleada en ambos grupos y datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos. CONCLUSIONES • La presente revisión rápida reporta resultados de un estudio de cohortes retrospectivo desarrollado en China con 325 participantes mayores de 18 años con diagnóstico de COVID-19 y condición clínica severa o crítica. • El tratamiento con IVIg no redujo la mortalidad hospitalaria a los 28 y 60 días, y aumentó la duración de la estancia hospitalaria y del curso total de la enfermedad, comparado con un grupo control que no recibió tratamiento con IVIg. • En el análisis de subgrupos, el tratamiento con IVIg redujo la mortalidad dentro de los 28 días de hospitalización solo en pacientes críticos. En pacientes con condición clínica severa, no se observó diferencias en la mortalidad a los 28 y 60 días. • El estudio no informó resultados respecto a la seguridad de la intervención. • La calidad de la evidencia fue considerada baja o muy baja por alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y datos perdidos por ausencia de información de registros médicos. • La evidencia actual es insuficiente y de baja calidad para justificar el uso de IVIg como alternativa terapéutica contra el COVID-19. Actualmente, se encuentran en ejecución seis ensayos clínicos aleatorizados de IVIg frente a placebo u otros comparadores activos para el tratamiento de COVID-19 que proporcionarán mayor evidencia sobre la eficacia y seguridad de la intervención. PALABRAS CLAVES: Infecciones por Coronavirus, inmunoglobulinas intravenosas, Terapéutica. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 11 de 33 I. INTRODUCCIÓN Los coronavirus son una familia de virus de ARN monocatenario, envueltos, de sentido positivo, causantes de enfermedades respiratorias, digestivas, y del sistema nervioso en humanos y animales (1,2), responsables de dos epidemias mundiales de enfermedades infecciosas respiratorias graves en los últimos 20 años: el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2002 a 2003 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2012 (2). A finales del año 2019, en la provincia de Wuhan, China se identificó una cepa de coronavirus no encontrada antes en humanos, denominada como 2019-nCoV y posteriormente nombrada oficialmente como SARS-CoV-2, causante de la enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19) (1–3). Esta enfermedad fue declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud en marzo de 2020 (4), habiéndose extendido a 212 países y territorios, reportando más de 10 millones de casos y 509 779 muertes (5). En nuestro país, se han reportado hasta el 5 de julio de 2020, 302 718 casos (≈50% casos en la región de Lima) y un total de 10 589 fallecidos (6). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (7,8). En la actualidad, se han propuesto diversas alternativas terapéuticas, aunque los resultados de estudios en la población no son concluyentes y no se dispone de ninguna intervención terapéutica aprobada frente a COVID-19. Un objetivo principal del tratamiento de pacientes con COVID-19 es controlar los potentes estímulos inflamatorios, la activación inmune adaptativa descontrolada y las anormalidades de coagulación que caracterizan los cuadros clínicos severos (9,10). Las altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas (IVIg) contienen un gran conjunto de anticuerpos humanos y se han utilizado de forma segura durante décadas para tratar enfermedades autoinmunes, y ciertas infecciones bacterianas y virales (11,12). Los mecanismos moduladores de la inflamación inducidos por las IVIg (12) y el incremento consistente observado del nivel de inmunoglobulinas conforme avanza el curso de la enfermedad (11), plantea la posibilidad de que la terapia con IVIg pueda mejorar el pronóstico clínico y ayudar a acelerar la recuperación de pacientes con COVID-19 (11,12). Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 12 de 33 II. OBJETIVO Revisar la literatura científica sobre la eficacia y seguridad del uso de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) en pacientes con COVID-19. III. MÉTODO 3.1 Formulación de pregunta PICO ¿Cuál es la eficacia y seguridad del uso de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) en pacientes con COVID-19? Tabla 1. Pregunta PICO Población Paciente con diagnóstico confirmado de COVID-19 Intervención Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) Comparación Placebo, cualquier otro fármaco activo o ningún comparador Desenlaces Eficacia: Mortalidad, admisión en UCI, uso de ventilación mecánica, negativización del ARN viral, estancia hospitalaria, respuesta clínica, o cualquier otro desenlace reportado por los estudios. Seguridad: Eventos adversos relacionados u otros reportados por los estudios. 