Lima, diciembre de 2018 SERIE GUÍAS DE N° 04-2018 Guias de Práctica Clínica Informada en Evidencia: Diagnostíco y Manejo de la Tuberculosis Pediátrica UNID DE ANÁLISIS Y GENERACIÓN DE EVIDENCIAS EN SALUD PÚBLICA INSTITUTO NACIO NAL DE SALUD UNIDAD DE ANÁLISIS Y GENERACIÓN DE EVIDENCIAS EN SALUD PÚBLICA INSTITUTO NACIONAL DE SALUD DIRECCION EJECUTIVA DE PREVENCIONY CONTROL DE TUBERCULOSIS MINISTERIO DE SALUD GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Guía de Práctica Clínica para el diagnostico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa - Ciudad de Lima / Perú / Diciembre 2018 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 2 INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Hans Demetrio Vazquez Soplopuco Jefe Insitucional Dra. Marilu Miraval Toledo Director General CENTRO NACIONAL DE SALUD PÚBLICA Dra. Patricia Caballero Ñopo Cordinadora de la Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública. UNAGESP Cápac Yupanqui 1400 Jesús María Lima 11, Perú. Telf. (511) 7481111 Anexo 2207 Esta Guía de Práctica Clínica fue generada en respuesta a un requerimiento del Minstetrio de Salud a través de la Direccion ejecutiva de la Estrategia Sanitaria Nacioanl de Tuberculosis y VIH El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud del Perú dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. El Instituto Nacional de Salud tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica-tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. A través de su Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) participa en el proceso de elaboración de documentos técnicos, basados en la mejor evidencia disponible, que sirvan como sustento para la aplicación de intervenciones en Salud Pública, la determinación de Políticas Públicas Sanitarias y la Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Repositorio general de documentos técnicos UNAGESP: http://www.portal.ins.gob.pe/es/cnsp/cnsp-unagesp/unagesp/documentos-tecnicos-unagesp Para obtener este informe a texto completo en forma gratuita solicitarlo a: unagesp@ins.gob.pe http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Los derechos reservados de este documento están protegidos por licencia Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International. Esta licencia permite que la obra pueda ser libremente utilizada sólo para fines académicos y citando la fuente de procedencia. Su reproducción por o para organizaciones comerciales sólo puede realizarse con autorización escrita del Instituto Nacional de Salud, Perú Cita recomendada: Ministerio de Salud, Instituto Nacional de Salud, Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública. Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico y manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa –. Lima: INS, Unidad de Análisis y Generación de Evidencias; 2018. Serie Guía Práctica Clínica Nº 04-2018. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 3 MINISTERIO DE SALUD Dra Silvia Ester Pessah Eljay Ministra de Salud Dra Claudia Ugarte Taboada Viceministra de Salud Pública Dr Diego Rolando Venegas Ojeda Viceministro De Prestaciones y Aseguramiento En Salud Dr. GUSTAVO MARTÍN ROSELL DE ALMEIDA Director General Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública MC. Julia Rosa María Ríos Vidal Directora Ejecutiva de la Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 4 GRUPO DESARROLLADOR DE LA GUÍA (GDG) GRUPO DE EXPERTOS CLÍNICOS (GEC) Herminio Hernández Díaz Médico Cirujano, Pediatra Universidad Peruana Cayetano Heredia Jocelyn Ramón Rojas Licenciada en Enfermería Sociedad Científica Peruana de Enfermería Pediátrica Silvia Ramos Pereira Médico Cirujano Dirección de Redes Integradas de Salud Lima Norte Vilma Ayala Elera Licenciada en Enfermería Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis Noelia Niño Cuya Licenciada en Enfermería Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis Patricia Huamán Sarmiento Licenciada en Enfermería Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis Gloria Medina Santiago Médico cirujano Hospital Nacional Sergio Bernales Edwin Freitas Chanamé Comunicador Social Dirección de Prevención y Control de Tuberculosis César Zevallos Aliaga Médico Cirujano Centro Materno Infantil César López Silva. Lima Sur Manuel Toscano Rojas Médico Cirujano, Neumologo Pediatra Hospital Daniel Alcides Carrión Delia Terrones Rodríguez Médico Cirujano, Pediatra Hospital Daniel Alcides Carrión Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 5 Luz Zegarra Espinoza Médico Cirujano, Pediatra Hospital Nacional Sergio Bernales Larissa Otero Vega Medico Cirujano, Epidemiologa Universidad Peruana Cayetano Heredia Marco Tovar Huamaní Médico Cirujano, Pediatra Socios en Salud Enma Cárdenas Riveros Licenciada en Enfermería Consejo Superior de Salud de las Fuerzas Militares y la Policía Nacional Anyi Espinoza Rodríguez Licenciada en Enfermería Centro de Salud Huáscar XV, San Juan de Lurigancho María Arteaga Mendoza Licenciada en Enfermería Hospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolomé Max Saavedra Rodríguez Médico Cirujano Hospital EsSalud Aurelia Díaz Ufano Yvonne Cortez Jara Médico Cirujano Centro de Salud Manuel Bonilla, Callo Javier Jugo Rebaza Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Sociedad Peruana de Pediatría Manuel Gutiérrez Sierra Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 6 GRUPO ELABORADOR DE LA GUÍA (GEG) Francisco Miguel Mestanza Malaspina Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Hospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolomé Presidente Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca Nair Lovatón Gudiel Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Hospital Cayetano Heredia Julio César Arbulú Vélez Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca Rafael Alejandro Ortiz Sousa Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Hospital Nacional María Auxiliadora Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca Carlos José Mendoza Fox Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Hospital Nacional Hipólito Unanue Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca Julio Cesar Arbulú Vélez Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Hospital Edgardo Rebagliati Martins. Essalud Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca María Esperanza Mesta León Médico Cirujano Centro de Salud Materno Infantil Manuel Barreto Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 7 GRUPO METODOLÓGICO (GM) Gloria María Carmona Clavijo Cordinadora Obstetríz. Magister en Salud Pública Instituto Nacional de Salud Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) Celia Castillo Villacrez Revisiones sistemáticas, tablas de evidencia GRADE, documentación y redacción final. Médico Cirujano. Intensivista. Magister en Epidemiología. Instituto Nacional de Salud Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) Adolfo Aramburú La Torre Revisiones sistemáticas, estartegias de búsqueda y documentación Nutricionista. Magister en Salud Pública. Instituto Nacional de Salud Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) Barbara Rivero Cárdenas Revisiones sistemáticas, estrategias de búsqueda y documentación Nutricionista. Instituto Nacional de Salud Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) SOPORTE GESTOR (SG) Patricia Caballero Ñopo Médico Infectóloga. Magister en Salud Pública Instituto Nacional de Salud Cordinadora de la Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) Nora Reyes Puma Médico Cirujano. Magister en Salud Pública Instituto Nacional de Salud Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) SOPORTE ADMINISTRATIVO (SA) Vilma Ayala Elera Enfermera. Magister en Gestion de Servicios de Salud Centro Nacional de Excelencia para el tratamiento de tuberculosis Dirección ejecutiva de la Estrategia Sanitaria Nacional de Tuberculosis REPRESENTANTES DE LOS USUARIOS Madres de familia y tutores de los pacientes pediátricos con tuberculosis del Centro de Salud Materno Infantil Manuel Barreto, Hospital Nacional Hipólito Unanue y del Hospital Nacional Madre-Niño San Bartolomé REVISORES EXTERNOS Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 8 Manuel Gutiérrez Sierra Médico Cirujano, Neumólogo Pediatra Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas Reveiz Ludovic. Organización Panamericana de la Salud. Phd. Epidemiólogo, medico cirujano. Metodólogo de asistencia técnica en el desarrollo de GPC. AGRADECIMIENTOS Agradecemos a la Dirección Ejecutiva de la Estrategia Sanitaria Nacional de Tuberculosis y del Ministerio de Salud por impulsar el desarrollo de la presente Guía de Práctica Clínica de acuerdo a la norma técnica vigente, brindando las facilidades necesarias a los miembros del grupo elaborador articulando el trabajo multidisciplinario e interinstitucional. A los usuarios del servicio de tuberculosis pediátrica y a sus familiares representantes, por sus aportes sobre sus perspectivas en relación a la temática propuesta. Agradecemos de forma especial, a la cooperación de la Organización Panamericana de la Salud, por su participación como revisores externos y su asesoría permanente en la transferencia tecnológica. DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS Tanto el grupo metodológico como el grupo elaborador han declarado no presentar conflicto de interés, esta declaración se realizó al inicio del proceso de elaboración y durante los diálogos deliberativos, las cuales fueron reuniones de consenso para formular las recomendaciones, celebradas el 17 y 24 de julio del 2018 en el auditorio del Centro de Excelencia del Minsterio de Salud. Todos los conflictos fueron revisados y analizados por miembros del GDG, con el fin de establecer qué profesionales quedarían excluídos de una parte o de todo el proceso de elaboración y qué profesionales podían participar en la votación durante el consenso de expertos. FINANCIAMIENTO Esta Guía de Práctica Clínica fue financiada por el Instituto Nacional de Salud y la Dirección ejecutiva de Prevención y Control de Tuberculosis ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA La actualización de la presente guía debe ser realizada a los cinco años de acuerdo a los parámetros establecidos por el Ministerio de Salud, siguiendo la misma metodología y rigurosidad que se empleó para el desarrollo de la misma o según metodología sugerida por el ente gestor. La versión completa de esta guía proveerá los soportes metodológicos para su actualización, tales como las estrategias de búsqueda y las tablas de evidencia. Los temas podrán ser replanteados según la necesidad o aparición de nuevas evidencias que se deseen incluir en la guía. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 9 Instituto Nacional de Salud El Instituto Nacional de Salud es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico, ya que tiene como mandato proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica-tecnológica y brindar servicios de salud en diversos campos, siendo uno de ellos; el campo de la salud pública, para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. Dentro de la misión del Instituto Nacional de Salud se encuentra, la promoción, desarrollo y difusión de la investigación y de transferencia tecnológica en los diversos servicios de salud. El Instituto Nacional de Salud a través de la Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) y por interés común con la Dirección ejecutiva de Prevención y Control de Tuberculosis del Ministerio de Salud, se ha encargado de la transferencia tecnológica para el desarrollo de guías de Práctica Clínica basadas en evidencia, utilizando el instrumento AGREE y sistema GRADE en la formulación de las de las preguntas de la GPC a partir del análisis de evidencia científica. Esta transferencia técnologica se ha realizado a través de cursos-talleres, acompañamiento y monitoreo de las etapas que involucran la adaptación de guías de práctica clínica dirigidas tanto a profesionales de la Red Peruana de Tuberculosis Pediátrica como de otros hospitales de Lima y establecimientos de salud seleccionados para este proceso. La Dirección General de Salud Pública del Instituto Nacional de Salud, luego de haber cumplido con las etapas de revisión y validación del documento, agradece el apoyo de la Organización Panamericana de la Salud, a la Dirección ejecutiva de la Estrategia Sanitaria Nacional de Tuberculosis y en especial la desinteresada colaboración y esfuerzo de todos el equipo de salud multidisciplinario que hicieron posible la culminación de esta importante herramienta para mejorar la calidad de atención. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 10 SIGLAS Y ACRÓNIMOS GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation AGREE II: Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation OMS: Organización Mundial de Salud OPS: Organización Panamericana de la Salud MINSA: Ministerio de Salud GPC: Guía de Práctica Clínica INS: Instituto Nacional de Salud UNAGESP: Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública GEG: Grupo elaborador de la Guía NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence DIGEMID: Direccion General de medicamentos, insumos y drogas DD: Dialogo deliberativo REPETUP: Red Peruana de Tuberculosis Pediatríca MDR: Multidrogo resistente. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 11 Tabla de contenido INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................................ 13 JUSTIFICACIÓN DEL DESARROLLO DE LA GUÍA ............................................................................. 14 I. GENERALIDADES DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC) .............................................. 14 1.1. CONFORMACIÓN DEL GRUPO ELABORADOR DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA (GEG) .................... 14 1.2. DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS ............................................................................................ 15 1.4. ALCANCE DE LA GPC ............................................................................................................................... 15 1.5 OBJETIVOS ................................................................................................................................................. 15 OBJETIVOS ESPECIFICOS ................................................................................................................................. 15 1.5. POBLACIÓN A QUIEN SE DIRIGE LA GUIAS ................................................................................................ 16 1.6. USUARIOS DIANA DE LA GPC ................................................................................................................... 17 II. RESUMEN DE RECOMENDACIONES ............................................................................................ 17 2.1 LISTA DE PREGUNTAS PICO DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DE TUBERCULOSIS PEDIÁTRICA .... 17 2.2 RESUMEN DE RECOMENDACIONES ............................................................................................................ 18 III. METODOLOGÍA ............................................................................................................................ 23 3.1. FORMULACIÓN DE LAS PREGUNTAS .......................................................................................................... 23 3.2 IDENTIFICACIÓN Y GRADUACIÓN DE DESENLACES ................................................................. 23 3.3. BÚSQUEDA SISTEMÁTICA Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE GPC ........................................................ 24 3.4. PROCESO DE REVISIÓN Y SÍNTESIS DEL CONJUNTO DE LA EVIDENCIA .................................................... 25 3.5. GRADUACIÓN DEL CUERPO DE LA EVIDENCIA.......................................................................................... 26 NIVELES DE EVIDENCIA: .................................................................................................................................. 26 3.6. FORMULACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES ............................................................................................ 26 3.7 FUERZA DE LA RECOMENDACIÓN: ............................................................................................................. 27 3.8. METODOLOGÍA PARA LA PARTICIPACIÓN DE LOS USUARIOS DE SERVICIOS DE SALUD .......................... 27 3.9. ACTUALIZACIÓN DE LA GPC .................................................................................................................... 28 3.10. NECESIDADES DE INVESTIGACIÓN IDENTIFICADOS EN ESTA GPC ........................................................ 28 IV. DESARROLLO DE LAS RECOMENDACIONES ........................................................................ 29 V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................. 65 VI. ANEXOS .......................................................................................................................................... 70 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 12 INTRODUCCIÓN La Tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa transmisible causada por las especies del complejo Mycobacterium tuberculosis. Su localización preferente es el pulmón, aunque puede afectar cualquier órgano. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que 10.4 millones de personas desarrollaron tuberculosis (TB) en todo el mundo en el último año, lo que corresponde a una incidencia mundial de 140 casos por 100 000 habitantes (1). En el Perú (2), durante el 2017 se diagnosticaron 27 129 nuevos casos de tuberculosis, siendo el 8.6% (2686) menores de 18 años, de éstos 95 casos (3.5%) de tuberculosis multi drogo resistente (MDR),88 casos (3.2%) mono resistente a isonizida y 6 casos (0.2%) de tuberculosis extra drogo resistente (XDR), lo que genera la necesidad de implementar medidas que garanticen la prevención de la enfermedad en las personas que tuvieron contacto con persona afectadas con tuberculosis y un adecuado tratamiento y seguimiento en los que se diagnostique la enfermedad. En ese sentido, la presente guía de práctica clínica (GPC) informada en evidencia (GPC-IE) se ha realizado de manera sistemática, siguiendo la normativa actual vigente del Ministerio de Salud (3). Esta GPC-IE es una adaptación de algunas recomendaciones específicas y sostenidas en la Guía de Práctica clínica de Tuberculosis de National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del 2016 (4) y de algunas recomendaciones puntuales de la Guía de Tuberculosis Latente de la OMS del 2018, según la contextualización realizada con el panel de expertos sobre nuestra situación nacional (5). Es así, que esta GPC está basada en la mejor evidencia disponible y ofrece recomendaciones para el diagnóstico y manejo de la tuberculosis en pacientes menores de 18 años con el fin de colaborar en la utilización oportuna y racional de los recursos de salud para la atención de los pacientes con tuberculosis menores de 18 años en nuestro país (5). Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 13 JUSTIFICACION DEL DESARROLLO DE LA GUÍA De acuerdo a las estadísticas del MINSA de los últimos años (2010 al 2017) la TB infantil y del adolescente representa entre 9-13% del total de casos, con una tasa de incidencia entre 22.8 a 36 y de morbilidad entre 23.5 a 37.4 por 100000 habitantes, pero con tan sola una tasa de incidencia de frotis positivo para BK que oscila entre 7.3 y 16.8 (2). Esto implica que la mayoría de pacientes en este grupo etáreo no tienen una confirmación diagnóstica bacteriológica a diferencia del adulto. Esto se debe básicamente a la dificultad que tiene el niño en producir una muestra adecuada y significativa de esputo para el estudio. Ante esto se ha optado por métodos alternativos como el aspirado gástrico (AG), que tiene como desventaja que para ser realizado adecuadamente se requiere de la hospitalización del paciente con el objetivo de tomar la muestra en ayunas antes de que el paciente se levante y habiendo pasado la noche con la sonda nasogástrica adecuadamente colocada. Lo mencionado justifica la necesidad de contar con otro método alternativo para la toma de muestra. El esputo inducido tiene la ventaja de poder ser realizado en forma ambulatoria, ser seguro y al menos tan efectivo como el AG. I. GENERALIDADES DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC) 1.1. Conformación del Grupo Elaborador de la Guía de Práctica Clínica (GEG) El INS luego de recibir el requerimimiento de la Direccion Ejecutiva de la Estrategia Sanitaria Nacional de Tuberculosis, en el cual se solicitaba apoyo metodológico para la elaboración de la presente guía según la normativa actual vigente; solicitó especificar a los clínicos que conformarían el grupo elaborador según los requerimientos de la norma vigente: experiencia profesional en el tópico de la GPC, conocimiento directo del ámbito sanitario donde se pretende implementar la guía, capacidad de trabajo en equipo y conocimientos de lectura crítica y análisis de evidencia. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 14 El GEG estuvo conformado por expertos metodólogos de la UNAGESP/INS y por profesionales de la salud de la Red Peruana de Tuberculosis Pediátrica, quienes participaron en todas las etapas del desarrollo de la presente GPC-BE. El panel de expertos del diálogo deliberativo estuvo conformado por médicos generales, pediatrías, neumólogos, infectológos, neumólogos-pediátras, médico de familia, enfermeras, todos ellos representantes de los tres niveles de atención. Además, participaron los representantes de la Dirección de Salud Mental del Ministerio de Salud, ESSALUD, de la academia universitaria en Medicina. 1.2. Declaración de conflictos de interés Antes de iniciar la primera etapa del proceso de elaboración de la guía todos los mienbros del GEG respondieron el “FOR-CNSP N°39 ED.01 Declaración de conflictos de interés” del INS. El análisis de los reportes fue realizado por el equipo metodólogico de la guía. Ningún miembro declaró presentar conflictos de interés en los últimos 5 años en relación al tópico de la GPC. Los formularios físicos de estas declaraciones se encuentran archivados en los repositorios del Instituto Nacional de Salud. 