3.2 Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión • Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos. De no identificar ningún estudio con este tipo de diseño, se elegirán estudios de cohortes o series de casos con más de 10 pacientes. • Estudios desarrollados en humanos con infección confirmada por SARS-CoV-2. Criterios de exclusión • Estudios en población con Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS, causado por MERS-CoV), Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS, causado por SARS-CoV) o infección por cualquier otro coronavirus distinto al SARS-CoV-2. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 13 de 33 • Revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión, consenso de expertos, reporte de casos o guías clínicas. • Estudios donde se describa el uso de las intervenciones consideradas, pero sin reportar algún desenlace de interés. 3.3 Estrategia de búsqueda Se realizó una búsqueda electrónica en Medline (vía PubMed), Cochrane Library, la Base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OMS y OPS, y medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin certificación de revisión por pares) de estudios publicados en inglés o español. La búsqueda incluye el periodo desde el 01 de diciembre de 2019 (mes donde se reportó los primeros casos de COVID-19 en China) hasta el 04 de julio de 2020. Asimismo, se realizó una búsqueda complementaria en las referencias de los artículos recuperados. La estrategia de búsqueda se muestra en el Anexo 1. 3.4 Selección de evidencia y extracción de datos La selección de estudios en las diferentes fuentes de información fue desarrollada por un solo revisor, y consideró una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, seguida de una fase de lectura a texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas. 3.4 Evaluación de la calidad de la evidencia La evaluación de la calidad de las revisiones sistemáticas fue efectuada con la herramienta AMSTAR2 (13). El riesgo de sesgo de estudios primarios fue evaluado con las siguientes herramientas: • Riesgo de sesgo de Cochrane para ensayos clínicos aleatorizados (14) • ROBINS-I para estudios no aleatorizados (15) Posteriormente, la calidad de la evidencia para cada desenlace fue evaluado según la metodología GRADE, tomando en cuenta los siguientes criterios: diseño del estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia en los resultados, ausencia de evidencia directa, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, gradiente dosis-respuesta, y efecto de los potenciales Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 14 de 33 factores de confusión residual (los tres últimos aplicables en estudios observacionales) (16,17). De acuerdo al sistema GRADE, existen cuatro niveles para calificar la calidad de la evidencia: Tabla 2. Niveles de evidencia según GRADE Calidad o certeza Características Alta Es muy poco probable que nuevos estudios cambien la confianza/certeza que se tiene en el resultado estimado. Moderada Es probable que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el resultado estimado y que estos puedan modificar el resultado. Baja Es muy probable que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el resultado estimado y que estos puedan modificar el resultado. Muy baja Cualquier resultado estimado es muy incierto. La elaboración de los Perfiles de evidencia para cada pregunta PICO fue realizada con el software GRADEpro (18). IV. RESULTADOS La búsqueda sistemática identificó un total de 497 referencias potencialmente relevantes. Tras la remoción de duplicados, y lectura de títulos y resúmenes, se seleccionó 13 referencias para lectura a texto completo, de las cuales se seleccionó 01 estudio que cumplió los criterios de elegibilidad para la presente revisión (19). El proceso de selección de estudios se muestra en los Anexos 2 y 3. 4.1. Características del estudio incluido El único estudio incluido (19) correspondió a un estudio de cohortes retrospectivo desarrollado en ocho hospitales de las ciudades de Wuhan, Guangzhou y Shenzhen en China, incluyendo cuatro Unidades de Cuidados Intensivos y cuatro salas de hospitalización general. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 15 de 33 El estudio incluyó 325 participantes mayores de 18 años, con diagnóstico confirmado de COVID-19 mediante prueba de PCR o prueba de detección de anticuerpos, con tratamiento hospitalario > 72 horas y condición clínica severa o crítica. El grupo tratado con IVIg estuvo conformado por 174 pacientes, mientras que el grupo control (No IVIg) estuvo conformado por 151 pacientes. En comparación con el grupo control, los pacientes tratados con IVIg tuvieron un mayor promedio de edad, mayor porcentaje de personas de sexo masculino, una mediana de temperatura corporal superior, y mayor puntaje APACHE II. Las características detalladas de ambos estudios se presentan en el Anexo 4. 4.2. Principales hallazgos El resumen de resultados se presenta en el Anexo 5. 4.2.1. Mortalidad dentro de los 28 días de hospitalización No se observó diferencias en la proporción de fallecidos dentro de los 28 días de hospitalización, entre el grupo tratado con IVIg y un grupo control tratado sin IVIg (12,6% vs. 13,2%; p=0,872). En el subanálisis según condición clínica, solo se observó una reducción del riesgo de muerte en pacientes críticos tratados con IVIg, en comparación con el grupo control (27% vs. 53%; p=0,009). Asimismo, los pacientes tratados con IVIg en dosis superiores a 15 g/día tuvieron un riesgo significativamente más bajo de muerte que aquellos tratados con IVIg en dosis iguales o menores a 15 g/día (7% vs. 17%; p=0,044). No se observó diferencias en el riesgo de muerte entre pacientes tratados con IVIg durante más de 7 días, y aquellos tratados durante 7 días o menos (19). 4.2.2. Mortalidad dentro de los 60 días de hospitalización No se observó diferencias en la proporción de fallecidos dentro de los 60 días de hospitalización, entre el grupo tratado con IVIg y un grupo control tratado sin IVIg (19% vs. 14%; p=0,222). En el subanálisis según condición clínica, no se halló diferencias entre IVIg y el grupo control en el riesgo de muerte de pacientes críticos, ni de pacientes con condición severa. Los pacientes tratados con IVIg en dosis superiores a 15 g/día tuvieron un riesgo de Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 16 de 33 muerte más bajo que aquellos tratados con IVIg en dosis igual o menor a 15 g/día (12% vs. 24%; p=0,049). El riesgo de muerte fue mayor en pacientes tratados con IVIg durante más de 7 días que en aquellos tratados durante 7 días o menos (44% vs. 17%; p=0,008) (19). 4.2.3. Duración de la hospitalización Los pacientes tratados con IVIg tuvieron mayor duración de hospitalización (mediana: 23.5 días [RIC: 16.0-33.0]) que aquellos pacientes no tratados con IVIg (mediana: 16 días [RIC: 13.0-22.0]) (p<0,001). Similares resultados se observaron en pacientes con cuadro clínico severo, y con cuadro clínico crítico. Del mismo modo, la duración de hospitalización fue mayor en el grupo tratado con IVIg durante más de 7 días (mediana: 31,0 días [RIC: 23,0- 39,8), en comparación con aquellos tratados con IVIg durante 7 días o menos (mediana: 22,0 días; [RIC: 16,0-32,0) (p=0,025). No se halló diferencias entre pacientes tratados con IVIg en dosis mayores a 15 g/día, en comparación con dosis iguales o menores a 15 g/día (19). 4.2.4. Duración del curso total de la enfermedad La duración del curso total de la enfermedad, definida como el tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte o el alta hospitalaria, fue mayor en pacientes tratados con IVIg (mediana: 31 días [RIC: 23.0-39.0]) que en pacientes no tratados con IVIg (mediana: 23 días [RIC: 17.0-31.0]) (p<0,001). Similares resultados se observaron, en pacientes con cuadro clínico severo, mientras que no se observaron diferencias en pacientes con cuadro clínico crítico. No se observó diferencias en la duración del curso total de la enfermedad en el grupo tratado con IVIg durante más de 7 días, en comparación con aquellos tratados con IVIg durante 7 días o menos, ni entre pacientes tratados con IVIg en dosis mayores a 15 g/día, en comparación con dosis iguales o menores a 15 g/día (19). 