1.4. Alcance de la GPC Esta guía está dirigida al personal de la salud involucrado directamente en la atención de pacientes menores de 18 años con sospecha o diagnóstico tuberculosis, y a las instancias administrativas, y entes gubernamentales involucrados en la generación de políticas en salud. Esta GPC basada en la evidencia incluye los temas de diagnóstico y tratamiento de tuberculosis sin comorbilidades. 1.5 Objetivos Brindar recomendaciones informadas en evidencia para el diagnostico y tratamiento farmacológico, de la tuberculosis en menores de 18 años. Objetivos Especificos 1. Determinar los métodos más apropiados para recolectar muestras respiratorias en menroes de 18 años que no pueden expectorar espontaneámente. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 15 2. Determinar qué otras pruebas además del cultivo deberían emplearse para diagnosticar tuberculosis respiratoria activa en menores de 18 años con sospecha de tuberculosis respiratoria. 3. Establecer las condiciones clínicas en tuberculosis en las que podría emplearse el uso de corticosteroides para disminuir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con tuberculosis activa. 4. Definir el régimen del tratamiento en menores de 18 años con tuberculosis multidrogo-resistente. 5. Estandarizar los esquemas de tratamientos en menores de 18 años con tuberculosis latente por tuberculosis. 6. Establecer las condiciones clínicas en las que podría emplearse el tratamiento preventivo farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis multidrogo-resistente. 7. Determinar en que condiciones se debería emplear el tratamiento farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a isoniazida. 8. Determinar cual es el tratamiento farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a isoniazida. 9. Determinar las terapias preventivas que deberían emplearse en todos los contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis activa en instituciones. 1.5. Población a quien se dirige la guias La presente GPC considera los siguientes grupos de pacientes:  Pacientes menores de 18 años.  Pacientes menores de 18 años con sospecha clínica o diagnóstico confirmado de tuberculosis activa, tuberculosis latente, tuberculosis MDR, tuberculosis pulmonar.  Contactos menores de 18 años de pacientes con TB MDR, TB pulmonar resistente a isoniazida y TB activa. Esta GPC no consideralos siguientes grupos de pacientes:  Pacientes con comorbilidades específicas (ej: VIH/SIDA, Diabetes, etc) y gestantes menores de 18 años ya que podrían requerir de un tratamiento mas Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 16 individualizado y multidisciplinario, teniendo en cuenta, además, la potencial interacción de los distintos manejos clínicos. 1.6. Usuarios diana de la GPC Los usuarios diana de esta GPC son los profesionales de la salud vinculados en el proceso de atención de pacientes menores de 18 años con sospecha; diagnóstico confirmado o tratamiento de tuberculosis, en los diferentes niveles de atención del Ministerio de Salud. Las recomendaciones clínicas están dirigidas a los profesionales de la salud en los diferentes niveles de atención entre los que se encuentran:  Establecimientos de salud de primer nivel: médicos generales, pediatra, enfermeras no especialistas  Establecimientos de salud de segundo nivel: pediatra, neumólogo pediatra, enfermeras  Establecimientos de salud de tercer nivel: pediatra, neumólogo pediatra, infectólogos, enfermeras especialistas. II. RESUMEN DE RECOMENDACIONES 2.1 Lista de Preguntas PICO de la Guía de Práctica Clínica de Tuberculosis Pediátrica  Diagnostico Pregunta 1: ¿Podría utilizarse la muestra de esputo inducido u otro método para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? Pregunta 2: ¿Podría utilizarse otras pruebas además del cultivo para diagnosticar tuberculosis respiratoria activa en menores de 18 años con sospecha de TB respiratoria? Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 17  Tratamiento de tuberculosis activa Pregunta 3: ¿Podría utilizarse el tratamiento estándar solo o el tratamiento estándar más corticoides para disminuir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con TB activa (miliar, meníngea, pericárdica)?  Tratamiento de tuberculosis MDR Pregunta 4: ¿Podría utilizarse el tratamiento convencional o el tratamiento de menor duración para reducir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con TB MDR? Pregunta 5: ¿Podría utilizarse rifampicina más isoniazida por 3 meses o monoterapia de isoniazida por 6 a 9 meses en menores de 18 años con TB latente? Pregunta 6: ¿Podría utilizarse rifapentina e isoniazida por 3 meses semanales o monoterapia de isoniazida en menores de 18 años con TB latente? Pregunta 7: ¿Podría utilizarse tratamiento preventivo farmacológico o ningún tratamiento preventivo farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con TB MDR? Pregunta 8: ¿Podría utilizarse rifampicina por 4 meses o ningún tratamiento farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con TB pulmonar resistente a isoniazida? Pregunta 9: ¿Podría utilizarse terapias preventivas farmacológicas o terapias preventivas no farmacológicas en todos los contactos menores de 18 años de pacientes con TB activa en instituciones? 2.2 Resumen de recomendaciones Fuerza de la Nivel de la N° Recomendación recomendación evidencia El panel de expertos recomienda obtener la muestra a través de esputo inducido en menores de 18 años con sospecha de tuberculosis pulmonar que no pueden expectorar espontáneamente. Recomendación ⨁⨁⨁◯ 1 Consideraciones: fuerte a favor Moderada Se deberá adecuar y definir los establecimientos de salud que podrían operar como centros de referencia donde se implementaría personal entrenado, ambiente adecuado y equipos necesarios para la prueba.; de tal manera que los niños puedan referirse a los EESS. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 18 El panel de expertos recomienda el uso de Xpert (según su disponibilidad en los establecimientos de salud) para el diagnóstico de tuberculosis respiratoria en menores 2 de 18 años. Recomendación ⨁⨁⨁◯ fuerte a favor Moderada Consideraciones; - En caso de no contar con el equipo y los insumos se deberán referir a EESS centinela para la prueba El panel de expertos sugiere en el caso de tb meningea el uso de corticoides. Consideraciones: Recomendación ⨁⨁◯◯ 3 -En la situacion de otros tipos de TB el uso de corticoide condicional Baja dependerá del juicio clínico del médico tratante. Esta es una sugerencia condicional, La búsqueda sistemática de evidencia no reportó estudios de calidad que respondan directamente a la pregunta. En consecuencia, el panel de expertos recomienda: Se recomienda que el consultor en TB pediatrica de la Estrategia Sanitaria Nacional pueda elegir la aplicación de un esquema de tratamiento completo sin inyectables en los casos de niños con diagnóstico de TB leve (lesión Recomendación única, intratoraxica, no extensa, no cavitaria y BK basada en ⨁◯◯◯ 4 negativo), sin desnutrición severa y VIH negativo; consenso de Muy Baja teniendo en consideración la pruebas de sensibilidad expertos para drogas de primera y segunda línea, así como la evolución del caso índice. En estos casos se deberá mantener un seguimiento estricto, de manera continua de acuerdo a la norma técnica vigente a cargo del consultor en TB pedíatrica. Esta es una recomendación basada en consenso de expertos. Se recomienda ofrecer rifampicina mas isoniazida por tres meses como una alternativa en menores de 18 años Recomendación ⨁◯◯◯ 5 con infección tuberculosis latente sensible condicional débil a favor Muy baja a las siguientes consideraciones: Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 19  Esta recomendación implica una fuerte adecuación de los servicios de salud para hacerla factible, en relación a los ambientes, personal de salud, etc.  Considerar la posibilidad de incluir otros escenarios para otorgar el tratamiento. Por ejemplo durante el Control de Crecimiento y Desarrollo (CRED), o a través video conferencias.  Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los contactos menores de 5 años independientemente del resultado del PPD, previo descarte TB activa.  Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los mayores de 5 años infectados, previo descarte TB activa.  Tomar como referencia el esquema propuesto por la OMS para TB latente: rifampicina + isoniazida diaria por 3 meses Se recomienda usar rifapentina e isoniazida en mayores de 2 años y menores de 18 años con infección de tuberculosis latente sensible. Dosis recomenadas para TB latente: - La rifapentina e isoniazida semanalmente por 3 meses (12 dosis) 6 Recomendación ⨁⨁◯◯ - Niños igual o mayores 12 años: Isoniazid: 15 mg kg , fuerte a favor Baja 2–11 years: isoniazid: 25 mg (por kg) Rifapentine: 10.0–14.0 kg = 300 mg 14.1–25.0 kg = 450 mg / Isoniazid, 900 mg Rifapentine, 900 mg Se recomienda usar el tratamiento preventivo farmacológico en los contactos menores de 18 años con infección de tuberculosis latente confirmada de pacientes con TB MDR, considerando lo siguiente:  Los farmacos deben ser seleccionadas de Recomendación ⨁⨁◯◯ 7 acuerdo a la prueba de sensibilidad del caso fuerte a favor Baja índice y deben de consistir en una quinolona (levofloxacino, moxifloxacino),  El tratamiento preventivo debe ser dado por un profesional de salud entrenado en manejo de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 20 tuberculosis en niños y la administración debe ser supervisada y monitorizada (DOT) con seguimiento hasta por dos años luego de la finalización del esquema. Se sugiere otorgar tratamiento preventivo farmacológico con rifampicina por cuatro meses en contactos menores de 18 años resistentes a isoniazida condicional a las siguientes consideraciones: -Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los contactos menores de 5 años independientemente del resultado del PPD, previo descarte TB activa. -Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los mayores de 5 infectados, previo descarte TB activa. - Tomar como referencia el esquema propuesto por la Recomendación ⨁◯◯◯ 8 OMS para TB latente: débil a favor Muy baja Rifampicina diaria por 3-4 meses:  Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg  Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg Se sugiere de manera condicional la priorización de contactos el uso de terapia preventiva farmacológica, previo descarte de enfermedad tuberculosa. Otorgar tratamiento preventivo farmacológico condicional a lo siguiente: Recomendación ⨁⨁◯◯ 9 débil a favor Baja - En los contactos priorizados menores de 5 años (intradomiciliario, o de mayor tiempo de exposición, como compañero de aula), independiente al resultado del PPD. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 21 - En el caso de contactos priorizados mayores de 5 años, el tratamiento farmacológico dependerá del resultado del PPD - En los contactos priorizados que se les realicé PPD y el resultado sea negativo, se debe considerar que existe un periodo de ventana de hasta 12 semanas para la positividad del PPD, por lo cual se deberá repetir el PPD. - En caso de no contar con PPD se deberá administrar tratamiento preventivo farmacológico a todos los contactos priorizados. Ejemplo: a nivel de la escuela la priorización se realizará de la siguiente manera: - Si en un aula hay un caso de TB pulmonar, deberá realizarse el estudio de contactos al aula completa y recibir tratamiento farmacológico preventivo, de acuerdo a lo anteriormente señalado. - Si el caso índice es la profesora de un grupo de aulas, deberá realizarse el estudio de contactos (a sus alumnos y otros contactos) a fin de indicar el tratamiento farmacológico preventivo que corresondiera. Se sugiere en todos los contactos la terapia preventiva no farmacológica que incluye: educación sanitaria, medidas de control de infección por tuberculosis (administrativas, ambientales y protección respiratoria) en los escenarios implicados. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 22 III. METODOLOGÍA Para el desarrollo de la presente guía, se siguieron los pasos señalados en el Documento Técnico Metodología para la elaboración de Guías de Práctica Clínica RM 414-2015. MINSA (6). 3.1. Formulación de las preguntas Las preguntas clínicas se formularon en formato PICO (population, intervention comparison y outcome, por sus siglas en ingles), fueron validadas con la participación de los miembros del GEG y fueron sometidas a un proceso de priorización. Estas preguntas fueron focalizadas en el diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis en menores de 18 años, según los alcances de esta Guía de Práctica Clínica. Se trabajó en varios talleres para la formulación, discusión y ratificación de las preguntas PICO, en base a las preguntas clínicas en las cuales participaron profesionales de diversos Hospitales Nacionales del país y representantes de la Dirección Ejecutiva de Prevención de tuberculosis del Ministerio de Salud. En estas preguntas se reflejan las principales necesidades de información en relación a la atención de la tuberculosis pediátrica. En ese sentido, la norma de atención integral de la Tuberculosis, la cual incluye algunas directrices dirigidas a población pediátrica cubre otros aspectos básicos en la atención que ya han sido consensuados y normados en procesos anteriores (7). 3.2 Identificación y graduación de desenlaces La identificación de desenlaces se realizó de forma paralela a la definición de preguntas clínicas y económicas mediante la metodología PICO. Para la graduación de los mismos por parte de los expertos clínicos se utilizó la Herramienta de la Guía Metodológica mediante la metodología establecida por el sistema GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), la cual sostienen la siguiente escala (8):  7-9: Desenlace crítico, es clave para la toma decisiones  4-6: Importante no crítico, no es clave en la toma de decisiones  1-3: No importante, se recomienda no incluirlo en la tabla de evaluación de resultados. No juega un papel en el proceso de elaboración de recomendaciones. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 23 3.3. Búsqueda sistemática y evaluación de la calidad de GPC Se realizó una búsqueda sistemática de guías de práctica clínica en bases de datos, metabuscadores y repositorios de GPC en Páginas Web de instituciones desarrolladoras de GPC reconocidas a nivel internacional (Anexo A). Bases de datos y metabuscadores: MEDLINE/PubMed y TripDatabase Repositorios de GPC: National Institute for Clinical Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Canadian Medical Association (CMA), Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Kingdom of Arabia Saudi-Ministry of Health Portal, U.S.Preventive Services Task Force, Guías de Práctica Clínica-Ministerio de Salud y Protección Social (MINSALUD), Organziación Mundial de la Salud/Organización Panamericana de la Salud (OMS/OPS), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México (CENETEC), Guías Clínicas AUGE-Ministerio de Salud de Chile (MINSAL), Biblioteca de Guías de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud de España (GUIASALUD.ES), Ministerio de Salud Pública de Ecuador y Ministerio de Salud de Perú (MINSA). Evaluación de la calidad de GPC Esta se desarrolló en dos fases: primero se realizó una selección de título y resumen de las guías, mediante pares independientes del GEG y el equipo metodológico del INS, posteriormente se realizó un filtro de las GPC preseleccionadas para poder evaluar su calidad mediante el uso de la herramienta AGREE II (Anexo N° A). En la búsqueda, se identificaron diez GPC relacionadas al tópico de interés. Dos de ellas pasaron los criterios de pre-selección y fueron evaluadas mediante el instrumento AGREE II por dos revisores de manera independiente. Ambas GPC evaluadas obtuvieron un puntaje aprobatorio (promedio total mayor de 60% y puntuación mayor del 60% en los siguientes dominios 1,3 y 5: alcance y objetivos, rigor metodológico, y aplicabilidad). Finalmente se realizó la evaluación de la calidad de las GPC mediante la herramienta AGREE II a través de su plataforma virtual (4). La evaluación fue realizada por dos Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 24 integrantes del GEG y un metodólogo del INS para cada una de las tres guías evaluadas, las discrepancias entre ambos fueron resueltas por consenso. Se decidió adaptar algunas recomendaciones de la Guía de práctica clínica de NICE 2016 y de la Guía de infección por tuberculosis Latente de la OMS 2018, por haber alcanzado la mayor puntuación en la evaluacion de calidad mediante AGREE II, y enfocarse en la mayoría de las preguntas establecidas por los expertos para la elaboración de esta Guía (4,5,10). 3.4. Proceso de revisión y síntesis del conjunto de la evidencia Se localizaron y evaluaron las estrategias de búsqueda de las preguntas clínicas de la GPC de NICE, y se ejecutaron nuevamente para incluir el periodo no cubierto. La búsqueda se realizó en una base de datos integrada que incluía: EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials, EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews, EBM Reviews - Cochrane Methodology Register, EBM Reviews - ACP Journal Club, EBM Reviews - Database of Abstracts of Reviews of Effects, EBM Reviews - Health Technology Assessment, EBM Reviews - NHS Economic Evaluation Database, Embase, Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily, Ovid MEDLINE and Versions (R), tomando en consideración los niveles de jerarquía de evidencia, comenzando la búsqueda de revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos clínicos aleatorizados, estudios de cohortes y opiniones de expertos, respectivamente. Además de la búsqueda en las bases de datos referidas, se realizaron búsquedas básicas en buscadores bibliográficos como LILACS, SciELO y la literatura gris a fin de encontrar evidencia regional, nacional o local que nos permitió obtener información sobre los pacientes sus valores y preferencias. En caso de no existir nueva evidencia, se evaluó la calidad de la evidencia que sustentaba la recomendación, para proceder a adaptar la recomendación. En caso de existir nueva evidencia, se evaluó su calidad, se analizó si la nueva evidencia pudiera modificar las recomendaciones, para decidir si adoptar o modificar la recomendación, adicionando la fuerza y nivel de la recomendación. En el caso de preguntas que no estuvieron respondidas en ninguna de las GPC, se realizaron nuevas búsquedas sistemáticas. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 25 Cabe resaltar que el GEG estuvo conformado por metodólogos con experiencia en el desarrollo de GPC del INS, neumólogos pediatras y médicos asistenciales de diversos hospitales de Lima y un grupo gestor. Este trabajo colaborativo permitió la transferencia tecnológica del INS hacia los clínicos en relación a al proceso de elaboración de GPC informadas por la evidencia, lo cual incluyó, entre sus procesos, la sistematización en GRADEpro, la revisión crítica de las evidencias en su contenido técnico y calidad. 3.5. Graduación del cuerpo de la evidencia El conjunto de evidencia resultante de la búsqueda fue seleccionada por título y resumen por dos miembros del GEG y dos metodólogos del INS, luego se revisaron a texto completo los artículos seleccionados, las discrepancias entre revisores fueron resueltas por consenso. La calificación del cuerpo de la evidencia se realizó utilizando del sistema GRADE (11). Niveles de evidencia: Calidad de la evidencia Carasterísticas GRADE Alta Existe muy poca probabilidad que nuevos estudios cambien la certeza de los resultados. Moderada Probablemente puedan existir nuevos estudios que influyan en la confianza de los resultados estimados y puedan modificarlo. Baja Es muy probable que nuevos estudios influyan en la confianza de los resultados estimados y los modifiquen. Muy baja Cualquier resultado estimado es muy incierto. 3.6. Formulación de las recomendaciones La formulación de recomendaciones se efectuó por medio del sistema GRADE, que permitió integrar la mejor evidencia y la experiencia clínica de los miembros del GEG. Cada pregunta contaba con una tabla de evidencia GRADE construida en etapas previas del desarrollo de la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 26 guía. Los Diálogos Deliberativos guiaron la participación de los expertos en la elaboración de recomendaciones a través la metodología GRADE. 3.7 Fuerza de la recomendación: Fuerza de la Significado recomendación Los efectos deseables superan los efectos indeseables. Fuerte a favor Se recomienda hacerlo Los efectos deseables probablemente superan los efectos indeseables. Debil a favor Se sugiere hacerlo Los efectos indeseables probablemente superan los efectos deseables. Débil en contra Se sugiere no hacerlo Los efectos indeseables superan los efectos deseables. Fuerte en contra Se recomienda no hacerlo Recomendación considerada como incuestionable por ser ovbia en la Punto de buena práctica práctica clínica. Además apoya o complementa en basea la experiencia la recomendación a la que se dirige. 3.8. Metodología para la participación de los usuarios de servicios de salud Para la incorporación de la perspectiva de los usuarios, el GEG decidió utilizar una guía de conversación informal semi-estructurada conformada por preguntas abiertas dirigidas a recolectar la percepción de los usuarios o de sus tutores en relación a la elección del tipo de tratamiento y los eventos adversos de los mismos. Esta guía estuvo validada por clínicos y metodólogos. Estas conversaciones fueron realizadas de manera voluntaria, intencional por oportunidad a 6 pacientes con tuberculosis pediátrica y a sus cuidadores o tutores, que acudieron a la consulta externa. Luego de cada conversación informal, cada clínico elaboró un registro de campo en el cual se reportó lo expresado por el usuario y el contexto clínico del paciente. Adicionalmente se realizó una búsqueda de evidencia cualitativa que pueda ampliarnos la perspectiva sobre la opinión de los usuarios. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 27 3.9. Actualización de la GPC Debido a que el tiempo que debe transcurrir para poder actualizar una GPC está definido entre 3 a 5 años, el GEG de la presente GPC decidió fijarlo en 3 años. Sin embargo, de existir nueva evidencia que pueda modificar o generar nuevas recomendaciones, deberá realizarse antes la actualización de la presente guía. Los temas no considerados en esta guía podrán ser abordados en la actualización. 3.10. Necesidades de investigación identificados en esta GPC  Conocer en personas con tuberculosis resistente a los medicamentos si: ¿los regímenes de dosificación intermitente son tan efectivos como los regímenes de tratamiento farmacológico diario para reducir la mortalidad y la morbilidad?  Determinar en menores de 18 con TB activa que se sospecha que es MDR-TB: i) ¿qué factores de pronóstico ayudan a determinar si una persona representa un riesgo de infección para los demás y debe permanecer aislada? ii) ¿qué duración del aislamiento es necesaria para minimizar el riesgo de infección para otros?  Estudios de costo-beneficio del esputo inducido para la obtención de muestras respiratorias e menores de 18 años con sospecha de TB activa.  Estudios de monitoreo y seguimiento sobre le manejo de esquemas de corta duración en menores de 18 años con TB MDR.  Determinar si los tratamientos de corta duración limitan los costos y los eventos adversos.  Estudios en relación con los fármacos de segunda línea como pyrazinamida o fluorquinolonas en menores de 18 años.  Determinar el desarrollo y la eficacia de la presentación del medicamento en formatos más empáticos para la población infantil como jarabes.  Desarrollo de evaluaciones económica del uso de rifampicina + isoniazida o solo isoniazida.  Desarrollar un protocolo de seguimiento y monitoreo para la implementación del uso de rifapentina e isoniazida en mayores de 2 años y menores de 18 años con TB latente. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 28  Se plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la resistencia a la isoniazida en nuestro contexto, por lo menos local y definir qué método debe utilizarse para definir resistencia a isoniazida.  Estudios observacionales de seguimiento a las intervenciones preventivas en instituciones. IV. DESARROLLO DE LAS RECOMENDACIONES 1. ¿Cuál es el método más efectivo para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? Recomendación: El panel de expertos recomienda obtener la muestra a través de esputo inducido en menores de 18 años con sospecha de tuberculosis pulmonar que no pueden expectorar espontáneamente. Consideraciones: Se deberá adecuar y definir los establecimientos de salud que podrían operar como centros de referencia donde se implementaría personal entrenado, ambiente adecuado y equipos necesarios para la prueba.; de tal manera que los niños puedan referirse a los EESS. Fuerza de la recomendación: Fuerte a favor (Los beneficios deseables de la intervención sobrepasan los efectos indeseables.) Calidad de la evidencia: moderada. Introducción El diagnóstico temprano de la tuberculosis es una de las más efectivas estrategias de control. Sin embargo, la obtención de una adecuada muestra para el aislamiento del mycobacterium es difícil de obtener en niños, sobre todo en los más (12,13). Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se identificó dos revisiones sistemáticas con metanálisis y un estudio observacional. El primero de ellos (Gonzales et al 2012). El aspirado gástrico (AG) y la broncoscopía con lavado bronco alveolar han sido utilizados como los métodos de elección para la toma de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 29 muestra en pacientes paucibacilares. Sin embargo, estos métodos son relativamente invasivos, requieren mayores recursos y no siempre accesibles a la población pediátrica con tuberculosis (14). La mencionada revisión sistemática con metanálisis sostiene que el EI (esputo inducido) detecta aproximadamente 3/4 de los casos confirmados con cultivos positivos bajo condiciones controladas en niños y adultos. Sin embargo resalta que la heterogeneidad significativa demostrada en el metanálisis, indica que el rendimiento diagnóstico en ciertas poblaciones puede diferir en forma significativa con respecto al estimado mencionado. El segundo de ellos (Kunkel et al 2016), también es una revisión sistemática con metanálisis. Este menciona que estiman que sólo el 6.8% de casos de TB pediátrico tienen esputo positivo para mycobacterium frente al 52.0% en adultos. Es más, refieren que este porcentaje varía significativamente dependiendo de la edad del niño, con sólo un 0.5% de esputo positivo en pacientes de 0-4 años comparado con el 14.0% en niños de 5-14 años. Concluyen que el bajo porcentaje de esputo positivo en este análisis enfatiza la necesidad que tienen los programas nacionales en depender en criterios clínicos para el diagnóstico de TB en niños más que los resultados de esputo. Sin embargo, el mencionado estudio no menciona que tipo de esputo es el que analizó (15). El tercero (Ruiz Jiménez et al 2013), es un estudio observacional de 22 casos. Se realizó EI y AG durante 3 días consecutivos, de acuerdo a un protocolo estandarizado. Todas las muestras fueron sometidas a coloración para BK, cultivo y PCR que incluyó Genotype MTBDR plus para resistencia a INH-RIF desde 2008. Concluye que el EI es seguro y bien tolerado por niños para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar y es más conveniente que el AG. El incremento en el rendimiento diagnóstico de EI para TB pulmonar en niños lo ubica como una técnica complementaria (16). De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que siguiendo la pirámide de evidencias, se ha encontrado un metanálisis que responde a la pregunta en un sub grupo de población infantil. La cual presenta un nivel de calidad moderado. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 30 Aceptabilidad Teniendo en cuenta que el EI es un procedimiento no invasivo que permite obtener una muestra adecuada en pacientes que tienen dificultad para la expectorar como los niños y que se ha reportado su adecuada efectividad en comparación con otros métodos en diversos estudios (12) (13) (17) (18) (19); el panel de expertos manifestó su aceptabilidad a esta sugerencia remarcando que no todos los EESS cuentan con el equipo correspondiente para la nebulización, ambientes específicos ni personal entrenado. Por lo tanto, la aceptabilidad dependerá de la implementación de estos puntos. Por otro lado, los tutores de los pacientes participantes expresan miedo e incertidumbre ante el uso de cualquier técnica de toma de muestra, puesto que podría causar en el niño vómitos, llanto. Sin embargo, mencionan que preferirían la “nebulización” frente al aspirado gástrico. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado, equipo necesario y ambiente adecuado. Hay que considerar que la relación de riesgo/beneficio y costo-beneficio son difíciles de calcular para un programa nacional de TB y datos extranjeros no son extrapolables a la realidad peruana. Teniendo en cuenta que la OMS no da una recomendación clara por falta de evidencia, se considerará el procedimiento en todos los casos TB pulmonar y en aquellos con sospecha de TB MDR en general (incluyendo extrapulmonar). Uso de recursos A la fecha de la búsqueda sistemática, no se han encontrado evaluaciones económicas de costo efectividad en relación a esta intervención. Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias con un estudio costo-beneficio del esputo inducido. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 31 2. ¿Qué otras pruebas además del cultivo son útiles para diagnosticar TB respiratoria en menores de 18 años? El panel de expertos recomienda el uso de Xpert (según su disponibilidad en los establecimientos de salud) para el diagnóstico de tuberculosis respiratoria en menores de 18 años. Consideraciones; - En caso de no contar con el equipo y los insumos se deberán referir a EESS centinela para la prueba Fuerza de la recomendación: Fuerte a favor Calidad de la evidencia: Moderada Introducción Según el último reporte de la OMS, “los niños representaron el 6,9% de los nuevos casos de TB notificados en el mundo en 2016” (20). Estos números subestiman la carga de la tuberculosis infantil, que es más alta debido a la dificultad en el diagnóstico de la tuberculosis infantil, enfatizando la necesidad de mejorar el diagnóstico (21). La microscopía directa de frotis sigue siendo el método de diagnóstico de la tuberculosis más utilizado y ampliamente disponible en los países de bajos y medianos ingresos, particularmente en los entornos periféricos que no tienen acceso a laboratorios de mayor nivel. La microscopía es de poco valor en los niños, quienes típicamente tienen tuberculosis paucibacilar y tienen dificultad para producir y expectorar esputo. En los niños, los métodos de cultivo (tiempo: limitación) tienen una sensibilidad mayor, aunque altamente variable. Por estas razones, la confirmación microbiológica de la tuberculosis infantil es rara y el diagnóstico clínico se basa en una combinación de signos, síntomas, hallazgos radiológicos e identificación de un contacto con tuberculosis (22). Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se identificó una revisión sistemática. Como producto de la búsqueda, luego selección por título y resumen se incluyó dicho estudio. Este único trabajo (Detjen et al, 2015) es un estudio de revisión sistemática y metaanálisis, que incluyeron 15 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 32 estudios con un total de 3640 niños menores de 16 años (0 – 15 años) en quienes se analizó un total de 4768 muestras respiratorias recolectadas: esputo directo, esputo inducido, lavado gástrico y aspirado nasofaríngeo. Donde se identificó: Cultivo positivo para tuberculosis en un 12%, (420 de 3640) y Xpert fue positivo en un 11% (406 de 3640). Comparado con cultivo, en muestras de esputo expectorado o inducido: La Sensibilidad del Xpert fue: 62% (intervalo de 51 - 73) y la Especificidad fue: 98% (intervalo de 97 – 99). Comparado con cultivo, en muestras de lavado gástrico: La Sensibilidad del Xpert fue: 66% (51 – 81) y la Especificidad fue: 98% (94 – 100). La sensibilidad y especificidad de Xpert para detectar la resistencia a la rifampicina fue del 86% (intervalo de 53-98) y 98% (94-100) respectivamente. El estudio concluye que en comparación con la microscopía, Xpert ofrece una mejor sensibilidad para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar en niños y su uso ampliado mejorará el diagnóstico de tuberculosis para niños. Aunque Xpert ayuda a proporcionar una confirmación rápida de la enfermedad, su sensibilidad sigue siendo subóptima en comparación con las pruebas de cultivo. Un resultado negativo de Xpert no descarta la tuberculosis. Aún es necesaria una buena perspicacia clínica para decidir cuándo iniciar el tratamiento antituberculoso y es crucial continuar la investigación para un mejor diagnóstico (23). De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que la evidencia disponible es moderada, por lo tanto deberíamos utilizar al Xpert dentro de los principales métodos de diagnóstico de tuberculosis respiratoria en niños, ya que nos proporciona una confirmación rápida de la enfermedad y más aún en la población pediátrica que tienen la característica de ser paucibacilares. Sin dejar de lado el Cultivo que hasta ahora es el método de diagnóstico confirmatorio estándar. Valores y preferencias Los padres de niños con tuberculosis respiratoria consideran que el tiempo que demora en salir el resultado del cultivo (método confirmatorio) es muy largo, por lo tanto al usar el Xpert en la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 33 cual el resultado demora horas es algo muy favorable para disminuir el tiempo de espera en tener un resultado confirmatorio. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad en considerar que el Xpert pasaría a primera línea para el diagnóstico sin excluir al cultivo. Así mismo la guía de manejo de la tuberculosis del NICE (2016) sugiere que en niños menores de 15 años con sospecha de tuberculosis respiratoria se les deberían ofrecer un método de diagnóstico rápido (pruebas moleculares en muestras obtenidas por esputo directo, esputo inducido o lavado gástrico). Mientras que, en jóvenes de 16-18 años, se pueden utilizar los mismos criterios que en adultos para decidir si se solicitan pruebas moleculares rápidas de diagnóstico (4). Cabe resaltar que el panel de expertos sugiere, que para que esto se aplique se debe garantizar que los EESS cuenten con los insumos y equipos necesarios, teniendo en cuenta que el Perú es un país con alta incidencia de TB que requiere un método de diagnóstico más rápido para evitar entre otros aspectos que los casos se tornen MDR. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la implementación de los insumos y equipos que al inició podría ser en EESS centinela. El objetivo de emplear el Xpert es realizar un diagnóstico más rápido en el paciente pediátrico y brindar información sobre la resistencia a la rifampicina. Se sabe que el cultivo estándar demora dos meses y nuestra Norma Técnica considera otros métodos, entre ellos MODS, que demora cerca de dos semanas. Sin embargo, considerando que en la población pediátrica existe un grupo vulnerable como son los niños menores de dos años, realizar un diagnóstico más rápido permitirá ganar tiempo para iniciar un tratamiento oportuno. Uso de recursos Los costos para los sistemas de salud, así como para los pacientes, deben tenerse en cuenta durante la consideración del uso de un nuevo método de diagnóstico, pero no se proporcionaron datos en los estudios incluidos. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 34 Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias para mejorar el diagnóstico de TB en niños. Además de generar evidencias sobre costo - efectividad de un nuevo método de diagnóstico (Xpert). 3. ¿Podría utilizarse corticoides asociado al tratamiento standard para disminuir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con tuberculosis activa? Recomendación: Se sugiere asociar corticoides al tratamiento standard para disminuir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con tuberculosis activa condicional a las siguientes consideraciones: -Otorgar tratamiento con corticoides vía endovenosa a pacientes con meningoencefalitis tuberculosa.  Dexametasona: 0.3mg/Kg/dia cada 6 horas por 14 días, luego hacer su retiro gradual.  Metilprednisolona: 1mg/Kg/día cada 6 horas por 14 días, luego hacer su retiro gradual. -El tratamiento con corticoides en los casos de tuberculosis pulmonar que genere insuficiencia respiratoria queda a criterio del médico tratante. - El tratamiento con corticoides en los casos de tuberculosis pleural, pericárdica y laríngea que generen dificultad respiratoria como parte de la evolución de la enfermedad, queda a criterio del médico tratante. InFturoerdzuac dceió lna r ecomendación: Débil a favor ElC taralitdaamdi ednet ola d eev liad etunbceiar:c uMlousyi sb daeja a cuerdo al órgano afectado está bien definido, sin embargo, es importante tener en cuenta que la afección de las meninges que genera el bacilo de la tuberculosis es una forma severa y potencialmente mortal. Los corticoides se usan de forma frecuente asociados a los medicamentos antituberculosos, ya que ayudan a tratar la inflamación y el edema que conlleva el compromiso meníngeo, de esta manera disminuyen la presión que se genera en el encéfalo y médula espinal. Con ello disminuye el riesgo de muerte y de secuelas neurológicas residuales en los sobrevivientes. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 35 Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se encontró un metanalisis publicado en la revista Lancet en el 2013, titulada: “Corticoides para la prevención de la mortalidad en personas con tuberculosis” (24), la cual incluyó siete ensayos clínicos, con un total de 1140 pacientes, que recibieron prednisolona o dexametasona además de los fármacos antituberculosos. En general, los ensayos mostraron que los corticoides ayudan a disminuir el riesgo de muerte y secuela neurológica en pacientes con meningoencefalitis tuberculosa. Dexametasona: 0.3mg/Kg/dia cada 6 horas por 14 días, luego hacer su retiro gradual. Metilprednisolona: 1mg/Kg/día cada 6 horas por 14 días, luego hacer su retiro gradual De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que, aunque la evidencia disponible es muy limitada, este metanalisis reporta efectos deseables con el tratamiento antituberculoso asociado a corticoides, ya que éstos disminuyen la mortalidad y las secuelas neurológicas en los sobrevivientes con meningoencefalitis tuberculosa. Valores y preferencias No se contaron con estudios que expliquen las preferencias. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad a esta sugerencia remarcando que el clínico podría considerar en las situaciones donde el paciente con diagnóstico de meningoencefalitis tuberculosa, reciba tratamiento adyuvante con corticoides, ya que estos disminuyen la mortalidad y las secuelas neurológicas en los sobrevivientes con este diagnóstico. Además, deja a criterio del clínico el uso de corticoides en pacientes con diagnóstico de tuberculosis pulmonar con insuficiencia respiratoria, pleural, pericárdica y laríngea. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado. Uso de recursos Ala fecha de las búsquedas sistemáticas no se han encontrado evaluaciones económicas de costo efectividad en relación con esta intervención. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 36 Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la efectividad de los corticoides asociados al tratamiento tuberculoso en el manejo de la tuberculosis pulmonar, pleural, pericárdica y laríngea. 4. ¿Debería usarse tratamientos de menor duracion vs tratamiento convencional (farmaco y duración) para reducir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con TB MDR? Recomendación: La búsqueda sistemática de evidencia no reportó estudios de calidad que respondan directamente a la pregunta. En consecuencia, el panel de expertos recomienda: Se recomienda que el consultor en TB pediatrica de la Estrategia Sanitaria Nacional pueda elegir la aplicación de un esquema de tratamiento completo sin inyectables en los casos de niños con diagnóstico de TB leve (lesión única, intratoraxica, no extensa, no cavitaria y BK negativo), sin desnutrición severa y VIH negativo; teniendo en consideración la pruebas de sensibilidad para drogas de primera y segunda línea, así como la evolución del caso índice. En estos casos se deberá mantener un seguimiento estricto, de manera continua de acuerdo a la norma técnica vigente a cargo del consultor en TB pedíatrica. Recomendación basada en consenso de expertos. Calidad de la evidencia: Muy Baja Introducción Aproximadamente 12 millones de personas en el mundo tienen TB, de los cuales 650 mil es MDR (20), estimándose q el 15% de esta carga corresponde a niños y considera que una proporción similar infantil para MDR, sobre todo en países en vías de desarrollo (25,26). La resistencia farmacológica en tuberculosis pediátrica es una necesidad de investigación aun insatisfecha. Sin embargo, el interés de contar con regímenes más cortos ha motivado el desarrollo de diversas iniciativas y estudios clínicos. La experiencia acumulada y las bases de datos de gran escala en relación sobre la efectividad de estos tratamientos acortados es limitada y el 2016 la OMS recomendó emplear regímenes acortados únicamente bajo condiciones de investigación y con monitoreo cercano para determinar la seguridad y eficacia durante y luego del tratamiento (10). Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 37 Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se encontró una revisión sistemática y una amplia base de datos individuales de pacientes (HARAUSZ, 2018) estudió tratamientos y resultados en niños TB MDR (27). Este estudio está conformado por una cohorte cuya inclusión debe permitir por lo menos 3 niños menores de 15 años según lugar de procedencia. De esta manera 33 estudios fueron elegibles, luego de revisar la base de datos 28 estudios observacionales de cohorte fueron incluidos en la revisión, de los cuales habían sido realizados en poblacion adulta e infantil, para el metanálisis solo seleccionaron la poblacion objetivo de la pregunta. Los autores de la revisión solo evaluaron la calidad de 17 estudios mediante una adaptación del instrumento The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) para estudios de tipo cohorte. La información provino de estudios publicados y no publicados. Se analizó la información de 975 niños procedentes de 18 países, el 75% presento confirmación bacteriológica y el 25% presento diagnóstico clínico de TB-MDR. La edad media fue 7.1 años. Los resultados de la RS son expresados en términos de éxito del tratamiento (cura/tratamiento completo), en dos grupos: bacteriológicamente diagnosticados y clínicamente diagnosticados, aunque no reportan efectos a favor o en contra de la intervención. Elaboraron un metanálisis de estudios observacionales, sin embargo no se reporta la heterogeneidad estadística presente entre los estudios, disminuyendo la calidad de la evidencia. Sin embargo, el estudio reporta análisis estadísticos sobre el éxito del tratamiento en dos subgrupos: niños con comorbilidades como malnutrición y VIH, en donde la administración del tratamiento de TB MDR obtuvo resultados favorables a favor comparado con la no administración en los grupos diagnosticados bacteriológicamente y clínicamente, siendo mayor el beneficio en el primer grupo. Además, los resultados refieren que el uso de agentes inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina y capreomicina) es un factor de riesgo para el éxito del tratamiento en niños con enfermedad severa. Los resultados provienen de estudios observacionales, siendo recomendable contar con resultados de ensayos clínicos en los casos de uso de fármacos. No incluyen datos sobre efectos adversos ya que no fueron reportados completamente por los estudios individuales. La información brindada en la RS-MA debe ser interpretada cuidadosamente, ya que existió un Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 38 grupo de niños clínicamente diagnosticados, que como se menciona en el estudio pueden no haber presentado TB MDR y sus resultados podrían no ser reales. Estos resultados no reportan información sobre esquemas o regímenes de tratamiento ni tiempo de duración debido a la hetogeneidad clínica en el manejo de los pacientes en cada estudio. A pesar de que la RS es de moderada calidad, los estudios incluidos en el MA son de moderada a baja calidad ya que se incluyeron estudios aún no publicados. De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que, aunque la evidencia disponible es de muy baja calidad y en la mayoría de casos responde a evidencia indirecta donde se ha incluido menores de 18 años sin diferenciar los hallazgos por grupos de edad; por tanto el panel de expertos consideró realizar una recomendación basada en consenso de expertos debido a la necesidad de tratamiento de esta población en nuestro país. Valores y preferencias En relación a los valores y preferencias de los pacientes el panel de expertos consideró incerteza o variabilidad importante. Entre los pacientes y cuidadores participantes en esta GPC se expresó que no es común diferenciar o conocer cuál es la diferenciación entre el Conocimiento del tratamiento (sea o no MDR) y sus efectos adversos (menos aun diferenciarlo sobre cual medicamento corresponde). Los padres o cuidadores conocen que se utilizan medicamentos e inyectables, y asocian las pastillas con las náuseas, ardor de estómago, etc. También se expresó el uso de recompensas hacia el niño para que tomen los medicamentos. Este tratamiento implica que el niño deje de asistir al colegio/nido lo cual aísla al niño y le crea sensaciones de aislamiento o ansiedad y temor sobre si será aceptado cuando puedan retornar a sus clases o actividades cotidianas. Un estudio en Brasil de Medeiros et al (2014) (32) sostuvo que los cuidadores notaron que los síntomas como fiebre, tos y sudoración se agravaron una vez iniciado el tratamiento (no especificado), lo cual incrementa el temor de los cuidadores. Además, se reportó que a los cuidadores les resulta difícil cada vez que el niño debe tomar los medicamentos; sin embargo, son conscientes que la vida de su hijo depende de la adherencia a la medicación (9) Aceptabilidad Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 39 El panel de expertos manifestó en relación a la incerteza en relación a las diversas opciones de tratamiento de TB MDR pediátrica y las preocupaciones que generan en relaciona sus posibles efectos tóxicos, el equipo de salud debe tener precaución y realizar un seguimiento en relación a este tratamiento tomando también como referencia la evidencia científica y los consensos mundiales. La Guía de la OMS del 2014 para programas nacionales de tuberculosis sobre el manejo de la tuberculosis en niños, sostiene que el tratamiento de TB-MDR y XDR-TB en niños se guía por los mismos principios y usa los mismos medicamentos de segunda línea que el tratamiento en adultos, aunque se desconocen las duraciones óptimas de los regímenes. MDR-TB se asocia con peores resultados de tratamiento y mayor mortalidad que la TB sensible a los medicamentos en los niños. En ese sentido recomienda que los niños con TB pulmonar demostrada o sospechada o meningitis tuberculosa causada por bacilos resistentes a múltiples fármacos pueden tratarse con una fluoroquinolona en el contexto de un programa de control de la TB-MDR que funciona bien y dentro de un régimen apropiado de TB-MDR. La decisión de tratar debe ser tomada por un médico con experiencia en el manejo de la TB pediátrica. Esta recomendación es respaldada por una de las revisiones sistemáticas que estamos considerando en esta GPC (Ettehad, 2012) (28), sin embargo, el estudio de IPD 2018 et al es la evidencia más actual. La GPC del 2016 de la OMS (10), sobre el tratamiento para la tuberculosis resistente a los medicamentos recomendó un régimen más corto de TB-MDR para adultos y niños. En pacientes con TB-RR (resistente a isoniacida, resistente a rifampicina) o MDR-TB que no fueron tratados previamente con medicamentos de segunda línea y en quienes se excluyó la resistencia a fluoroquinolonas y agentes inyectables de segunda línea o se considera altamente improbable, una se puede utilizar un régimen más corto de MDR-TB de 9-12 meses en lugar de los regímenes más largos (recomendación condicional, certeza muy baja en la evidencia). Cabe mencionar que la evidencia que soporta esta recomendación en relación a población pediátrica es la misma que se ha considerado en esta GPC. En relación a los regímenes de TB-MDR más largos para adultos y niños, la GPC de la OMS del 2016 recomienda en pacientes con TB-RR o TB-MDR, un régimen con al menos cinco medicamentos TB eficaces durante la fase intensiva, que incluye pirazinamida y cuatro medicamentos antituberculosos de segunda línea, uno del Grupo A y el otro del Grupo B, y al menos dos del Grupo C2 (recomendación condicional, muy poca certeza en la evidencia). Si el Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 40 número mínimo de medicamentos antituberculosos efectivos no se puede componer como se indicó anteriormente, un agente del Grupo D2 y se pueden agregar otros agentes del Grupo D3 para llevar el total a cinco. Por otro lado, en pacientes con TB-RR o TB-MDR, se recomienda que el régimen se fortalezca aún más con dosis altas de isoniacida y / o etambutol (recomendación condicional, certeza muy baja en la evidencia). Esta GPC de OMS, recomienda que cualquier paciente, niño o adulto con TB-RR en el que la resistencia a la isoniacida esté ausente o sea desconocida, se trate con un régimen recomendado de TB-MDR. Podría ser un régimen más corto de TB-MDR o un régimen más largo de TB- MDR al que se agrega isoniazida. Grupos de fármacos para el tratamiento de TB (OMS) Grupo A = levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina; Grupo B = amikacina, capreomicina, kanamicina, (estreptomicina); Grupo C = etionamida (o protionamida), cicloserina (o terizidona), linezolid, clofazimina; en niños con enfermedad no grave se pueden excluir medicamentos del Grupo B (consulte el texto de las pautas sobre cómo se evaluó la gravedad de la enfermedad). 3 Grupo D2 = bedaquilina, delamanid; Grupo D3 = ácido p-aminosalicílico, imipenem-cilastatina, meropenem, amoxicilina clavulánico, (tioacetazona). Bedaquiline solo se recomienda para adultos; delamanid también puede usarse en pacientes de 6 a 17 años. En relación al bedaquiline y delamanid tanto la OMS en su reporte de agosto de 2018 (20) como el grupo SENTINEL PROJECT (33), sostienen que si bien consideran este fármaco como una opción en el tratamiento antibiótico. Ambos grupos concuerdan que a la fecha no hay evidencia suficiente que sustente su uso. En nuestro país, la elección de esto fármacos se debe considerar según cada caso clínico Las pruebas que respaldan estas recomendaciones fueron 7 documentos: 3 no están disponibles 2 no incluye niños 2 incluyen pocos niños en combinación con adultos y los informes no permiten individualizar los resultados. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 41 Estas recomendaciones se aplican a niños y adultos con tuberculosis resistente a la rifampicina / TB-MDR (ver también en consideraciones de subgrupos). En niños sin enfermedad grave (gravedad definida en los datos de pacientes pediátricos individuales (DPIP) sobre la base de un estado nutricional deficiente, enfermedad extensa en la radiografía de tórax, presencia de formas graves de enfermedad extrapulmonar y seropositividad al VIH), los agentes inyectables pueden ser excluidos del régimen. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado. Considerando que los efectos indeseables de estos esquemas aún no han sido reportados se debe considerar un seguimiento y vigilancia continua. Estos esquemas resaltan la necesidad de presentaciones orales más amigables ya sean a través de jarabes u otros. Considerando además, que la Tuberculosis pleural o también ganglionar no son tan severas, entonces surge la discusión si considerarse para el tratamiento corto MDR. Finalmente, como OMS no lo incluye y como no existe la evidencia suficiente, solo se considerará tuberculosis pulmonar. Se considerará aquellos niños con tuberculosis sin comorbilidades. Uso de recursos Se realizaron búsquedas sistemáticas para identificar evaluaciones económicas, sin embargo no se encontraron resultado que evalúen esta intervención. Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la efectividad de los corticoides asociados al tratamiento tuberculoso en el manejo de la tuberculosis pulmonar, pleural, pericárdica y laríngea. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 42 5. ¿Debería usarse o podría ofrecerse rifampicina más isoniazida por tres meses vs monoterapia con isoniazida de 6 a 9 meses para menores de 18 años con tuberculosis latente? Recomendación: El panel de expertos recomienda que podría ofrecerse rifampicina mas isoniazida por tres meses como una alternativa en menores de 18 años con tuberculosis latente condicional a las siguientes consideraciones:  Esta recomendación implica una fuerte adecuación de los servicios de salud para hacerla factible.  Considerar la posibilidad de incluir otros escenarios para otorgar el tratamiento. Por ejemplo durante el Control de Crecimiento y Desarrollo (CRED), o a través video conferencias.  Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los contactos menores de 5 años independientemente del resultado del PPD, previo descarte TB activa.  Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los mayores de 5 años infectados, previo descarte TB activa.  Tomar como referencia el esquema propuesto por la OMS para TB latente: rifampicina + isoniazida diaria por 3 meses: Rifampicina :  Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg  Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg dia. Isoniazida  Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 300mg  Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 300mg dia. Fuerza de la recomendación: Débil a favor (Los beneficios de la intervención probablemente sobrepasan los efectos indeseables) Calidad de la evidencia: Muy baja Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 43 Introducción Si bien el tratamiento de la TB activa es la prioridad para su control y erradicación, el tratamiento preventivo para niños y adolescentes con tuberculosis latente también es importante pues son el reservorio para nuevos casos en tiempos posteriores. El tratamiento con isoniazida (H) por nueve meses ha demostrado ofrecer una protección muy importante para evitar nuevos casos de tuberculosis y ha sido recomendado por diversas instituciones como la Asociación Americana de Pediatría y la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, la adherencia al tratamiento es el principal problema dado el largo tiempo que requiere para su uso y constituye un desafío que requiere ser atendido con el fin de obtener, entro otros aspectos, esquemas más factibles acortados e igual de efectivos para el paciente menor de 18 años sin dejar de lado la isoniazida como tratamiento estándar. Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática no se identificó ninguna revisión sistemática o meta análisis, sólo un ensayo clínico (Spyridis 2007) (34) y dos estudios observacionales (Galli 2016, Van 2006) (35,36). El ensayo clínico (Spyridis et al 2007), fue un estudio prospectivo controlado randomizado durante un periodo de 11 años (1995-2005), la población de estudio fue menores de 15 años asintomáticos con PPD positivo y radiografía normal, contactos de pacientes con tuberculosis sensible. Fue un ensayo en dos periodos de tiempo el primero de 1995-1996 con dos grupos, uno que uso isoniazida por nueve meses (n=232) y la otra isoniazida + rifampicina por cuatro meses (n=238) y el segundo periodo de 1999-2002 con un grupo usando cuatro meses de isoniazida + rifampicina (n=236) y otro grupo usando tres meses de isoniazida + rifampicina (n=220). Todos los pacientes fueron observados por un periodo de tres a 11 años. Encontraron que el cumplimiento fue bueno tanto para los que recibieron solo isoniazida como los que recibieron isoniazida + rifampicina, pero comparando los grupos que recibieron solo isoniazida versus los que recibieron isoniazida + rifampicina, el cumplimiento fue mejor en el segundo. No hubo casos documentados de tuberculosis al final del tratamiento ni en el seguimiento posterior ni tampoco efectos adversos serios en ninguno de los grupos. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 44 En el estudio de Galli et al 2016, la población estudiada fue de 484 niños (mayores de 2 años) con tuberculosis latente (sin especificar rangos de edades). En el 55% de los casos se empleó isoniazida por 6 meses y en el 45% se empleó isoniazida + rifampicina por 3 meses. Los efectos adversos fueron menores en el grupo que recibió isoniazida + rifampicina, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos. Cabe resaltar que el estudio se llevó a cabo en Italia, un país de baja incidencia en tuberculosis. En el estudio retrospectivo de Van Zyl et al 2006 (36), la población estudiada fue de 335 niños mayores de dos años, cuya mediana de edad fue 2.1 años. La adherencia aL tratamiento quimio profiláctico de isoniazida + rifampicina por 3 meses fue significativamente mejor que la adherencia al tratamiento con únicamente isoniazida por 6 meses. Sin embargo, la adherencia del tratamiento quimiprofilactico sin supervisión es pobre. Los autores recomiendan el tratamiento quimio profiláctico por 3 meses con isoniazida + rifampicina. De la evidencia a la recomendación El panel de expertos recomienda que podría ofrecerse rifampicina más isoniazida por tres meses como una alternativa en menores de 18 años con tuberculosis latente. A pesar de que la evidencia es poca, los efectos deseables de la intervención parecen sobrepasar los efectos no deseables. Además es factible la incorporación del esquema utilizando ambos medicamentos si se tienen en cuenta algunas condiciones. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad a esta sugerencia remarcando que el clínico podría considerar en las situaciones donde el caso índice del contacto (con Tuberculosis Latente) sea un paciente con tuberculosis pulmonar sensible otorgar el tratamiento para TB latente sugerido por la Guía de TB Latente (5) (OMS, 2018), el cual sostiene que en países con alta incidencia los niños ≥ a 5 años y adolescentes que son contactos intra domiciliarios de pacientes con tuberculosis pulmonar y que no presentan TB activa deben recibir un tratamiento preventivo de tuberculosis. El panel recomienda las dosis recomendadas por la guía OMS para tuberculosis latente Rifampicina diaria por 3 meses: * Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 45 * Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima Más Isoniazida diaria por 3 meses: Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 300mg Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 300mg día. El panel de expertos también recomienda la investigación del tema brindando los beneficios y riesgos posibles así como el estudio de su implementación en los establecimientos de salud de acuerdo a disponibilidad de recursos y factibilidad de la intervención. Esta además debe ser supervisada por personal de salud Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado, ambientes adecuados y de los recursos disponibles dados por la estrategia nacional o de los que se puedan implementar en los establecimientos para cumplir el tratamiento preventivo también del suministro de nuevas formas de presentación de los medicamentos como las dosis fijas combinadas o presentaciones especiales como jarabes para niños más pequeños. Uso de recursos No existen estudios de costo efectividad en relación a esta intervención. Necesidad de investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la resistencia a la isoniazida y rifampicina en nuestro contexto local y/o nacional. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 46 6. ¿Debería usarse o podría ofrecerse rifapentina e isoniazida por 3 meses semanales versus monoterapia con isoniazida para menores de 18 años con tuberculosis latente? Se recomienda usar rifapentina e isoniazida en mayores de 2 años y menores de 18 años con tuberculosis latente Consideraciones: -Tomar como referencia el esquema propuesto por la OMS: - La rifapentina e isoniazida semanalmente por 3 meses (12 dosis) - Niños igual o mayores 12 años: Isoniazida 15 mg kg, - Niños de 2–11 años: isoniazida: 25 mg (por kg) - Rifapentina: 10.0–14.0 kg = 300 mg 14.1–25.0 kg = 450 mg / - Dosis máxima: Isoniazid, 900 mg Rifapentine, 900 mg Fuerza de la recomendación: Fuerte a favor de la intervención Calidad de la evidencia: Baja Introd ucción Una pr oporción subregistrada de la carga de enfermedad por TB latente y activa corresponde a niños ( 20). En ese sentido, el tratamiento para tuberculosis latente en niños es beneficioso tanto para le niños como su comunidad al prevenir el desarrollo de tuberculosis y posible transmisión futura (37,38). Para ello ya se han establecido tratamientos efectivos para tuberculosis activa, y diversos estudios han comenzado a determinar los tratamientos más efectivos para la prevención de tuberculosis latente considerando su contexto y duración. Entre el 1950 y 1960 se estableció el que el uso de isoniazida diario por 12 meses era efectivo en prevenir tuberculosis en niños y adultos con tuberculosis latente (39,40). Luego de ello, por consenso se considera que regímenes más cortos de tratamiento tiene una relación importante con el incremento de la adherencia en estos grupos poblacionales (34,41) Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se identificó un ensayo clínico aleatorio (Villarino et al, 2015) (42), en el cual el grupo de la intervención que participó en la terapia combinada de rifapentina e isoniazida el 88.1% completo el tratamiento mientras el 80% lo cumplió en el grupo que recibió Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 47 el tratamiento estándar. Además en el grupo de la intervención ninguno reportó dolor muscular, hepatoxicidad o muerte atribuida al tratamiento, y ninguno de los 471 participantes del grupo de la intervención desarrolló tuberculosis enteral, mientras que en el grupo control desarrollaron tuberculosis 3 de los 434 participantes. De la evidencia a la recomendación El grupo de expertos observó que el tratamiento con rifapentina más isoniazida semanales durante 3 meses debería administrarse bajo observación directa, dado que las pruebas disponibles hasta la fecha se han obtenido en estas condiciones. Asimismo, observó que la administración de la rifapentina bajo supervisión directa reducirá la aceptación por parte de las personas tratadas. Por consiguiente, se aconsejó vivamente reexaminar esta cuestión una vez que haya más datos sobre el valor de la autoadministración. Los tratamientos que contienen rifampicina y rifapentina deberían prescribirse con cautela a las personas infectadas por el VIH que estén en tratamiento con antirretrovíricos, debido a las potenciales interacciones farmacológicas. El grupo de expertos manifestó su preocupación por el alto costo actual de la rifapentina y por el hecho de que no esté registrada en muchos países, lo cual limita su disponibilidad, con las consiguientes inequidades con respecto al acceso. Valores y preferencias Las madres de los niños con tuberculosis han manifestado la necesidad de tratamiento más corto a fin de que el niño pueda retomar sus actividades y que el padre pueda dedicarse con mayor exclusividad por un tiempo menor y así poder cumplir que el resto de sus labores de trabajo como padre de familia. Aceptabilidad Los programas nacionales de lucha contra la TB deberían diseñar intervenciones flexibles adaptadas al contexto local y a las necesidades de la población, a fin de garantizar que el inicio, la observancia y la compleción del tratamiento de la ITBL sean aceptables. La TB latente afecta de forma desproporcionada a personas y grupos que ya son vulnerables desde el punto de vista social y médico, y como tal son necesarias medidas especiales para garantizar que la vulnerabilidad significativa de los grupos de interés no afecte la validez del consentimiento ni limite la efectividad de las intervenciones de salud pública. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 48 Las políticas y prácticas nacionales apropiadas para reducir el impacto de la TB latente tienen sólidas justificaciones morales, sobre todo en grupos vulnerables. Las políticas también deben ser evaluadas desde una perspectiva ética después de su ejecución, tanto para detectar posibles consecuencias inesperadas como para garantizar que las pruebas en las que se basan siguen estando vigentes y siendo pertinentes La OMS ha publicado una GPC sobre el manejo de tuberculosis latente en la cual, luego de considerar la evidencia científica que s eha incluido en nuestra GPC también inlcuyo una RS en adultos, ambas evidencias soportan su recomendación de un régimen de 3 meses semanales de rifapentina e isoniazida bajo sistema DOT (observación directa) (5). A su vez, el CDC (USA) en junio del presente año informo en un comunicado la recomendación de emplear un régimen de 3 meses semanales de rifapentina e isoniazida en población menores de 17 años. A su vez agrego que el uso del DOT o SAT (tratamiento auto administrado por el propio paciente o por su cuidador) dependería del contexto local, preferencias y circunstancias individuales del paciente y otros riesgos como la posibilidad de que la enfermedad progrese (43) Factibilidad En la elección del tratamiento tanto los sistemas de salud como el personal de salud debe considerar las características de los pacientes que van a recibir el tratamiento con el fin de asegurar o viabilizar que este tratamiento será además de iniciado, completado. El panel de expertos considera que este tipo de tratamiento podría ser auto administrado, más aun cuando los recursos para viabilizar el DOT podrían significar una barrera para la implementación de esta recomendación. El panel de expertos a su vez considera que tanto los pacientes como el personal de salud, prefiere regímenes más cortos de tratamiento siempre que sean efectivos. Monitoreo En la literatura hay muchas evaluaciones de costo efectividad, pero su gran heterogeneidad impide una valoración integral de costo efectividad de las intervenciones de atención de la ITBL, estratificada por grupos de población y tipos de intervención. La medición directa de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 49 costo efectividad en entornos y poblaciones específicas sería fundamental para ampliar la estrategia de lucha contra la ITBL a nivel nacional o local. Para el ejercicio de esta recomendación, es necesario evaluar a todos los pacientes por tuberculosis activa antes y durante el tratamiento de TB latente. Además se deberá informar al paciente y a sus cuidadores los posibles efectos adversos e indicarles la búsqueda de atención médica cuando estos efectos adversos se manifiesten, para su control y vigilancia. De acuerdo al CDC las principales reacciones en aparecer son reacciones de hipersensibilidad a las drogas como rash, hipotensión o trombocitopenia Se sugieren realizar evaluaciones mensuales para vigilar la adherencia y efectos adversos, repitiendo la información sobre estos durante cada control al paciente. En caso de posibles efectos adversos severos, descontinuar 3HP y dar atención médica. El manejo conservador y la continuación de 3 HP bajo observación podrían considerarse ante la presencia de efectos adversos leves a moderados siempre que sean determinados por el personal de salud encargado del tratamiento. Necesidad de investigación El panel de expertos plantea que son necesarios estudios diseñados cuidadosamente, entre ellos ensayos clínicos aleatorizados, para generar pruebas sobre la efectividad de intervenciones específicas de contexto destinadas a aumentar la observancia y la compleción del tratamiento. Dichos estudios deberían adaptarse a grupos de riesgo concretos y tener en cuenta los recursos disponibles y la infraestructura del sistema de salud. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 50 7. ¿Debería usarse tratamiento preventivo farmacológico versus ningún tratamiento preventivo farmacológico para contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis MDR? Se recomienda usar el tratamiento preventivo farmacológico en los contactos menores de 18 años con tuberculosis latente confirmados de pacientes con TB MDR, considerando lo siguiente: - las drogas deben ser seleccionadas de acuerdo a la prueba de sensibilidad del caso índice y deben de consistir en una quinolona (levofloxacino, moxifloxacino), - el tratamiento preventivo debe ser dado por un consultor entrenado en manejo de tuberculosis en niños y la administración debe ser supervisada y monitorizada con seguimiento hasta por dos años luego de la finalización del esquema. Fuerza de la recomendación: Fuerte a favor Calidad de la evidencia: Baja Introducción Recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de niños que podrían tener tuberculosis latente multidrogo resistente luego del contacto con un paciente con Tuberculosis multidrogo resistente (TB MDR) son escasas ya que la única evidencia disponible a la fecha son estudios de corto espectro. Sin embargo, ya se están desarrollando estudios los cuales informan ser concluidos para fines del 2021. En ese sentido al momento, el grosor de estas recomendaciones para manejo de contactos de TB MDR está basado en consenso de expertos (44). Resumen de la evidencia En la búsqueda se identificó una revisión sistemática reciente (Padmapriyadarsini et al 2018), que tuvo por objetivo determinar la efectividad de la quemoprofilaxis o terapia preventiva en reducir la incidencia de tuberculosis en niños contacto de pacientes con TB MDR y evaluar Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 51 efectos adversos (45). Solo dos estudios de cohortes fueron utilizados para elaborar el metaanálisis, ambos fueron realizados en Sudáfrica (Seddon en 2013 y Schaaf en 2002) (46,47) El metaanálisis concluye con grado de evidencia moderada que el tratamiento dado cumple en prevenir enfermedad con buena tolerabilidad y aceptación. Una limitación es el periodo de seguimiento, en casi la mayoría de las pacientes del grupo intervenido, el cual fue de solo un año efectivo y algunos hasta de dos años, a pesar de que se sabe el 90% de pacientes contacto que hace enfermedad, lo hace dentro de los dos años siguientes a la infección (46). Adicionalmente, el estudio de Schaaf tiene en desfavor la poca cantidad de pacientes de la cohorte lo cual limita al estudio en extrapolar los resultados a la mayoría de los niños. Respecto al metaanálisis un factor de sesgo podría ser también que no especifica en los pacientes que recibieron intervención cuántos de ellos podrían haber estado previamente infectados, solo habla de contactos. Si bien no hay un método exacto de poder determinar si los pacientes están infectados por M. tuberculosis, este dato podría ser un sesgo importante porque no es lo mismo tener in paciente expuesto con infección o sin ella respecto al riego de progresión de la enfermedad. Aun así los datos aunque sean insuficientes parecen indicar que efectivamente la terapia preventiva en contactos TB MDR es beneficiosa y muy tolerable aunque no se puedan sacar conclusiones categóricas respecto a sus beneficios por la falta principalmente de población de estudio. De la evidencia a la recomendación El panel de expertos recomienda usar el tratamiento preventivo farmacológico en los contactos menores de 18 años con tuberculosis latente confirmada de pacientes con TB MDR. Esta es una recomendación fuerte a favor de la intervención siendo los efectos deseables mayores a los efectos probables adversos y además de ser factible su implementación actualmente. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad ante esta intervención considerando los factores de riesgo de los niños expuestos a casos índice con TB MDR, los cuales con TB latente actualmente carecen de terapia preventiva. Esta intervención debe ser realizada por consultores con experiencia en manejo de pacientes pediátricos evaluando los riesgos y beneficios del Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 52 mismo y asegurando seguimiento y monitorización adecuada de certeza de no ser portador de enfermedad previo a la terapia preventiva. El panel sugiere el uso de terapia preventiva según lo dicho por OMS 2018 con el uso de una quinolona por 6 a 12 meses, aunque no hay evidencia de un tiempo adecuado (5). En relación al personal de salud, el panel de expertos resaltó su interés y la necesidad de normas y/ directrices en que se den pautas sobre cómo debe llevarse a cabo esta intervención. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado así como del adecuado suministro de recursos por la estrategia nacional a los establecimientos de salud. Uso de recursos A la fecha de las búsquedas sistemáticas no se han encontrado evaluaciones económicas de costo efectividad en relación a esta intervención. Necesidad de investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación al uso de terapia preventiva en pacientes contacto TB MDR en el país. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 53 8. ¿Podría utilizarse rifampicina por 4 meses versus tratamiento farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con TB pulmonar resistente a isoniazida? Recomendación: Se sugiere otorgar tratamiento preventivo farmacológico con rifampicina por cuatro meses en contactos menores de 18 años resistentes a isoniazida condicional a las siguientes consideraciones: -Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los contactos menores de 5 años independientemente del resultado del PPD, previo descarte TB activa. -Otorgar el tratamiento preventivo farmacológico a los mayores de 5 infectados, previo descarte TB activa. - Tomar como referencia el esquema propuesto por la OMS para TB latente: Rifampicina diaria por 3-4 meses:  Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg  Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg Fuerza de la recomendación: Débil a favor Calidad de la evidencia: Muy baja Introducción La isoniazida (H) es uno de los medicamentos de primera línea más importantes para el tratamiento de la tuberculosis activa (TB) y la infección latente de TB (LTBI), con una alta actividad bactericida y un buen perfil de seguridad. Sin embargo, la aparición de cepas de TB resistentes a la isoniazida amenaza con reducir la efectividad del tratamiento de la TB. Se estima que alrededor del 8% de los pacientes con TB en todo el mundo tienen TB resistente a isoniazida (Hr-TB) susceptible a la (48). En el Perú, la resistencia a isoniazida está incrementándose de manera aislada en los pacientes de diversos establecimientos de salud, sin tener aún una vigilancia uniforme y reportada. Estos pacientes que podrían ser adultos y niños, además de las implicancias de la resistencia a isoniazida para su tratamiento individual representan un Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 54 potencial foco de diseminación de la tuberculosis con resistencia a isoniazida, lo cual representa un desafío más en el necesario abordaje integral de la tuberculosis. Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática no se identificó ninguna revisión sistemáticas o ensayo clínico por lo cual se procedió a la búsqueda de estudios primarios. Como producto de la búsqueda, selección por título y resumen se incluyerón finalmente dos estudios observacionales. El primero de ellos (Tochon et al, 2011) es un estudio observacional de 10 niños menores de 2 años expuestos a índices mono resistentes a isoniazida. Dos de ellos su caso índice (abuela y madre) eran resistente a isoniazida. Uno recibió tratamiento de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por 6 meses desarrollando buena tolerancia al fármaco, placa adecuada y aspirado gástrico negativo al final de tratamiento. El siguiente niño recibió rifampicina y pirazinamida por 120 días, reportando molestias gastrointestinales leves y al seguimiento no desarrolló tuberculosos (49). El segundo (Livengood, 1985) es un reporte de caso de dos pacientes adultos del cual, uno presentó tuberculosis pulmonar y resistencia a isoniazida por lo cual se realizó el PPD a sus contactos más cercanos (familiares y compañeros de trabajo, sumando en total 104), resultando 44 contactos con PPD positivo a los cuales se les otorgó un tratamiento preventivo con rifampicina y etambutol. Solo la mitad completó el tratamiento, el estudio no informa sobre el seguimiento, ni las razones de abandono del tratamiento. La siguiente paciente mujer cuyo caso índice fue su esposo con tuberculosis activa y resistente a isoniazida comenzó el tratamiento con rifampicina 600 mg/kg por 1 año con buena adherencia y resultados, sin embargo, su esposo empeoró y la paciente que dejo de cumplir el tratamiento desarrolló tuberculosis (50). De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que aunque la evidencia disponible es muy limitada, estos estudios observacionales reportan efectos deseables a través del tratamiento con rifampicina, más aun considerando nuestro contexto de país donde la resistencia a isoniazida es elevada y el mayor riesgo de desarrollar TB en relación a la edad del menor expuesto y priorizado; en el cual mientras más pequeño es el niño encontramos mayor riesgo de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 55 enfermedad. A su vez consideró la necesidad de investigar sobre la resistencia a isoniazida en nuestro contexto nacional. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad a esta sugerencia remarcando que el clínico podría considerar en las situaciones donde el caso índice del contacto (con Tb Latente) sea un paciente con tuberculosis pulmonar resistente a isoniazida otorgar el tratamiento para TB latente sugerido por la Guía de TB Latente, el cual sostiene que en países con alta incidencia los niños ≥ a 5 años y adolescentes que son contactos intradomiciliarios de pacientes con tuberculosis pulmonar y que no presentan TB activa deben recibir un tratamiento preventivo de tuberculosis (5). Además, la Guía de la OMS, hace énfasis que este tratamiento individualizado debe realizarse luego de una evaluación rigurosa sobre la exposición, la certeza del caso índice, la información sobre la resistencia y susceptibilidad farmacológica del caso índice a fin de tenerlo en cuenta en la selección del fármaco del tratamiento preventivo. El panel de expertos sugiere utilizar el régimen recomendado por la citada Guía: Rifampicina diaria por 3-4 meses: Niños 15mg (rango de 10-20) por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg Adolescentes y adultos: 10 mg por kilogramo de peso, siendo dosis máxima 600mg Asimismo, el foro de expertos llegó a la conclusión que es necesario investigar en este tema y sobre todo brindar información de los beneficios y riesgos de ella a la población. En relación al personal de salud, el panel de expertos resaltó su interés y la necesidad de normas y/ directrices en que se den pautas sobre cómo debe llevarse a cabo esta intervención. Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la disponibilidad de personal capacitado. Uso de recursos Ala fecha de las búsquedas sistemáticas no se han encontrado evaluaciones económicas de costo efectividad en relación a esta intervención. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 56 Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la resistencia a la isoniazida en nuestro contexto local y/o nacional. Por otro lado también se consideró la necesidad de definir qué método debe utilizarse para definir resistencia a isoniazida. 9. ¿Debería usarse terapias preventivas farmacológicas versus terapias preventivas no farmacológicas para todos los contactos menores de 18 años de pacientes con TB respiratoria activa en instituciones? Recomendación: Se sugiere de manera condicional a la priorización de contactos el uso de terapia preventiva farmacológica, además se sugiere en todos los contactos la terapia preventiva no farmacológica que incluye: educación sanitaria, medidas de control de infección por tuberculosis (administrativas, ambientales y protección respiratoria) en los escenarios implicados. Otorgar tratamiento preventivo farmacológico condicional a lo siguiente: Considerando como ejemplo a nivel de la escuela la priorización se realizará de la siguiente manera: - Si en un aula hay un caso de TB respiratoria, el aula completa deberá recibir tratamiento farmacológico preventivo previa evaluación de PPD positivo. - Si el caso índice es la profesora de un grupo de aulas, el tratamiento farmacológico preventivo deberá indicarse al grupo de aulas. - En los contactos priorizados que se les realicé PPD y el resultado sea negativo, se debe considerar que existe un periodo de ventana de hasta 12 semanas para la positividad del PPD. Fuerza de la recomendación: Débil a favor Calidad de la evidencia: Baja Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 57 Introducción Los niños <15 años contribuyen aproximadamente al 10 ± 20% de la carga de la enfermedad en áreas endémicas de TB (51). El riesgo de progresión de la enfermedad de TB en niños es significativamente mayor que en adultos, particularmente en niños <5 años (52,53). Además, existe un mayor riesgo de TB durante la adolescencia (54,55), que puede ser el resultado de una nueva infección o progresión de la infección latente de TB a la enfermedad activa. Aunque los niños pequeños corren un gran riesgo de progresar a enfermedad grave y muerte (56), la terapia preventiva con isoniazida (IPT) disminuye la progresión de la enfermedad tuberculosa en un 59% en esta población vulnerable (54). Dada la carga significativa de la enfermedad de TB en niños pequeños, y los desafíos continuos en el diagnóstico de tuberculosis infantil, la implementación exitosa del manejo de niños contacto de TB es una estrategia importante para prevenir la tuberculosis en los niños. Esta estrategia es también una oportunidad para la detección y el tratamiento temprano de casos (55). Resumen de la evidencia En la búsqueda sistemática se identificó una revisión sistemática. Realizado por Szkwarko et al, 2017, es una revisión sistemática del manejo de niños contacto en países con alta incidencia de TB (57). Esta revisión sistemática buscó qué estrategias se habían implementado, los resultados que se hayan obtenido en relación al CCM. Entre sus resultados encontraron el uso de isionazida como terapia preventiva y siete desafíos: 1-Infraestructura: falta de priorización del programa nacional de TB, de documentos normativos que orienten la práctica clínica, gestión, monitoreo y evaluación, recursos insuficientes. 2-Vacios de Información, sobre los casos índices, en los pacientes, en el personal de salud, en cómo se da la educación en salud y su comprensión insuficiente por parte del paciente. 3- Actitudes: percepción de riesgo, relación entre le proveedor de salud y paciente. 4-Estigma Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 58 5-Acceso: costos del transporte, pruebas, tratamiento, tiempo, coordinación. 6-"Competing priorities" prioridades de la familia. 7-Tratamiento: Encontrando como barrera, el tamaño de la pastilla, el sabor, la duración, los efectos adversos, el que algunos padres no puedan darles la medicina al niños todos los días u olviden hacerlo. En relación al uso de TPI: Iniciación de TPI: En 24/37 estudios que incluyeron información sobre el inicio de TPI, las tasas variaron entre una iniciación baja de 2.3% en un estudio de Kenia y una alta de iniciación de 100% en estudios de India y Etiopía. En el 38% (9/24) de los estudios, se informaron tasas de iniciación de <50%. Finalización de TPI: En 17/34 estudios, que incluyeron información sobre la finalización del TPI, las tasas variaron entre una tasa de finalización del 0% en un estudio sudafricano y un 94.5% de finalización en un estudio de Gambia. En el 59% (10/17) de los estudios, se informaron tasas de finalización de <50%. Hubo un estudio que midió la adherencia usando una prueba de orina, que muestra que de aquellos que completaron la TPI, 255/310 (82%) tuvieron una buena adherencia. A su vez hallaron las recomendaciones que daba cada uno de los estudios seleccionados relacionados al: -Fortalecimiento del sistema de salud -Educación en salud -Fortalecer la terapia preventiva: Los estudios incluidos recomendaron la necesidad de estudiar la eficacia y factibilidad de tratamientos de menor duración, la disponibilidad de la isoniazida, la sincronización de los casos índices y sus contactos, crear presentaciones farmacológicas más empáticas para los niños. En el estudio explican principalmente sobre los desafíos que tienen en el manejo de contactos a nivel del sistema y las recomendaciones que dan sin mencionar cuales son las alternativas de terapia preventiva, excepto por la isoniazida. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 59 En otro estudio de revisión por Fox, 2017 sobre la prevención de la propagación de la TB MDR y la protección de los contactos del caso índice, y menciona que entre los contactos infectados se podrían realizar acciones no farmacológicas y farmacológicas (58). Entre las alternativas no farmacológicas para reducir la progresión a la enfermedad se encuentran las siguientes: -Los controles administrativos basados en instalaciones incluyen triaje para clasificación de la tos y el manejo de los flujos de pacientes para separar posibles pacientes con TB o MDR / XDR- TB. - Hay pruebas limitadas para cuantificar el impacto de las medidas administrativas estandarizadas, pero es probable que los enfoques de sentido común sean rentables. - Los controles de ingeniería y medio ambiente pueden incluir ventilación mejorada, flujo de aire dirigido y uso de luz ultravioleta para la irradiación germicida. -Pequeños filtros de partículas, como las máscaras N95, protegen al usuario de partículas de aire contaminadas, pero son caros, deben ser ajustados para evitar fugas de aire y deben usarse durante todos los encuentros con los pacientes. -Los paños lavables o las mascarillas quirúrgicas de un solo uso no protegen la piel. Si se usan en pacientes infecciosos, las mascarillas quirúrgicas pueden reducir la producción de aerosoles y ofrecer cierta protección a las personas que se encuentran cerca. El uso obligatorio de máscaras redujo la tasa de infección en un 56% (33%-70.5%) en salas de MDR-TB en Sudáfrica, lo que indica la inadecuación de esta estrategia si se utiliza de forma aislada. Sin embargo, asegurando que los pacientes enfermos usan máscaras faciales es desafiante y puede ofrecer una seguridad falsa al personal. - La detección de contactos cercanos de pacientes enfermos es una importante prioridad de salud pública, y la detección temprana proporciona beneficios tanto para los individuos como para la población. La investigación de contacto familiar es importante para detectar a los miembros sintomáticos, especialmente a los niños pequeños vulnerables y aquellos que están inmunocomprometidos. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 60 -En el nivel de la comunidad, el uso rutinario del cribado molecular y el análisis de redes sociales debe alertar a los funcionarios de salud pública sobre puntos de transmisión e identificar grupos adicionales de alto riesgo para los que puede ser necesario el cribado. Alternativas farmacológicas para reducir la progresión a la enfermedad: La terapia preventiva promete reducir el riesgo de progresión de la enfermedad. Esto es respaldado por estudios observacionales de cohortes, pero se necesitan urgentemente ensayos aleatorizados para confirmar estas observaciones y guiar la formulación de políticas así mismo el impacto que se tendría si se dispusiera de vacunas. De la evidencia a la recomendación El panel de expertos junto al GEG consideró que la evidencia disponible es muy limitada, estos estudios son muy heterogéneos y no reportan eficazmente los efectos de las terapias preventivas farmacológicas y no farmacológicas ni reportan la importancia de los mismo por grupos etarios, sin embargo se hace hincapié en que todo contacto se debe realizar estudios para descartar enfermedad de TB activa, y que la elección de terapia preventiva farmacológica debería ser condicionada por la priorización de los contactos del caso índice, sin especificar exactamente embace a que es la priorización. Aceptabilidad El panel de expertos manifestó su aceptabilidad a esta sugerencia remarcando que las diferentes intervenciones están más dirigidas a los contactos priorizados (contacto frecuente y cercano con una persona con TB respiratoria bacilífera – OMS 2018). En relación a la sugerencia las siguientes guías mencionan: Guía NICE, 2016 (4): Si un niño de 4 semanas a 2 años ha estado en contacto directo con personas con tuberculosis pulmonar o laríngea con frotis positivo que no han tenido al menos 2 semanas de tratamiento antituberculoso: - Descartar TB activa. - Empezar el tratamiento para la infección TB latente y realizar una prueba de Mantoux (PPD- TUBERCULINA). Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 61 - Si la prueba de Mantoux no es concluyente, remita al niño a un especialista en TB. - Si la prueba de Mantoux es positiva (5 mm o más, independientemente del historial de BCG), vuelva a evaluar la posibilidad de TB activa; si esta evaluación es negativa, complete el tratamiento para la TB latente. -Si la prueba de Mantoux es negativa, continúe el tratamiento para la infección TB latente, vuelva a evaluar la posibilidad de TB activa después de 6 semanas y repita la prueba de Mantoux, si la prueba de Mantoux es negativa, considere un ensayo de liberación de interferón- gamma. Si un niño o joven entre 2 y 17 años ha estado en contacto cercano con personas con tuberculosis pulmonar o laríngea: -Ofrecer la prueba de Mantoux. -Si la prueba de Mantoux no es concluyente, remita al niño o joven a un especialista en tuberculosis. -Si la prueba de Mantoux es positiva (5 mm o más, independientemente del historial de BCG), evalúe la posibilidad de TB activa; si esta evaluación es negativa, ofrézcales tratamiento para la infección de TB latente. -Si la prueba inicial de Mantoux es negativa, ofrezca un ensayo de liberación de interferón- gamma después de 6 semanas y repita la prueba de Mantoux. Si se sospecha de infección TB latente en niños y jóvenes que se prevé que están o están actualmente inmunodeprimidos (por ejemplo, si provienen de un país de alta incidencia o han estado en contacto cercano con personas con sospecha de tuberculosis pulmonar o laríngea confirmada), consulte a un especialista en tuberculosis. Evaluar a los visitantes de un niño con sospecha de TB activa en el hospital por síntomas de TB infecciosa, y mantenerlos separados de otras personas hasta que se los excluya como fuente de infección. Los equipos multidisciplinarios de TB deben coordinar las investigaciones de contacto de incidentes o brotes en lugares donde la persona con TB activa pasa una cantidad de tiempo considerable. Los ejemplos incluyen lugares de trabajo, escuelas, universidades, guarderías. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 62 Identifique a las personas con las que la persona con TB con frecuencia pasa un tiempo considerable. - Considere extender la búsqueda de contactos en las escuelas para incluir a los niños y los maestros que participan en actividades extracurriculares, y al personal no docente, sobre la base de: - El grado de infectividad del caso índice - El período de tiempo que el caso índice estuvo en contacto con otros - Si los contactos son inusualmente susceptibles a la infección - La proximidad del contacto. - Trate los casos secundarios de TB con frotis positivo como casos índice para el estudio de contactos. - Si no se encuentra el caso índice de la infección de TB de un alumno escolar, y el niño no está en un grupo de alto riesgo para tuberculosis, debe considerarse la búsqueda y el cribado de los contactos (ya sea por indagación de síntomas o radiografía de tórax) miembros relevantes del personal en la escuela. Guía de OMS, 2018 (5): En países con una alta incidencia de TB, los niños de ≥ 5 años, adolescentes y adultos que son contactos domiciliarios de personas con tuberculosis pulmonar confirmada bacteriológicamente que no tienen TB activa mediante una evaluación clínica apropiada o de acuerdo con las directrices nacionales, pueden recibir TB tratamiento preventivo (recomendación condicional de baja calidad de evidencia). Factibilidad Esta sugerencia se considera factible y dependiente de la cooperación bilateral continua entre las instituciones y los establecimientos de salud. Actualmente la Norma Técnica indica que, para evitar la infección de TB en población expuesta, las persona con TB activa debe usar mascarillas durante el periodo de contagio, cubrirse la boca y nariz al toser, estornudar, reír y desechar con cuidado el papel usado. Además, Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 63 señala la promoción de la ventilación natural en la vivienda, escuela, transporte o trabajo, abriendo puertas y ventanas. Adicionalmente, considera que todo recién nacido debe recibir la vacuna BCG. Respecto a los trabajadores de salud, considera que se debe asegurar la disponibilidad de respiradores N95 (7). Las estrategias de educación para la salud deberían idealmente ser longitudinales, disponibles bajo demanda y basadas en la práctica con el fin de proporcionar un apoyo al manejo continuo de niños contacto de TB respiratoria activa. Con los rápidos avances tecnológicos y las redes móviles generalizadas en HBCs, el uso de programas de mensajería móvil como WhatsApp Messenger o la utilización de videoconferencias como el modelo ECHO podría permitir a los programas nacionales de tuberculosis brindar educación continua a las áreas rurales a un costo mínimo (57). Uso de recursos A la fecha de las búsquedas sistemáticas no se han encontrado evaluaciones económicas de costo efectividad en relación a esta intervención. Necesidades de Investigación El panel de expertos plantea la necesidad de generar evidencias en relación a la efectividad de las terapias preventivas farmacológicas, efectividad de las terapias preventivas no farmacológicas y la comparación entre éstas en la población pediátrica. También es necesario generar evidencia sobre realmente que contactos se benefician de terapias preventivas farmacológicas y si hay factores asociados a ello como es la edad y la evidencia de infección. 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Kingdom of NA NA NA NA NA Arabia Saudi Ministry of Health tuberculosis 1 Na NA NA New Zealand Australian tuberculosis 1 0 NA NA Government US Preventive tuberculosis 1 0 NA NS Service Taskforce WHO/OPS tuberculosis 2 2 TB LATENTE, TB MDR si Ministerio de 0 no se encuentran GPC tb NA Salud de Colombia cenetec -Mexico 1 Dx y Tx en pacientes nuevos SI Minsterio de Salud 0 no se encuentran GPC tb NO CHILE Guía de práctica clínica sobre Sistema Nacional 1 el diagnóstico, el tratamiento y No de Salud España la prevención de la tuberculosis Ministerio de Prevencion diagnostico y 1 Si Salud Ecuador tratamiento de la tb Minsterio de Salud 0 norma técnica 2013 Si Perú Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 70 Anexo 2: Criterios de pre-selección de GPC identificadas en la búsqueda 1. Instrucciones: Previa lectura de las GPC recopiladas mediante la búsqueda, proceda a responder “SI”/”NO” según corresponda a cada uno de los criterios establecidos. Las GPC deberán cumplir con los 8 criterios para poder ser evaluada mediante AGREE II. GPC N°01: Mexico, 2009 GPC N°02: NICE 2016 GPC N°03: Ecuador GPC N°04: canadians GPC N°05: oms 2018 TB 2015 tuberculosis standards Latente GPC/ CRITERIOS DE PRE SELECCIÓN 1. Año de publicación no No SI Si si Si menor de 3 a 5 años 2. Coincide con el tópico de Si, parcialmente Si Si si Si, parcialmente estudio 3. ¿La Población objetivo es Si Si Si si Si, parcialmente similar? 4. ¿Se da información sobre Si Si Si si Si la conformación del grupo de autores? 5. ¿Se describe el proceso Si Si si no Si de desarrollo de la guía? 6.¿Se realizaron búsquedas Si Si No, solo google no Si de información en múltiples bases de datos? 7.¿Es replicable la No Si No no No búsqueda de evidencia primaria? 8.¿Se establecen No Si Si Si parcialmente Si recomendaciones dentro del documento basadas en la evidencia encontrada? Aplica para evaluación No SI NO NO SI mediante AGREE II ANEXO 3. CONSOLIDADO DE EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE GPC MEDIANTE AGREE II EVALUACIÓN GLOBAL.NICE Título: National Institute for Health and Care Excellence. Tuberculosis: Prevention, diagnosis, management and service organisation (NG33). Reino Unido: NICE; 2016. 554 p. Calidad global de la Guía: 6/7 ¿Guía recomendada para su uso? Sí. Dominio % 1. Alcance y Objetivo 90.4 2. Participación de los implicados 80.9 3. Rigor en la elaboración 89.3 4. Claridad de la presentación 100 5. Aplicabilidad 85.7 6. Independencia editorial 100 Promedio global 91.1 EVALUACIÓN GLOBAL.OMS.TB.LATENTE Título: Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Who.2018 Calidad global de la Guía: 6/7 ¿Guía recomendada para su uso? Sí. Dominio % 1. Alcance y Objetivo 92 2. Participación de los implicados 78 3. Rigor en la elaboración 72 4. Claridad de la presentación 94 5. Aplicabilidad 77 6. Independencia editorial 71 Promedio global 83 ANEXO 4. Formulación de preguntas en estructura PICO P1. ¿Cuál es el método más efectivo para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? Población Intervención Comparación Desenlaces o Frotis positivo o Cultivo positiva o Prueba genética positiva (PCR, NAAT) o Volumen de muestra o Número de eventos de Diferentes enfoques para recolección requeridos recolectar muestras de para hacer un Población infantil esputo, incluyendo: Otros enfoques diagnóstico menor de 18 o Inducción de esputo, para colectar o Tiempo para el años con o Lavado gástrico, muestras de diagnóstico o inicio del sospecha de TB o Lavado broncoalveolar, esputo tratamiento respiratoria o Hisopado laríngeo, o Aceptabilidad del o Aspirado nasofaríngeo y enfoque (desde la o Fisioterapia respiratoria perspectiva del paciente, cuidador y clínico) o Control de reinfección o Eventos adversos o Calidad de vida relacionada con la salud P2. Además del cultivo, ¿qué otras pruebas son efectivas para establecer un diagnóstico preciso de TB respiratoria activa en niños y jóvenes con sospecha de tuberculosis respiratoria? Población Intervención Comparación Desenlaces o Precisión diagnóstica: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo. o Tiempo para el diagnóstico o inicio del Población infantil tratamiento menor de 18 Pruebas diagnósticas para Cultivo o enfoque o Aceptabilidad del años con TB respiratoria activa combinado enfoque por el paciente sospecha de TB o trabajador de salud respiratoria o Eventos adversos o Resultados del tratamiento (mortalidad, cura, éxito o fracaso del tratamiento, recaída, calidad de vida relacionada con la salud) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 73 P3. En personas con TB activa que reciben el régimen estándar recomendado (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), ¿los corticosteroides como complemento del régimen de tratamiento antituberculoso disminuyen la morbilidad y la mortalidad en comparación con el régimen estándar recomendado solo? Población Intervención Comparación Desenlaces Régimen estándar Población infantil (isoniazida, Régimen estándar o Mortalidad menor de 18 rifampicina, (isoniazida, rifampicina, o Morbilidad por cualquier años con TB pirazinamida y pirazinamida y etambutol) causa respiratoria activa etambutol) más corticosteroides P4. En personas con TB MDR ¿cuál es el régimen (tipo de medicamento) y duración más efectivo de medicamentos antituberculosos para reducir la mortalidad y la morbilidad? Población Intervención Comparación Desenlaces Población infantil menor de 18 años con TB o Mortalidad Tratamiento farmacológico respiratoria No aplica o Morbilidad por cualquier contra TBC MDR multidrogo causa resistente (TBC MDR) P5. ¿Debería ofrecerse rifampicina más isoniazida 3 meses como opción de tratamiento preventivo para niños y adolescentes menores de 18 años como alternativa a la monoterapia con isoniazida de 6 o 9 meses en países con alta incidencia de TB? Población Intervención Comparación Desenlaces Población infantil Tratamiento menor de 18 Tratamiento farmacológico o Prevención del farmacológico con años con con rifampicina más desarrollo de TB isoniazida durante sospecha de TB isoniazida durante 3 meses respiratoria activa 9 meses respiratoria Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 74 P6. ¿Debería ofrecerse rifapentina e isoniazida 3 meses semanales como un régimen alternativo a la monoterapia con isoniazida para el tratamiento de tuberculosis latente en países con alta incidencia de TB? Población Intervención Comparación Desenlaces Población infantil Tratamiento menor de 18 Tratamiento farmacológico farmacológico con años con TB con rifapentina más Eficacia del tratamiento isoniazida durante respiratoria isoniazida durante 3 meses 3 meses latente P7. ¿Debería recomendarse el tratamiento preventivo para los contactos de pacientes con tuberculosis MDR o resistente a la rifampicina? Población Intervención Comparación Desenlaces Población infantil menor de 18 años expuesta a Tratamiento preventivo de No tratamiento u Prevención de infección de pacientes con tuberculosis otros enfoques tuberculosis TBC MDR o resistente a rifampicina P8. ¿Cuál es la seguridad y eficacia de otorgar tratamiento preventivo con rifampicina por 4 meses en contactos de pacientes con TB pulmonar resistente a la isoniazida? Población Intervención Comparación Desenlaces Población infantil menor de 18 años expuesta a Tratamiento preventivo de No tratamiento u Eficacia y seguridad del pacientes con tuberculosis otros enfoques tratamiento TBC resistente a isoniazida Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 75 P9. Para personas en entornos institucionales (incluidos hospitales, escuelas, residencias, refugios para personas sin hogar, prisiones y establecimientos religiosos) que tienen TB activa sospechosa o confirmada, ¿qué medidas de control de infección son más eficaces para prevenir la transmisión de la infección de TB a otras personas? Población Intervención Comparación Desenlaces Medidas para prevenir la transmisión de tuberculosis en entornos institucionales, pudiendo incluir o Personal: uso de o Riesgo de infección o máscaras, higiene enfermedad tuberculosa: o Administrativo: número de casos de TB aislamiento o reducción identificados / número de en los movimientos del Otras medidas personas en riesgo o Población infantil paciente, reducción del para prevenir la evaluadas menor de 18 tiempo para el transmisión de o Aceptabilidad del años con TB diagnóstico, inicio del tuberculosis en enfoque pulmonar tratamiento, recolección entornos o Riesgo de exposición: de muestras en institucionales cantidad de contacto con habitaciones aisladas, un caso de TB personal de control de o Calidad de vida infecciones dedicado relacionada con la salud o Ingeniería: salas de aislamiento, ventilación mejorada (incluyendo ventiladores de extracción, flujo de aire laminar), luces UV Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 76 Anexo 5: Glosario de Terminos Bacterias resistentes: bacterias que no pueden ser destruidas con un medicamento específico. Contacto: persona que ha pasado tiempo con una persona que tiene tuberculosis infecciosa. Cultivo: prueba para determinar si hay bacterias de la tuberculosis presente en las flemas o en otros líquidos corporales. En la mayoría de los laboratorios, esta prueba puede tardar entre 2 y 4 semanas. Enfermedad de tuberculosis: enfermedad en la que las bacterias de la tuberculosis se multiplican y atacan diferentes partes del cuerpo. Los síntomas de la enfermedad de tuberculosis incluyen debilidad, pérdida de peso, fiebre, falta de apetito, escalofríos y sudores por la noche. Otros síntomas de la enfermedad de tuberculosis dependen del área del cuerpo donde estén proliferando las bacterias. Si la enfermedad de tuberculosis está en los pulmones (tuberculosis pulmonar), los síntomas pueden incluir tos intensa, dolor en el pecho o tos con sangre. Una persona con enfermedad de tuberculosis puede ser contagiosa y transmitir la tuberculosis a otras personas. Esputo: flema proveniente del interior de los pulmones que se expulsa al toser. El esputo se examina para detectar la presencia de bacterias de la tuberculosis mediante un frotis; una parte del esputo también se puede usar para hacer un cultivo. Frotis: prueba para determinar la presencia de bacterias de la tuberculosis en las flemas. Para realizar esta prueba, el personal del laboratorio unta la flema en un portaobjetos de vidrio, tiñe la muestra con un colorante especial y analiza si hay bacterias de la tuberculosis en el portaobjetos. Por lo general, los resultados de esta prueba tardan un día. Infección de tuberculosis latente: una afección en la que las bacterias de la tuberculosis están vivas en el cuerpo pero inactivas. Las personas con la infección de tuberculosis latente no tienen ningún síntoma, no se sienten mal, no pueden transmitir la tuberculosis a los demás y, por lo general, tienen una reacción positiva a la prueba cutánea. Sin embargo, estas personas pueden enfermarse de la tuberculosis si no se tratan la tuberculosis latente. Isoniacida o INH: medicina usada para prevenir la enfermedad de tuberculosis en las personas que tienen la infección de tuberculosis latente. Además, la isoniacida es uno de los cuatro medicamentos que suelen usarse para tratar la enfermedad de tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis: bacterias causantes de la infección de tuberculosis latente y la enfermedad de tuberculosis. Negativo: por lo general, se refiere al resultado de una prueba. Si usted tiene una reacción negativa a la prueba cutánea de la tuberculina o a la prueba de sangre, es probable que no tenga la infección por tuberculosis. Positivo: por lo general, se refiere al resultado de una prueba. Si usted tiene una reacción positiva a la prueba cutánea de la tuberculina o a la prueba de sangre, es probable que tenga la infección por tuberculosis. Prueba cutánea de la tuberculina: prueba que se usa a menudo para detectar si alguien se infectó con las bacterias de tuberculosis. Se inyecta un líquido denominado tuberculina en la piel en la parte inferior del brazo. Si usted tiene una reacción positiva a esta prueba, es probable que tenga la infección de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 77 tuberculosis. Podrá ser necesario hacer otras pruebas para saber si tiene la infección de tuberculosis latente o la enfermedad de tuberculosis. Radiografía de tórax: fotografía del interior del tórax. La radiografía de tórax es una fotografía del pecho tomada con rayos X. Un médico puede analizar esta placa para determinar si las bacterias de la tuberculosis han afectado los pulmones. Rifampina o rifampicina (RIF): uno de los cuatro medicamentos que suelen usarse para tratar la enfermedad de tuberculosis. Rifapentina (RPT): uno de dos medicamentos usados para tratar la infección de tuberculosis latente. Terapia por observación directa (DOT, por sus siglas en inglés): una forma de ayudar a los pacientes a tomar sus medicamentos para la tuberculosis. Si usted recibe terapia por observación directa, se reunirá con un miembro del personal de salud todos los días o varias veces por semana en un lugar acordado por ambos. Puede ser la clínica especializada en tuberculosis, su hogar, trabajo o cualquier otro lugar que le resulte conveniente. Tomará sus medicamentos bajo la supervisión de un miembro del personal de salud. Tuberculosis extremadamente resistente (XDR, por sus siglas en inglés): una forma poco común de tuberculosis resistente a casi todos los medicamentos utilizados para tratar la tuberculosis. Tuberculosis extrapulmonar: enfermedad de tuberculosis que afecta cualquier parte del cuerpo que no sean los pulmones (por ej., los riñones, la columna vertebral, el cerebro o los ganglios linfáticos). Tuberculosis multirresistente (TB MDR, por sus siglas en inglés): una forma de la enfermedad de tuberculosis causada por bacterias resistentes a dos o más de los principales medicamentos, la isoniacida y la rifampina. Tuberculosis pulmonar: enfermedad de tuberculosis que afecta los pulmones y que por lo general provoca una tos que dura 3 semanas o más. En la mayoría de los casos, la enfermedad de tuberculosis es pulmonar. Tuberculina (PPD, por sus siglas en inglés): líquido que se inyecta en la piel en la parte inferior del brazo durante la prueba cutánea de la tuberculosis. Si usted tiene la infección de tuberculosis latente, es probable que tenga una reacción positiva a la tuberculina. Dialogo Deliberativo. Es una herramienta metodológica que permite la participación de los actores claves involucrados en algún tema específico de salud en el análisis de la evidencia, la discusión de sus hallazgos, la contextualización local y la clínica pertinente, empleando el sistema GRADE; permitiendo el consenso y la priorización en la formulación de las recomendaciones emitidas por la GPC-BE adaptada. Ref: Centros para el Control y la prevención de enrfmedades. CDC.US. Departamento de Salud y Servicios Humanos. Glosario de Terminos Relacionados con La Tuberculosis [revisado el 13 de agosto de 2018] En línea. Disponible en:https://www.cdc.gov/tb/esp/publications/faqs/glossary.htm Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 78 ANEXO 6 Guia de conversación semiestructurada para la recolección de la perspectiva de los pacientes Proceso de recolección de la perspectiva de los pacientes El GEG, priorizando la comodidad y accesibilidad del paciente y su cuidador, optó por recoger las perspectivas de los pacientes a través de conversaciones informales con los cuidadores y propios pacientes menores de 18 años que deseen de forma voluntaria y anónima (en caso el cuidador lo desee) participar en esta conversaciones, las cuales no han sido grabadas ni transcritas parcial ni literalmente. Los clínicos luego de mantener estas conversaciones en los consultorios de los diversos establecimientos de salud realizaron registros de campo en el cual reportaron lo manifestado por el paciente, teniendo en cuenta su contexto social y clínico. Los registros de campo de los diversos establecimiento de salud fueron discutidos y analizados por el GEG reportándose en las tablas de recomendaciones del sistema GRADE los principales temas manifestados por los pacientes y sus cuidadores, lo cual fue considerado para la formulación de las recomendaicones con todo el panel de expertos. Pauta de conversación informal. Dirigido a tutores y/o pacientes menores de 18 años con tuberculosis  Fecha:  Contexto:  Antecedentes:  Perfil del participante: Temas considerados para la conversación 1. ¿Como es el proceso para obtener la flema que se enviará al laboratorio para ver si un niño tiene tuberculosis? ¿Cuáles son los pro u contras (ventajas o desventajas) que encuentra en este proceso de botar la flema? (en niños menores de 7 años) (en niños mayores de 7 años) ¿Conoce a otros niños con Tuberculosis? Para los niños, sobre todo los más pequeños o los bebes, que tienen no pueden o tienen dificultad en botar la flema para mandar a laboratorio, cuál es su opinión ante la posibilidad de nebulizarlo (ponerle oxígeno con una mascarilla y equipo) para conseguir la muestra (flema)? 