4.2.5. Eventos adversos No se reportaron resultados sobre eventos adversos u otro desenlace relacionado con la seguridad de la intervención. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 17 de 33 4.3. Evaluación de la calidad Los diferentes desenlaces evaluados fueron considerados como nivel de evidencia baja o muy baja, principalmente debido a un alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos, datos perdidos por ausencia de información de registros médicos. Los Perfiles de Evidencia GRADE se presentan en el Anexo 5. 4.4. Estudios en curso En la actualidad, se encuentran en ejecución 06 ensayos clínicos aleatorizados que buscan evaluar la eficacia y seguridad de IVIg para el tratamiento de COVID-19, en comparación con placebo u otros tratamientos activos. Estos estudios se desarrollan en España, Estados Unidos, México, Francia y Colombia, siendo la fecha final prevista de recolección de datos para la medida de desenlace primario entre julio y diciembre del presente año. El detalle de los estudios en curso se presenta en el Anexo 6. V. CONCLUSIONES • La presente revisión rápida reporta resultados de un estudio de cohortes retrospectivo desarrollado en China con 325 participantes mayores de 18 años con diagnóstico de COVID-19 y condición clínica severa o crítica. • El tratamiento con IVIg no redujo la mortalidad hospitalaria a los 28 y 60 días, y aumentó la duración de la estancia hospitalaria y del curso total de la enfermedad, comparado con un grupo control que no recibió tratamiento con IVIg. • En el análisis de subgrupos, el tratamiento con IVIg redujo la mortalidad dentro de los 28 días de hospitalización solo en pacientes críticos. En pacientes con condición clínica severa no se observó diferencias en la mortalidad a los 28 y 60 días. • El estudio no informó resultados respecto a la seguridad de la intervención. • La calidad de la evidencia fue considerada baja o muy baja por alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 18 de 33 diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y datos perdidos por ausencia de información de registros médicos. • La evidencia actual es insuficiente y de baja calidad para justificar el uso de IVIg como alternativa terapéutica contra el COVID-19. Actualmente, se encuentran en ejecución seis ensayos clínicos aleatorizados de IVIg frente a placebo u otros comparadores activos para el tratamiento de COVID-19 que proporcionarán mayor evidencia sobre la eficacia y seguridad de la intervención. VI. CONTRIBUCIÓN DE AUTORES AA diseñó la estrategia de búsqueda, realizó la lectura crítica de artículos y redactó la versión preliminar del documento. NR revisó y aprobó la versión final del documento. VII. DECLARACIÓN DE INTERÉS Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación a los contenidos de este documento. VIII. FINANCIAMIENTO La presente revisión rápida fue financiada por el Instituto Nacional de Salud del Perú. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 19 de 33 IX. REFERENCIAS 1. Jia, X, Zhang, P, Tian, Y, Wang, J, Zeng, H, He, K. 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Díez J-M, Romero C, Gajardo R. Currently available intravenous immunoglobulin contains antibodies reacting against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antigens. Immunotherapy. 2020;12(8):571–6. 21. Mohtadi N, Ghaysouri A, Shirazi S, Ansari S, Shafiee E, Bastani E, et al. Recovery of severely ill COVID-19 patients by intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment: A case series. Virology. 2020;548:1–5. 22. Lanza M, Polistina GE, Imitazione P, Annunziata A, Di Spirito V, Novella C, et al. Successful intravenous immunoglobulin treatment in severe COVID-19 pneumonia. IDCases. 2020;21:e00794. 23. Valk SJ, Piechotta V, Chai KL, Doree C, Monsef I, Wood EM, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev. 2020;5(5):CD013600. 24. Gasparyan AY, Misra DP, Yessirkepov M, Zimba O. Perspectives of Immune Therapy in Coronavirus Disease 2019. J Korean Med Sci. 2020;35(18):e176. 25. Kow CS, Hasan SS. 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Estrategia de búsqueda Medline (Pubmed) N° Consulta Ítems #1 ((((((((((((((((((((((((((((((((((((("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2"[Supplementary Concept]) OR "covid 19"[Supplementary Concept]) OR "severe acute respiratory syndrome"[MeSH Terms]) OR "middle east respiratory syndrome coronavirus"[MeSH Terms]) OR "sars virus"[MeSH Terms]) OR "coronavirus"[MeSH Terms]) OR "2019 novel coronavirus") OR coronavir*) OR coronovirus*) OR "corona virus") OR "virus corona") OR "corono virus") OR "virus corono") OR hcov*) OR "covid-19") OR covid19*) OR "covid 19") OR “2019-nCoV“) OR cv19*) OR "cv-19") OR "cv 19") OR "n-cov") OR ncov*) OR "sars-cov-2") OR (((wuhan* AND (virus OR viruses OR viral))))) OR (((covid* AND (virus OR viruses OR viral))))) OR "sars-cov") OR "sars cov") OR "sars-coronavirus") OR "severe acute respiratory syndrome") OR "mers- cov") OR "mers cov") OR "middle east respiratory syndrome") OR "middle-east respiratory syndrome")))) 57382 #2 immunoglobulin* [tiab] OR “immune globulin” [tiab] OR Immunoglobulins, Intravenous [mh] OR IVIG [tiab] 163420 #3 ((((((((((((((((((((((((((((((((((((("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2"[Supplementary Concept]) OR "covid 19"[Supplementary Concept]) OR "severe acute respiratory syndrome"[MeSH Terms]) OR "middle east respiratory syndrome coronavirus"[MeSH Terms]) OR "sars virus"[MeSH Terms]) OR "coronavirus"[MeSH Terms]) OR "2019 novel coronavirus") OR coronavir*) OR coronovirus*) OR "corona virus") OR "virus corona") OR "corono virus") OR "virus corono") OR hcov*) OR "covid-19") OR covid19*) OR "covid 19") OR “2019-nCoV“) OR cv19*) OR "cv-19") OR "cv 19") OR "n-cov") OR ncov*) OR "sars-cov-2") OR (((wuhan* AND (virus OR viruses OR viral))))) OR (((covid* AND (virus OR viruses OR viral))))) OR "sars-cov") OR "sars cov") OR "sars-coronavirus") OR "severe acute respiratory syndrome") OR "mers- cov") OR "mers cov") OR "middle east respiratory syndrome") OR "middle-east respiratory syndrome")))) AND (immunoglobulin* [tiab] OR “immune globulin” [tiab] OR Immunoglobulins, Intravenous [mh] OR IVIG [tiab]) 598 #4 #3 AND ("2020/03/21"[PDAT] : "2020/07/04"[PDAT]) 163 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 23 de 33 Cochrane Library N° Consulta Ítems #1 MeSH descriptor: [Coronavirus Infections] explode all trees 240 #2 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees 27 #3 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees 9 #4 MeSH descriptor: [Severe Acute Respiratory Syndrome] explode all trees 175 #5 MeSH descriptor: [Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus] explode all trees 1 #6 "2019 novel coronavirus" 20 #7 coronavir* 582 #8 coronovirus* 3 #9 "corona virus" 54 #10 "virus corona" 1 #11 "corono virus" 8 #12 "virus corono" 0 #13 hcov* 13 #14 "COVID-19" 879 #15 covid19* 76 #16 "covid 19" 879 #17 "2019-nCoV" 12 #18 cv19* 0 #19 "cv-19" 10 #20 "cv 19" 10 #21 "n-cov" 19 #22 ncov* 65 #23 "sars-cov-2" 53 #24 (wuhan* AND (virus OR viruses OR viral)) 128 #25 (covid* AND (virus OR viruses OR viral)) 428 #26 "SARS-CoV" 57 #27 "SARS Cov" 57 #28 "sars-coronavirus" 26 #29 "severe acute respiratory syndrome" 318 #30 hcov 10 #31 "mers-cov" 2 #32 "mers cov" 2 #33 "middle east respiratory syndrome" 43 #34 "middle-east respiratory syndrome" 43 #35 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR 1224 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 24 de 33 #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 #36 (immunoglobulin*OR “immune globulin” OR IVIG):ti,ab,kw 1315 #37 MeSH descriptor: [Immunoglobulins, Intravenous] explode all trees 833 #38 #35 AND (#36 OR #37) 8 #39 #38 with Cochrane Library publication date from Mar 2020 to Jul 2020, in Cochrane Reviews and Trials 6 Medrxiv N° Consulta Ítems 1 for abstract or title "COVID-19 AND immunoglobulin" (match all words) and posted between "01 Dec, 2019 and 04 Jul, 2020" 251 Base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OMS (https://search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/?lang=en) Fecha de búsqueda: 18 de junio 2020 Límites de búsqueda: Abril-Junio 2020 Base de datos de publicaciones sobre coronavirus de OPS https://covid19-evidence.paho.org/discover Fecha de búsqueda: 13 de junio 2020 Límites de búsqueda: Del 22-04-2020 al 18-06-2020 Términos Ítems (COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND (immunoglobulin) 9 Términos Ítems (tw:((COVID-19 OR coronavirus))) AND (tw:(immunoglobulin)) AND (da:(201912 OR 202001 OR 202002 OR 202003 OR 202004 