2. ¿Sobre el diagnostico, como cree que es este proceso de saber si un niño tiene tb? Que le parece el tiempo que toma este diagnóstico? 3. Cuando algún niño es hospitalizado, tiene tuberculosis y el médico indica ponerle corticoides, ¿Conoce usted si el paciente expresa algún malestar o incomodidad por el tratamiento ya sea en general o de manera puntual? 4. ¿Como es el tratamiento convencional de la tuberculosis en un niño a joven menor de 18 años (duración, cuantas veces debe tomarse al día, que es lo q se debe tomar, cuales son los cambios que genera en su entorno en relación a otros niños? ¿Cuál es su opinión o comentario sobre este tratamiento? (pros, contras, ventajas o desventajas) ( Le parece bueno, difícil de cumplir, tedioso, muy largo, etc) ¿Como cree que podría mejorar este tratamiento? (en la forma como se da, en lo que se da, en quien lo da, etc) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 79 ¿Como recibe su niño el tratamiento, es decir, acepta tomar los medicamentos? Se resiste? Como ha afrontado o como ha intentado convencerlo para que lo tome? 5. ¿Cuáles son las dificultades (barreras, limitaciones) que tienen los niños con tuberculosis MDR (en su tratamiento, en su socialización con su familia, escuela y barrio)? 6. ¿Cuáles son las dificultades (barreras, limitaciones) que tienen los niños con tuberculosis latente (en su tratamiento, en su socialización con su familia, escuela y barrio)? 7. ¿Cuáles son las dificultades (barreras, limitaciones) que tienen los niños con tuberculosis pulmonar con resistencia a la isionazida (en su tratamiento, en su socialización con su familia, escuela y barrio)? 8. En relación a los contactos (sobre todo niños o menores de 18 años) de un niño con tb MDR como es actualmente la forma de prevención? ¿Como cree que debería ser? Porque? 9. En relación a los contactos (sobre todo niños o menores de 18 años, sea en su escuela u otro) de un niño con tb activa como es actualmente la forma de prevención? Como cree que debería ser? Porque? Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 80 ANEXO 7 ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA Estrategias de búsqueda Pregunta 1 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 Mycobacterium tuberculosis/ 107318 2 exp Tuberculosis/ 388888 3 (tb* or tuberculos* or koch*).tw. 599859 4 1 or 2 or 3 733619 5 Sputum/ 43148 6 ((sputum* or mucus* or phlegm*) adj4 (induce* or induct*)).tw. 9934 7 Gastric Lavage/ 6097 8 (gastric* adj4 (irrigat* or lavage* or wash*)).tw. 3877 9 Bronchoalveolar Lavage/ 50505 ((bronchopulmonary or bronchial* or bronchioalveolar or bronchio alveolar or broncho 10 85600 alveolar or bronchoalveolar or lung*) adj4 (irrigat* or aspirat* or lavage* or wash*)).tw. 11 BAL.tw. 34924 12 (tracheal* adj4 (lavage* or aspirat* or wash*)).tw. 4590 diagnostic techniques, respiratory system/ or respiratory function tests/ or 13 159056 bronchoscopy/ 14 ((lung* or respiratory*) adj4 (test* or technique* or aspirat*)).tw. 53808 15 (bronchoscop* or nebuliz* or nebulis*).tw. 88085 16 ((cough* or laryng*) adj4 (swab* or plate* or smear*)).tw. 590 17 ((nasal or nasopharyn*) adj4 (irrigat* or lavage* or aspirat* or swab* or wash*)).tw. 23331 18 (chest adj2 (physio* or physical therap*)).tw. 2943 19 ((forced or directed) adj2 (exhalat* or expirat* or cough)).tw. 48831 20 (chest* adj2 (shak* or percuss* or vibrat*)).tw. 576 21 huff*.tw. 1016 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 22 447614 21 23 4 and 22 29894 24 limit 23 to human 26719 25 limit 24 to (english or spanish) 20010 26 ADOLESCENT/ or MINORS/ 3410880 27 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or highschool$).ti,ab. 1670328 28 exp CHILD/ 4312573 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or toddler$ or 29 3135592 kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 30 exp INFANT/ 2072118 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 81 31 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 1512402 32 exp PEDIATRICS/ or exp PUBERTY/ 206436 33 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or prepubescen$).ti,ab. 855942 34 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 8699600 35 25 and 34 4626 36 limit 35 to yr="2014 - 2018" 1180 37 limit 36 to (meta analysis or systematic reviews) 29 38 limit 36 to clinical trial 43 Pregunta 2 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 exp Tuberculosis/ 388888 2 (tb* or tuberculos* or koch*).tw. 599859 3 1 or 2 720522 4 Microscopy/ 168983 5 Radiography/ 570477 6 X-Rays/ 85804 7 Radiology/ 74303 ((microscop* or x-ray* or "x ray*" or CT* genome* or radiolog* or 8 90388 radiograph*) adj4 diagnos*).tw. 9 Culture Techniques/ 49321 10 Culture Media/ 229314 11 Tuberculin test/ 33097 12 Interferon gamma release tests/ 3712 13 ((Lowenstein adj4 Jensen) or Ogawa*).tw. 5551 (serological adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or technique* or 14 49653 analys*)).tw. ((haemagglutination* or radioimmuno*) adj4 (typ* or test* or assay* or 15 24954 diagnos* or technique* or analys*)).tw. ((ELISA* or Quantiferon* or ELISPOT* or T-SPOT* or "T SPOT*") 16 175225 adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or technique* or analys*)).tw. 17 (automated adj4 liquid adj4 culture).tw. 147 ("Blood culture*" or "Mycobacteria Growth Indicator*" or BACTEC* or 18 60330 MGIT*).tw. 19 (microculture* adj4 techniqu*).tw. 195 20 ("septi-chek AFB" or difco* or probtec*).tw. 1210 21 ("mb bact*" or mb-bact*).tw. 188 (("enzyme linked" or enzyme-linked) adj1 (immunospot* or 22 171059 immunosorbent*)).tw. 23 (ESP adj4 myco*).tw. 21 24 ("Microscopic Observation Drug Susceptibility" or MODS).tw. 4445 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 82 (colorimetric adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or technique* or 25 21222 analys*)).tw. 26 "tuberculin skin test".tw. 7959 27 neopterin*.tw. 7445 28 Griess*.tw. 6250 (MTT adj4 reduction* adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or 29 1533 technique* or analys*)).tw. 30 biopsy.tw. 671343 31 ((C-reactive adj4 protein) or CRP).tw. 193760 32 (("erythrocyte sedimentation*" or ESR) adj4 diagnos*).tw. 680 ("interferon gamma" adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or 33 7690 technique* or analys*)).tw. 34 IGRA.tw. 2176 35 Mantoux*.tw. 3884 (phage-based* or "phage based" or mycobacteriophage* or 36 26638 "adenosine desaminase*" or ADA).tw. (antigen adj4 detection* adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or 37 5779 technique* or analys*)).tw. 38 Nucleic acid amplification techniques/ 14743 (("single stranded conformation polymorphism" or "nucleic acid*" or nucleic-acid* or NAAT* or "isothermal amplification" or "restriction 39 20784 enzyme fragmentation*") adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or technique* or analys*)).tw. 40 (Genexpert or gene-xpert or "gene xpert").tw. 1289 (Polymerase adj2 reaction adj2 single adj2 strand adj2 conformation 41 3388 adj2 polymorphism*).tw. 42 (PCR-SSCP or PCR SSCP).tw. 6188 (Amplicor adj4 MTB adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or 43 84 technique* or analys*)).tw. 44 COBAS*.tw. 8766 45 taqman.tw. 35461 (("ligase chain reaction" or LCX*) adj4 (typ* or test* or assay* or 46 904 diagnos* or technique* or analys*)).tw. (("Mycobacterium tuberculos*" or MTB) adj4 (typ* or test* or assay* or 47 9892 diagnos* or technique* or analys*)).tw. ("BD-ProbeTec" or "BD ProbeTec" or Amplified-M or "Amplified M" or 48 "Loop-mediated Isothermal Amplification" or LAMP or AccuProbe or 42674 GenoQuick or FluoroType or IS6110 or rif-lip or "rif lip").tw. (("Gen Probe" or Gen-Probe or Genotype or "INNO LIPA" or INNO- LIPA or Genotype or "Mycobacterial interspersed repetitive*" or MIRU 49 38877 or MDR-TB) adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or technique* or analys*)).tw. 50 Molecular Diagnostic Techniques/ 19019 ("molecular diagnos*" adj4 (typ* or test* or assay* or diagnos* or 51 30380 technique* or analys*)).tw. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 52 2702139 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51 53 3 and 52 102795 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 83 54 limit 53 to humans 83228 55 limit 54 to (english or spanish) 65073 56 limit 55 to yr="2014 - 2018" 17335 57 limit 56 to (meta analysis or systematic reviews) 385 58 limit 56 to clinical trial 528 Pregunta 3 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 Mycobacterium tuberculosis/ 107318 2 (tb* or tuberculos* or koch*).tw. 589859 3 exp Tuberculosis/ 388888 4 1 or 2 or 3 733619 5 adolescent/ or minors/ 3410880 6 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or 1670328 highschool$).ti,ab. 7 exp child/ 4312573 8 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or 3135592 toddler$ or kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 9 exp infant/ 2072118 10 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 1512402 11 exp pediatrics/ or exp puberty/ 206436 12 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or 855942 prepubescen$).ti,ab. 13 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 8699600 14 4 and 13 130172 15 exp Isoniazid/ 71744 ("Isonicotinic Acid Hydrazide" or "Hydrazide, Isonicotinic Acid" or 16 Phthivazid* or "Isonicotinic Acid Vanillylidenehydrazide" or "Acid 3928 Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic" or "Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic Acid" or Ftivazide or Tubazide or Isonex).tw. 17 15 or 16 72755 18 exp Rifampin/ or exp Rifamycins/ 104834 19 (Benemycin or Rifampicin or Rimactan or Tubocin or Rifadin or 35264 Rimactane or Rifomycins).tw. 20 18 or 19 114835 21 exp Pyrazinamide/ 24971 22 (Pyrazinamide or Tisamid).tw 8483 23 21 or 22 27597 24 exp Ethambutol/ 31356 (Dexambutol or Etibi or EMB?Fatol or Etambutol Llorente or Llorente, 25 Etambutol or Ethambutol Hydrochloride or Hydrochloride, Ethambutol or 788 M?ambutol or EMB?Hefa).tw. 26 24 or 25 31404 27 exp steroids/ 2246324 (steroid* or corticosteroids or glucocorticoids or hydrocortisone or 28 911913 dexamethasone or prednisolone or prednisone or methylprednisone).tw. 29 27 or 28 2568521 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 84 30 14 and 17 and 20 and 23 and 26 and 29 636 31 limit 30 to (meta analysis or systematic reviews) 2 32 4 and 13 and 29 6833 33 limit 32 to (meta analysis or systematic reviews) 87 34 limit 32 to clinical trial 574 Pregunta 4 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 exp Tuberculosis, Multidrug-Resistant/ 12649 2 Multidrug-resistant.ab,ti. 51393 3 MDR-TB.ab,ti. 7289 4 multi-drug resistant.ab,ti. 11847 5 Multidrug Resistant.ab,ti. 51393 6 MDR.ab,ti. 40505 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 88795 8 exp Drug Therapy/ 3700595 9 (treat* or manage* or regimen* or therapy or drug*).ti,ab. 16466668 10 8 or 9 17655334 11 7 and 10 67000 12 limit 11 to humans 48854 13 limit 12 to "all child (0 to 18 years)" 30844 14 limit 13 to (meta analysis or systematic reviews) 274 Pregunta 5 Buscador: Embase ° Búsquedas Resultados 1 (adolescent[MeSH Terms]) OR minors[MeSH Terms] 1861411 (adolescen*[Title/Abstract] OR teen*[Title/Abstract] OR youth*[Title/Abstract] OR 2 young[Title/Abstract] OR juvenile*[Title/Abstract] OR minors[Title/Abstract] OR 748652 highschool*[Title/Abstract]) 3 child[MeSH Terms] 1767570 (child*[Title/Abstract] OR schoolchild*[Title/Abstract] OR "school age"[Title/Abstract] OR 4 "school aged"[Title/Abstract] OR preschool*[Title/Abstract] OR toddler*[Title/Abstract] OR 1827421 kid*[Title/Abstract] OR kindergar*[Title/Abstract] OR boy*[Title/Abstract] OR girl*[Title/Abstract]) 5 infant[MeSH Terms] 1063597 6 (infan*[Title/Abstract] OR neonat*[Title/Abstract] OR newborn*[Title/Abstract] OR 718015 baby[Title/Abstract] OR babies[Title/Abstract]) 7 (pediatrics[MeSH Terms]) OR puberty[MeSH Terms] 69877 8 (pediatric*[Title/Abstract] OR pubert*[Title/Abstract] OR prepubert*[Title/Abstract] OR 297365 pubescen*[Title/Abstract] OR prepubescen*[Title/Abstract]) 9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 4536561 10 (rifampin[MeSH Terms]) OR rifamycins[MeSH Terms] 20355 11 rifampin OR rifamycins 24112 (Benemycin[Text Word] OR Rifampicin[Text Word] OR Rimactan[Text Word] OR 12 Tubocin[Text Word] OR Rifadin[Text Word] OR Rimactane[Text Word] OR 14574 Rifomycins[Text Word]) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 85 13 #10 OR #11 OR #12 30931 14 isoniazid[MeSH Terms] 17951 15 isoniazid 23355 ("Isonicotinic Acid Hydrazide" OR "Hydrazide, Isonicotinic Acid" OR Phthivazid* OR 16 "Isonicotinic Acid Vanillylidenehydrazide" OR "Acid Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic" 23552 OR "Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic Acid" OR Ftivazide OR Tubazide OR Isonex) 17 #14 OR #15 OR #16 23552 18 #9 AND #13 and #17 1937 19 #9 and #17 4510 20 #18 OR #19 4510 19 limit 16 to humans 4137 20 limit 17 to (meta analysis or systematic reviews) 62 21 limit 17 to clinical trial 409 Pregunta 6 Buscador: Embase N° Búsquedas Resultados 1 adolescent/ or minors/ 3410880 2 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or 1670328 highschool$).ti,ab. 3 exp child/ 4312573 4 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or 3135592 toddler$ or kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 5 exp infant/ 2072118 6 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 1512402 7 exp pediatrics/ or exp puberty/ 206436 8 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or 855942 prepubescen$).ti,ab. 9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 8699600 10 exp Tuberculosis/ 388888 11 (tb* or tuberculos* or koch*).tw. 599859 12 10 or 11 720522 13 (rifapentine or rifapex or piftin or DL 473 or DL-4-73 or MDL 473).tw. 939 14 exp Isoniazid/ 71744 ("Isonicotinic Acid Hydrazide" or "Hydrazide, Isonicotinic Acid" or 15 Phthivazid* or "Isonicotinic Acid Vanillylidenehydrazide" or "Acid 3928 Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic" or "Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic Acid" or Ftivazide or Tubazide or Isonex).tw. 16 14 or 15 72755 17 9 and 12 and 13 and 16 59 18 limit 17 to humans 58 19 limit 18 to (meta analysis or systematic reviews) 11 20 limit 18 to clinical trial 14 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 86 Pregunta 7 Buscador: Pubmed N° Búsquedas Resultados 1 (adolescent[MeSH Terms]) OR minors[MeSH Terms] 1861411 (adolescen*[Title/Abstract] OR teen*[Title/Abstract] OR 2 youth*[Title/Abstract] OR young[Title/Abstract] OR juvenile*[Title/Abstract] 748652 OR minors[Title/Abstract] OR highschool*[Title/Abstract]) 3 child[MeSH Terms] 1767570 4 child* OR schoolchild* OR "school age" OR "school aged" OR preschool* 2619142 OR toddler* OR kid* OR kindergar* OR boy* OR girl* 5 infant[MeSH Terms] 1063597 (infan*[Title/Abstract] OR neonat*[Title/Abstract] OR 6 newborn*[Title/Abstract] OR baby[Title/Abstract] OR 718015 babies[Title/Abstract]) 7 (pediatrics[MeSH Terms]) OR puberty[MeSH Terms] 69877 (pediatric*[Title/Abstract] OR pubert*[Title/Abstract] OR 8 prepuberty[Title/Abstract] OR pubescent[Title/Abstract] OR 288274 prepubescen*[Title/Abstract]) 9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 4396699 10 exposed[Title/Abstract] 413563 11 contact*[Title/Abstract] 345279 12 #10 OR #11 746413 (tuberculosis[MeSH Terms]) OR tuberculosis, multidrug resistant[MeSH 13 184315 Terms] 14 Multidrug-resistant[Title/Abstract] 23904 15 MDR-TB[Title/Abstract] 3164 16 multi-drug resistant[Title/Abstract] 4827 17 Multidrug resistant[Title/Abstract] 23904 18 MDR[Title/Abstract] 18088 (tuberculosis, latent[MeSH Terms]) OR infection, latent 19 1965 tuberculosis[MeSH Terms] 20 (latent TB[Title/Abstract] OR latent tuberculosis[Title/Abstract]) 4029 21 #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR 18 OR #19 OR #20 217485 22 exp Drug Therapy/ 1240098 (treat*[Title/Abstract] OR manage*[Title/Abstract] OR 23 regimen*[Title/Abstract] OR therapy[Title/Abstract] OR 6992047 drug*[Title/Abstract]) 24 #22 OR #23 7434436 25 #9 AND #12 AND #21 AND #24 1041 26 limit 25 to humans 1332 27 limit 26 to (meta analysis or systematic reviews) 47 28 limit 26 to clinical trial 43 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 87 Pregunta 8 Buscador: Pubmed Población general N° Búsquedas Resultados 1 exposed[Title/Abstract] 413563 2 345279 contact*[Title/Abstract] 3 #1 OR #2 746413 4 184315 tuberculosis[MeSH Terms] 5 tuberculosis[Title/Abstract] 197757 6 (tuberculosis, latent[MeSH Terms]) OR infection, latent tuberculosis[MeSH 1965 Terms] 7 (latent TB[Title/Abstract] OR latent tuberculosis[Title/Abstract]) 4029 8 236129 #4 OR #5 OR #6 OR #7 9 isoniazid resistant[Title/Abstract] 693 10 Isoniazid Monoresistance 95 11 isoniazid-resistant[Title/Abstract] 693 12 Isoniazid Mono-Resistant[Title/Abstract] 17 13 #9 OR #10 OR #11 OR #12 793 14 #8 AND #13 767 15 (rifampin[MeSH Terms]) OR rifamycins[MeSH Terms] 20355 16 (rifampin OR rifamycins) 24112 (Benemycin[Text Word] OR Rifampicin[Text Word] OR Rimactan[Text 17 Word] OR Tubocin[Text Word] OR Rifadin[Text Word] OR Rimactane[Text 14574 Word] OR Rifomycins[Text Word]) 18 #15 OR #16 OR #17 30931 19 #3 AND #14 and #18 16 Población pediátrica N° Búsquedas Resultados 1 adolescent/ or minors/ 3410880 (adolescen*[Title/Abstract] OR teen*[Title/Abstract] OR youth*[Title/Abstract] OR 2 young[Title/Abstract] OR juvenile*[Title/Abstract] OR minors[Title/Abstract] OR 748652 highschool*[Title/Abstract]) 3 child[MeSH Terms] 1767570 4 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or toddler$ or kid? 2619142 or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 5 infant[MeSH Terms] 1063597 6 (infan*[Title/Abstract] OR neonat*[Title/Abstract] OR newborn*[Title/Abstract] OR 718015 baby[Title/Abstract] OR babies[Title/Abstract]) 7 (pediatrics[MeSH Terms]) OR puberty[MeSH Terms] 69877 8 (pediatric*[Title/Abstract] OR pubert*[Title/Abstract] OR prepubert*[Title/Abstract] OR 297365 pubescen*[Title/Abstract] OR prepubescen*[Title/Abstract]) 9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 4400569 10 exposed[Title/Abstract] 413563 11 contact*[Title/Abstract] 345279 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 88 12 #10 OR #11 746413 13 tuberculosis[MeSH Terms] 184315 14 tuberculosis[Title/Abstract] 197757 15 (tuberculosis, latent[MeSH Terms]) OR infection, latent tuberculosis[MeSH Terms] 1965 16 (latent TB[Title/Abstract] OR latent tuberculosis[Title/Abstract]) 4029 17 236129 #13 OR #14 OR #15 OR #16 18 isoniazid resistant[Title/Abstract] 693 19 Isoniazid Monoresistance 95 20 isoniazid-resistant[Title/Abstract] 693 21 53 Isoniazid Mono-Resistant[Title/Abstract] 22 #18 OR #19 OR #20 OR #21 823 23 #17 AND #22 797 24 (rifampin[MeSH Terms]) OR rifamycins[MeSH Terms] 20355 25 (rifampin OR rifamycins) 24112 (Benemycin[Text Word] OR Rifampicin[Text Word] OR Rimactan[Text Word] OR 26 Tubocin[Text Word] OR Rifadin[Text Word] OR Rimactane[Text Word] OR 14574 Rifomycins[Text Word]) 27 #24 OR #25 OR #26 30931 28 #9 AND #12 AND #23 and #27 7 Pregunta 9 Buscador: Pubmed N° Búsquedas Resultados 1 mycobacterium tuberculosis[MeSH Terms] 45792 2 tuberculosis[MeSH Terms] 184901 3 (tb or tuberculos* or koch*) 322619 4 #1 OR #2 OR #3 326044 5 infection control[MeSH Terms] 58999 6 cross infection[MeSH Terms] 55134 7 communicable disease control[MeSH Terms] 308817 8 181 prevention and control[MeSH Terms] 9 preventive measures[MeSH Terms] 1321 10 139120 prevention, primary[MeSH Terms] 11 respiratory protective devices[MeSH Terms] 1888 12 masks[MeSH Terms] 8703 13 hygiene[MeSH Terms] 38100 14 ((sputum OR cough OR respiratory OR inhal* OR expectorate*) AND 70463 (practice* OR behaviour OR behavior)) 15 (airborne AND (precaution* OR transmission* OR isolation*)) 3273 16 (transmission AND (precaution* OR control)) 127678 17 (ventilat* OR air-flow OR airflow* OR "air change") 183867 18 ((ultraviolet OR UV) AND (extract* OR irradicat* OR fan* OR light*)) 70198 19 ((reduc* OR avoid* OR manag*) AND (overcrowd* OR mass* OR 283493 gathering*)) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 89 20 isoniazid[MeSH Terms] 18001 21 isoniazid AND rifapentine 184 22 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 1099865 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 23 415 orphanage[MeSH Terms] 24 child day care centers[MeSH Terms] 4771 25 schools[MeSH Terms] 105616 26 908 "child protective services" 27 98 "child welfare agency" 28 "child welfare agencies" 177 29 "child care center" 245 30 879 orphanage 31 #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 112103 32 #4 AND #22 AND #31 208 33 199 Filtro: humanos Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 