OR 202005 OR 202006 OR 202007)) Filters applied: Language: English, Spanish; Clinical aspect: Therapy 68 Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 25 de 33 ANEXO 2. Flujograma de selección de estudios Id en ti fi ca ci ó n 497 Registros identificados Medline/Pubmed: 163 medRxiv: 251 Cochrane Library: 06 Base de datos OMS: 68 Base de datos OPS: 09 T am iz aj e Elegibles para tamizaje (n= 497) Duplicados (n= 39) Títulos y resúmenes tamizados (n=458) Títulos y resúmenes excluidos (n= 444) E le g ib il id ad Textos completos evaluados para elegibilidad (n=14) Textos completos excluidos (n= 13) In cl u id o s Estudios incluidos (n=01) Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 26 de 33 ANEXO 3. Motivo de exclusión de artículos durante la fase de lectura a texto completo Artículo excluido Motivo de exclusión 1 Díez et al. (20) Estudio diseñado con el objetivo de detectar anticuerpos contra coronavirus humanos comunes en productos IVIG que pueden reaccionar de forma cruzada con el nuevo virus SARS-CoV-2. 2 Mohtadi et al. (21) Reporte de 05 casos 3 Lanza et al. (22) Reporte de 01 caso 4 Valk et al. (23) Revisión sistemática. No incluye ningún estudio con IVIg 5 Nguyen et al. (12) Revisión narrativa 6 Gasparyan et al. (24) Revisión narrativa 7 Kow et al. (25) Reporte de un caso sobre el tratamiento con IVIg de un paciente con miocarditis fulminante asociada a COVID-19 8 Zhang et al. (26) Revisión rápida, todos los estudios identificados han sido incluidos en la presente revisión 9 Tamburello y Marando (27) Artículo de opinión 10 Xie et al. (28) Carta al editor 11 Zhu et al. (29) Artículo en idioma chino 12 AminJafari y Ghasemi (30) Revisión sistemática. No incluye ningún estudio con IVIg 13 Cao et al. (31) Reporte de tres casos Favipiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 08-2020 Página 27 de 33 ANEXO 4. Características de los estudios N° Autor, año y lugar Diseño Población Grupos y características Desenlaces evaluados 1 Shao et al 2020 (19) China Estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico (n=325) Mayores de 18 años, hospitalizados, con diagnóstico confirmado de COVID-19 mediante prueba de PCR o prueba de detección de anticuerpos, con tratamiento hospitalario > 72 horas y condición clínica severa (frecuencia respiratoria > 30/min, saturación de oxígeno en reposo < 90 o PaO2/FiO2<=300 mmHg) o crítica (insuficiencia respiratoria y necesidad de ventilación mecánica, shock, o falla multiorgánica y necesidad de monitoreo en UCI) Se excluyó casos en que existieran otras evidencias que pudieran explicar la neumonía, gestantes o mujeres dando de lactar, y aquellos casos que los investigadores consideraron inaceptables. En comparación con el grupo control (no IVIg), los pacientes tratados con IVIg tuvieron mayor promedio de edad, mayor porcentaje de personas de sexo masculino, una mediana de temperatura corporal superior, y mayor puntaje APACHE II. IVIg (n=174) Dosis: 0.1 a 0.5 g/kg/día Duración: entre 5 a 15 días Dosis y duración según criterio del médico tratante. No se describe datos sobre la concentración o características del producto empleado. No se describe otros tratamientos empleados. Primarios • Mortalidad a los 28 días • Mortalidad a los 60 días Secundarios • Duración de la hospitalización • Duración total de la enfermedad No IVIg (n=151) No se describe el tipo de tratamiento empleado en este grupo de pacientes. Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 28 de 33 ANEXO 5. Perfil de evidencias GRADE Pregunta: IVIg comparado con no usar IVig en pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19 y cuadro clínico severo o crítico Bilbiografía: Shao Z, Feng Y, Zhong L, Xie Q, Lei M, Liu Z, et al. Clinical efficacy of intravenous immunoglobulin therapy in critical patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study. medRxiv. el 20 de abril de 2020;2020.04.11.20061739. Certainty assessment № de pacientes Efecto Certainty Importancia № de estudios Diseño de estudio Riesgo de sesgo Inconsistencia Evidencia indirecta Imprecisión Otras consideraciones IVIg No IVig Relativo (95% CI) Absoluto (95% CI) Mortalidad a los 28 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 22/174 (12.6%) 20/151 (13.2%) RR 0.95 (0.54 a 1.68) 7 menos por 1000 (de 61 menos a 90 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Mortalidad a los 60 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 33/174 (19.0%) 21/151 (13.9%) RR 1.36 (0.83 a 2.52) 50 más por 1000 (de 24 menos a 211 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Duración mediana de días de hospitalización 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 23.5 (16.0-33.0) 16.0 (13.0-22.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE Duración mediana del curso total de la enfermedad (evaluado con : días desde el inicio de síntomas hasta la muerte o alta hospitalaria) 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 31 (23.0-39.0) 23 (17.0-31.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE CI: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo Explicaciones: a. Alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y sesgos por datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos b. Intervalo de confianza amplio, no descarta beneficio o riesgo Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 29 de 33 Sub-análisis según tipo de cuadro clínico Cuadro clínico crítico Certainty assessment № de pacientes Efecto Certainty Importancia № de estudios Diseño de estudio Riesgo de sesgo Inconsistencia Evidencia indirecta Imprecisión Otras consideraciones IVIg No IVig Relativo (95% CI) Absoluto (95% CI) Mortalidad a los 28 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 19/71 (26.8%) 17/53 (32.1%) RR 0.50 (0.30 a 0.83) 160 menos por 1000 (de 225 menos a 55 menos ) ⨁⨁◯◯ BAJA CRÍTICO Mortalidad a los 60 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 30/71 (42.3%) 18/32 (56.3%) RR 0.75 (0.50 a 1.13) 141 menos por 1000 (de 281 menos a 73 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Duración mediana de días de hospitalización 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 27 (15.0-35.0) 17.0 (11.5-22.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE Duración mediana del curso total de la enfermedad (evaluado con : días desde el inicio de síntomas hasta la muerte o alta hospitalaria) 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 33 (21.0-43.0) 29 (23.3-36.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE CI: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo Explicaciones: a. Alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y sesgos por datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos b. Intervalo de confianza amplio, no descarta beneficio o riesgo Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 30 de 33 Cuadro clínico severo Certainty assessment № de pacientes Efecto Certainty Importancia № de estudios Diseño de estudio Riesgo de sesgo Inconsistencia Evidencia indirecta Imprecisión Otras consideraciones IVIg No IVig Relativo (95% CI) Absoluto (95% CI) Mortalidad a los 28 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 3/103 (2.9%) 3/119 (2.5%) RR 1.15 (0.24 a 5.60) 4 más por 1000 (de 19 menos a 116 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Mortalidad a los 60 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 3/103 (2.9%) 3/119 (2.5%) RR 1.15 (0.24 a 5.60) 4 más por 1000 (de 19 menos a 116 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Duración mediana de días de hospitalización 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 22 (18.0-30.0) 15.0 (13-22.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE Duración mediana del curso total de la enfermedad (evaluado con : días desde el inicio de síntomas hasta la muerte o alta hospitalaria) 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 30 (23.0-37.0) 20 (16.0-29.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE CI: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo Explicaciones: a. Alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y sesgos por datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos b. Intervalo de confianza amplio, no descarta beneficio o riesgo Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 31 de 33 Sub-análisis según dosis de IVIg Certainty assessment № de pacientes Efecto Certainty Importancia № de estudios Diseño de estudio Riesgo de sesgo Inconsistencia Evidencia indirecta Imprecisión Otras consideraciones IVIg >15g/día IVIg <15g/día Relativo (95% CI) Absoluto (95% CI) Mortalidad a los 28 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 5/74 (6.8%) 17/100 (17.0%) RR 0.35 (0.13 a 0.98) 111 menos por 1000 (de 148 menos a 3 menos ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Mortalidad a los 60 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 9/74 (12.2%) 24/100 (24.0%) RR 0.44 (0.19 a 0.99) 134 menos por 1000 (de 194 menos a 2 menos ) ⨁⨁◯◯ BAJA CRÍTICO Duración mediana de días de hospitalización 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 26.5 (18.0-33.0) 22.0 (16.0-31.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE Duración mediana del curso total de la enfermedad (evaluado con : días desde el inicio de síntomas hasta la muerte o alta hospitalaria) 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 32.0 (24.0-39.0) 30.0 (22.0-39.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE CI: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo Explicaciones: a. Alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y sesgos por datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos b. Intervalo de confianza amplio, no descarta beneficio o riesgo Inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 21-2020 Página 32 de 33 Sub-análisis según duración de tratamiento con IVIg Certainty assessment № de pacientes Efecto Certainty Importancia № de estudios Diseño de estudio Riesgo de sesgo Inconsistencia Evidencia indirecta Imprecisión Otras consideraciones IVIg > 7d IVIg < 7d Relativo (95% CI) Absoluto (95% CI) Mortalidad a los 28 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 3/16 (18.8%) 19/158 (12.0%) RR 1.56 (0.52 a 4.70) 67 más por 1000 (de 58 menos a 445 más ) ⨁◯◯◯ MUY BAJA CRÍTICO Mortalidad a los 60 días 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio serio b ninguno 7/16 (43.8%) 26/158 (16.5%) RR 2.66 (1.37 a 5.13) 273 más por 1000 (de 61 más a 680 más ) ⨁⨁◯◯ BAJA CRÍTICO Duración mediana de días de hospitalización 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 31.0 (23.0-39.8) 22.0 (16.0-32.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE Duración mediana del curso total de la enfermedad (evaluado con : días desde el inicio de síntomas hasta la muerte o alta hospitalaria) 1 estudio observacional muy serio a no es serio no es serio no es serio ninguno 41.5 (31.0-49.0) 30.0 (23.0-38.0) - - ⨁⨁◯◯ BAJA IMPORTANTE CI: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo Explicaciones: a. Alto riesgo de sesgo debido a la utilización de diferentes criterios para diagnosticar la enfermedad, diferencias en las características de severidad entre los grupos, variabilidad en las dosis y periodos de tratamiento con IVIg, ausencia de reporte de medicación adicional empleada en ambos grupos y sesgos por datos perdidos por ausencia de información al tratarse de una revisión de registros médicos b. Intervalo de confianza amplio, no descarta beneficio o riesgo Favipiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 Serie Revisiones rápidas N° 08-2020 Página 33 de 33 ANEXO 6. Ensayos clínicos en curso sobre el uso de IVIg para el tratamiento de COVID-19 Código Título Intervención Comparador País Situación Fecha prevista de culminación* NCT04432324 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of High Dose IVIG in Hospitalized Participants With Coronavirus Disease (COVID-19) • IVIg (Flebogamma DIF) • Tratamiento estándar España No inició el reclutamiento Julio 2020 NCT04411667 Study of Standard of Care Plus Intravenous Immunoglobulin (IVIG) Compared to Standard of Care Alone in the Treatment of COVID-19 Infection • Octagam 10% • Tratamiento estándar Estados Unidos En reclutamiento Noviembre, 2020 NCT04381858 Convalescent Plasma vs Human Immunoglobulin to Treat COVID-19 Pneumonia • IVIg • Plasma convaleciente México En reclutamiento 30 Agosto, 2020 NCT04350580 Polyvalent Immunoglobulin in COVID-19 Related ARds (ICAR) • IVIg • Placebo Francia En reclutamiento Julio 2020 NCT04395170 Convalescent Plasma Compared to Anti-COVID-19 Human Immunoglobulin and Standard Treatment (TE) in Hospitalized Patients • IVIg • Plasma convaleciente • Tratamiento estándar Colombia No inició el reclutamiento Diciembre 2020 NCT04400058 Octagam 10% Therapy in COVID-19 patients with severe disease progression • Octagam 10% • Placebo Estados Unidos En reclutamiento 30 Diciembre, 2020 Fuente: clinicaltrials.gov * Fecha final de recolección de datos para la medida de desenlace primario.