90 Estrategia de búsqueda Pregunta 5 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 adolescent/ or minors/ 3410880 2 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or 1670328 highschool$).ti,ab. 3 exp child/ 4312573 4 3135592 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or toddler$ or kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 5 exp infant/ 2072118 6 1512402 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 7 exp pediatrics/ or exp puberty/ 206436 8 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or 855942 prepubescen$).ti,ab. 9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 8699600 10 exp Rifampin/ or exp Rifamycins/ 104834 11 (Benemycin or Rifampicin or Rimactan or Tubocin or Rifadin or 35264 Rimactane or Rifomycins).tw. 12 114835 10 or 11 13 exp Isoniazid/ 71744 ("Isonicotinic Acid Hydrazide" or "Hydrazide, Isonicotinic Acid" or 14 Phthivazid* or "Isonicotinic Acid Vanillylidenehydrazide" or "Acid 3928 Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic" or "Vanillylidenehydrazide, Isonicotinic Acid" or Ftivazide or Tubazide or Isonex).tw. 15 13 or 14 72755 16 7385 9 and 12 and 15 17 limit 16 to humans 7074 18 limit 17 to (meta analysis or systematic reviews) 48 19 limit 17 to clinical trial 596 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 91 Pregunta 7 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 adolescent/ or minors/ 3410880 2 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or 1670572 highschool$).ti,ab. 3 exp child/ 3136200 4 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or 4312573 toddler$ or kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 5 exp infant/ 2072118 6 1512619 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 7 exp pediatrics/ or exp puberty/ 206436 8 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or 856262 prepubescen$).ti,ab. 9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 8700647 10 exposed.ti,ab. 922161 11 contact*.ti,ab 757925 12 10 or 11 1652473 13 exp tuberculosis/ or exp Tuberculosis, Multidrug-Resistant/ 388888 14 Multidrug-resistant.ab,ti. 51393 15 MDR-TB.ab,ti. 7289 16 multi-drug resistant.ab,ti. 11847 17 Multidrug Resistant.ab,ti. 51393 18 MDR.ab,ti. 40505 19 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 459385 20 exp Drug Therapy/ 3700595 21 (treat* or manage* or regimen* or therapy or drug*).ti,ab. 16472032 22 20 or 21 17660698 23 3269 9 and 12 and 19 and 22 24 limit 23 to humans 3121 25 limit 24 to (meta analysis or systematic reviews) 62 26 limit 24 to clinical trial 105 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 92 Pregunta 8 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 adolescent/ or minors/ 3410880 2 (adolescen$ or teen$ or youth$ or young or juvenile? or minors or 1670572 highschool$).ti,ab. 3 exp child/ 3136200 4 (child$ or schoolchild$ or "school age" or "school aged" or preschool$ or 4312573 toddler$ or kid? or kindergar$ or boy? or girl?).ti,ab. 5 exp infant/ 2072118 6 1512619 (infan$ or neonat$ or newborn$ or baby or babies).ti,ab. 7 exp pediatrics/ or exp puberty/ 206436 8 (p?ediatric$ or pubert$ or prepubert$ or pubescen$ or 856262 prepubescen$).ti,ab. 9 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 8700647 10 exposed.ti,ab. 922161 11 contact*.ti,ab 757925 12 10 or 11 1652473 13 exp tuberculosis/ 388888 14 isoniazid resistant.ti,ab. 1415 15 Isoniazid Monoresistance.ti,ab. 42 16 isoniazid-resistant.ti,ab. 1415 17 36 Isoniazid Mono-Resistant.ti,ab. 18 14 or 15 or 16 o 17 1482 19 13 and 18 897 20 exp Rifampin/ or exp Rifamycins/ 104834 21 (Benemycin or Rifampicin or Rimactan or Tubocin or Rifadin or 35264 Rimactane or Rifomycins).tw. 22 20 or 21 114835 23 9 and 12 and 19 and 22 11 24 limit 23 to humans 11 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 93 Pregunta 9 Buscador: Ovid (Embase, Pubmed, Cochrane) N° Búsquedas Resultados 1 Mycobacterium tuberculosis/ 107318 2 exp Tuberculosis/ 388888 3 (tb or tuberculos* or koch*).tw. 400370 4 1 or 2 or 3 535123 5 Infection Control/ 100853 6 Cross Infection/ 74024 7 Communicable Disease Control/ 20547 infectious disease transmission, patient-to-professional/ or infectious 8 disease transmission, professional-to-patient/ or Disease outbreaks/ or 194916 Disease Transmission, Infectious/ 9 Occupational Diseases/ 109045 10 ((infect* or disease* or contamin* or prevent* or minimi*) adj4 (transmit* 191340 or transmis* or communic*)).tw. 11 *mass screening/ 71869 12 ((tuberculos* or tb) adj2 (screen* or surveillance*)).tw. 6619 13 Respiratory Protective Devices/ 3253 14 3953 Patient Isolation/ 15 Patient Isolators/ 680 16 Length of stay/ 224853 17 Air Pollution, Indoor/ 23895 18 Masks/ 7437 19 25731 Ventilation/ 20 Air microbiology/ 264322 21 Time to treatment/ 13876 22 79744 (time adj2 treat*).tw. ((sputum or cough or respiratory or inhal* or expectorate*) adj4 (practice* 23 or behaviour or behavior or etiquette* or hygiene or microbiology or 8567 procedure*)).tw. 24 ((face* or cough* or droplet*) adj4 shield*).tw. 436 25 (aerosol-generat* or "aerosol generat*").tw. 1814 26 (patient* adj4 (isolat* or quarantine or separate or separation or 163209 separated or segregate or segregation or segregated)).tw. ((isolat* or quarantine or separate or separation or separated or 27 segregate or segregation or segregated) adj4 (time or duration or length 61513 or period*)).tw. 28 (airborne adj4 (precaution* or transmission* or isolation*)).tw. 1714 29 mask*.tw. 167760 30 (respirator* adj4 (control* or protect* or filter* or atmosphere* or 27138 particulate* or purif* or equipment)).tw. 31 ((positive adj air adj pressure adj respirator*) or PAPR).tw. 267 32 (portable adj4 particulate adj4 filter*).tw. 11 33 23706 ((isolation or isolated or single) adj4 (room* or ward* or bed* or area*)).tw. 34 (transmission adj4 (precaution* or control)).tw. 9387 35 (negative adj1 pressure adj1 (room* or facilit*)).tw. 146 36 (sputum adj4 booth*).tw. 4 37 (ventilat* or air-flow* or airflow* or "air change").tw. 415151 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 94 38 ((ultraviolet or UV) adj4 (extract* or irradicat* or fan* or light*)).tw. 56889 39 ((High adj1 Efficiency adj1 Particulate adj1 Air*) or HEPA).tw. 4133 40 ("Ultraviolet Germicidal Irradiation" or UVGI).tw. 200 41 ((restrict* or reduce*) adj4 movement*).tw. 15659 42 (infect* adj1 control* adj1 (team* or staff or consultant* or nurse* or 2158 doctor*)).tw. 43 ((barrier or infection*) adj4 nurse*).tw. 3145 44 (auto* adj door* adj close*).tw. 8 45 congregate.tw. 1885 46 ((reduc* or avoid* or manag*) adj4 (overcrowd* or mass* or 50040 gathering*)).tw. 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 47 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 2186362 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 48 4 and 47 51562 49 limit 48 to humans 43212 50 limit 49 to (english or spanish) 33738 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 95 Busqueda sobre valores y referencias de los pacientes: Percepción y actitudes de los familiares, personal de salud, entre otros frente a tratamientos y métodos de diagnóstico para población pediátrica con tuberculosis. Buscado: Pubmed N° Búsquedas Resultados 1 mycobacterium tuberculosis[MeSH Terms] 45604 2 tuberculosis[MeSH Terms] 184513 3 ((tb* OR tuberculos* OR koch*)) 328805 4 #1 OR #2 OR #3 332227 5 (adolescent[MeSH Terms]) OR minors[MeSH Terms] 1864440 (adolescen* OR teen* OR youth OR young OR juvenile* 6 2673464 OR minors OR highschool*) 7 child[MeSH Terms] 1769900 (child* OR schoolchild* OR "school age" OR "school 8 aged" OR preschool* OR toddler* OR kid* OR 2624545 kindergar* OR boy* OR girl*)) 9 infant[MeSH Terms] 1064784 ((infan* OR neonat* OR newborn* OR baby OR 10 1437265 babies)) 11 (pediatrics[MeSH Terms]) OR puberty[MeSH Terms] 69961 ((pediatric* OR pubert* OR prepubert* OR pubescen* 12 726816 OR prepubescen*)) 13 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR 10 OR #11 OR #12 4896144 14 #4 AND 13 786971 15 "Diagnostic Techniques, Respiratory System"[Mesh] 269883 16 "Diagnostic Tests, Routine"[Mesh] 9955 17 "Therapeutics"[Mesh] 4151814 18 "therapy" [Subheading] 6442267 19 #15 OR #16 OR #17 OR #18 8287818 20 #13 AND #19 334040 (evaluation, qualitative[MeSH Terms]) OR qualitative 21 985046 research[MeSH Terms] (((patient preference[MeSH Terms]) OR Patient Acceptance of Health Care[MeSH Terms]) OR Patient 22 148158 Comfort[MeSH Terms]) OR treatment refusal[MeSH Terms] 23 health knowledge, attitudes, practice[MeSH Terms] 95934 24 #21 OR #22 OR #23 OR #24 1372382 25 #20 AND 24 31814 26 Filtro: Humanos 30782 27 Filtro: últimos 10 años 14241 28 Filtro: estudios observacionales 329 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 96 Scielo (tuberculosis AND (child OR infant OR pediatric OR pubert OR adolescent OR minor)) AND ("patient preference" OR "patient comfort" OR qualitative OR attitude OR adherence OR compliance) Resultados 23 Lilacs (tuberculosis AND (child OR infant OR pediatric OR pubert OR adolescent OR minor)) AND ("patient preference" OR "patient comfort" OR qualitative OR attitude OR adherence OR compliance) Resultados 54 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 97 Anexo 8: Flujogramas de selección de evidencias Pregunta 1 ¿Cuál es el método más efectivo para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a Registros identificados a través de partir de la búsqueda búsqueda de bases de datos secundaria (n=72) (n = 6) (n = ) Registros después de eliminar los duplicados (n =58) Registros seleccionados Registros excluídos (n = 56) (n = 58 ) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto completo elegibilidad (n =8) excluidos (n=7) No responde a la pregunta (n=1) Estudios incluidos en una revisión sistemática seleccionada (n=2) Estudio de prevalencia de Estudio incluído tuberculosis (n=1) (n =1) Revisión narrativa (n=1) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 98 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 2 Además del cultivo, ¿qué otras pruebas son efectivas para establecer un diagnóstico preciso de TB respiratoria activa en niños y jóvenes con sospecha de tuberculosis respiratoria? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de búsqueda de bases de datos (n=913) (n = ) Registros después de eliminar los duplicados (n = 825) Registros seleccionados Registros excluídos (n = 814) (n = 825) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto elegibilidad (n =12) completo excluidos (n=11) Estudios con población adulta (n=9) Estudios que no responden a la pregunta (n=1) Estudio que se basa en una tecnología de acceso Estudio incluído (n =1) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 99 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 3 En personas con TB activa que reciben el régimen estándar recomendado (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), ¿los corticosteroides como complemento del régimen de tratamiento antituberculoso disminuyen la morbilidad y la mortalidad en comparación con el régimen estándar recomendado solo? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de búsqueda de bases de datos (n=661) Registros después de eliminar los duplicados (n =639) Registros seleccionados Registros excluídos (n =637) (n = 639) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto elegibilidad (n = 2) completo excluidos (n= 1) Revisión sistemática enfocada solo en tuberculosis pulmonar (n=1) Estudio incluído (n =1) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 100 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 4 En personas con TB MDR ¿cuál es el régimen (tipo de medicamento) y duración más efectivo de medicamentos antituberculosos para reducir la mortalidad y la morbilidad? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de búsqueda de bases de datos (n=274) Registros después de eliminar los duplicados (n =271) Registros seleccionados Registros excluídos (n =245) (n = 271) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto elegibilidad (n = 26) completo excluidos (n= 25) Estudios con población adulta (n=19) Estudios observacionales (n=2) Revisión sistemática en población co-infectada Estudio incluído (VIH y TB-MDR) (n =1) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 101 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 5 ¿Debería ofrecerse rifampicina más isoniazida 3 meses como opción de tratamiento preventivo para niños y adolescentes menores de 18 años como alternativa a la monoterapia con isoniazida de 6 o 9 meses en países con alta incidencia de TB? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de Registros identificados a búsqueda de bases de partir de la búsqueda secundaria datos(n=471) (n = 2) Registros después de eliminar los duplicados (n = 471) Registros seleccionados Registros excluídos (n = 461) (n = 471) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto completo elegibilidad (n =12) excluidos (n=9) Guías de Práctica Clínica (n=5) Comentario (n=2) No responde a la pregunta (n=1) Estudios incluídos (n =3) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 102 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 6 ¿Debería ofrecerse rifapentina e isoniazida 3 meses semanales como un régimen alternativo a la monoterapia con isoniazida para el tratamiento de la LTBI en países con alta incidencia de TB? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de Registros identificados a partir de búsqueda de bases de datos la búsqueda secundaria (n=25) (n = 1) Registros después de eliminar los duplicados (n = 20) Registros seleccionados Registros excluídos (n =13) (n = 20) Artículos en texto completo evaluados Artículos de texto completo para elegibilidad excluidos (n=6) (n =7) Estudios con población adulta (n=1) Revisión narrativa (n=1) Guía (n=1) Estudio de farmacocinética (n=1) Estudio incluído (n =1) No muestra resultados separados para la población pediátrica (n=2) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 103 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 7 ¿Debería recomendarse el tratamiento preventivo para los contactos de pacientes con tuberculosis MDR o resistente a la rifampicina? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de Registros identificados a partir de búsqueda de bases de datos la búsqueda secundaria (n=90) (n = 2) Registros después de eliminar los duplicados (n = 90) Registros seleccionados Registros excluídos (n =88) (n = 90) Artículos en texto completo evaluados para Artículos de texto completo elegibilidad (n =4) excluidos (n=2) Estudio de casos (n=1) Estudio incluido en una revisión incluida Estudios incluídos (n =2) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 104 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 8 ¿Podría utilizarse rifampicina por 4 meses o ningún tratamiento farmacológico en contactos menores de 18 años de pacientes con TB pulmonar resistente a isoniazida? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de Registros identificados a partir de búsqueda de bases de datos la búsqueda secundaria (n=23) (n = 1) Registros después de eliminar los duplicados (n = 23) Registros seleccionados Registros excluídos (n =2) (n =23 ) Artículos de texto completo Artículos en texto completo evaluados excluidos para elegibilidad (n =3) (n=1) Revisión que abarca niños con tuberculosis y resistentes a isoniazida, no Estudios incluídos (n =2) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 105 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Pregunta 9 ¿Debería recomendarse el tratamiento preventivo farmacológico vs. terapias no farmacológicas para los contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis activa en instituciones? Figura 1. Flujograma del proceso de selección de artículos, según PRISMA Registros identificados a través de Registros identificados a partir de búsqueda de bases de datos la búsqueda secundaria (n=199) (n = 4) Registros después de eliminar los duplicados (n = 199) Registros seleccionados Registros excluídos (n =195) (n = 199) Artículos de texto Artículos en texto completo evaluados completo excluidos para elegibilidad (n =9) (n=8) Revisión sobre medidas de prevención en general (n=1) Revisión sistemática que evalúa la magnitud de TB en trabajadores de salud (n=1) Estudio incluído (n =1) Evaluación del uso de Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 106 Incluídos Elegibilidad Selección Identificación Anexo 9 Tablas de recomendaciones. GRADE PREGUNTA 1 Debería usarse muestra de esputo inducido vs otro método para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? POPULATION: recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente INTERVENTION: muestra de esputo inducido COMPARISON: otro método REFERENCE: Gonzales. Esputo inducido en niños. Revisioón systemática y metanalisis 2011 SETTING: ¿Cuál es el método más efectivo para recolectar muestras respiratorias de niños que no pueden expectorar espontáneamente? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No El diagnostico temprano de la TB es una de las mas efectivas ○ Probably no estrategias de control. Sin embargo la obtencion de la ○ Probably yes micobacteria de la tb es dificil de obtener en niños, sobre todo ● Yes en los mas pequeños. [Early diagnosis to reduce the period of ○ Varies infectivity is considered to be one of the most effective ○ Don't know tuberculosis (TB) control strategies. However, the isolation of Mycobacterium tuberculosis is difficult in children (1,2)] (1) World Health Organization (WHO) (2009) Global tuberculosis control —epidemiology, strategy, financing. WHO report 2009. WHO/HTM/ TB/2009.411. WHO, Geneva, Switzerland. Available online at: http:// www.who.int/tb/publications/global_report/2009/en/index.html 2. Marais BJ, Hesseling AC, Gie RP, Schaaf HS, Enarson DA, Beyers N (2006) The bacteriologic yield in children with intrathoracic tuberculosis. Clin Infect Dis 42(8):e69–e71 Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 107 ○ Trivial Gonzales et al 2012. Sputum induction for the diagnosis of ○ Small pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis ○ Moderate ○ Large Del esputo inducido vs otras pruebas ● Varies La RS citada sostiene que el SI (esputo inducido) detecta ○ Don't know proximadamente 3/4 de los cultivos positivos bajo condiciones controladas entre niños y adutos. A su vez, tambien sostiene que el diagnóstico oportuno en ciertas poblaciones puede diferir. Si bien el lavado gastrico y el uso de fibra optica tambien pueden presentarse como procedimientos diagnosticos apropiados, estos metodos son relativamente invasivos, requieren mayores recursos y no siempre accesibles a las poblaciones pediátricas con TB. "[Gastric lavage and fiberoptic bronchoscopy (FOB) with lavage have been regarded as the optimal diagnostic procedures in persons with paucibacillary TB [4–7]. However, these methods are relatively invasive and not always accessible in TB-endemic settings [8]. Sputum induction (SI) will detect approximately three-quarters of Mycobacterium tuberculosis culture-positive cases under study conditions, among children and adults. However, the significant heterogeneity demonstrated in this metaanalysis indicates that the diagnostic yield in certain study populations may differ significantly from this estimate. The use of fiberoptic bronchoscopy (FOB) as the comparator method was associated with a lower diagnostic yield in the univariate analysis, but the interpretation of this effect was confounded by the use of lower nebulized saline concentration in the same studies. FOB use and saline concentration were not independently associated with diagnostic yield and, therefore, the use of a particular nebulized saline concentration cannot be recommended on the basis of the diagnostic yield. " Jimenez et el 2013. Induced sputum versus gastric lavage for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children This is an observational study from 22 cases . "IS and GL were performed on three consecutive days, according to a standardized protocol. In all samples, BK staining, culture and PCR were carried out, including Genotype MTBDR plus for resistance to INH-RIF (Isoniazid-Rifampin) since 2008. IS appears to be safe and well tolerated by children for diagnosis of PTB and is more convenient than GL. Increasing the diagnostic yield of PTB (pulmonar) in children with PTB may be a complementary technique. Kunkel at al 2016. Smear positivity in pediatric and adult tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Esta RS no menciona que tipo de esputo es el que analizó. "We estimated that just 6.8 % of paediatric TB cases are sputum smear positive, compared with 52.0 % of adults. Furthermore, we show that this percentage varies greatly depending on the age of the children, with the percentage smear positive just 0.5 % among children aged 0– 4 compared with 14.0 % among children aged 5–14." Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 108 "The low percentages of smear positivity in this analysis emphasise the degree to which national TB programs dependent on sputum smear microscopy will need to rely on clinical diagnoses of TB in children " Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Gonzales et al 2012. Sputum induction for the diagnosis of ○ Moderate pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis ● Small ○ Trivial Del esputo inducido vs otras pruebas ○ Varies La RS citada sostiene que el SI (esputo inducido) detecta ○ Don't know proximadamente 3/4 de los cultivos positivos bajo condiciones controladas entre niños y adutos. A su vez, tambien sostiene que el diagnóstico oportuno en ciertas poblaciones puede diferir. Si bien el lavado gastrico y el uso de fibra optica tambien pueden presentarse como procedimientos diagnosticos apropiados, estos metodos son relativamente invasivos, requieren mayores recursos y no siempre accesibles a las poblaciones pediátricas con TB. "[Gastric lavage and fiberoptic bronchoscopy (FOB) with lavage have been regarded as the optimal diagnostic procedures in persons with paucibacillary TB [4–7]. However, these methods are relatively invasive and not always accessible in TB-endemic settings [8]. Sputum induction (SI) will detect approximately three-quarters of Mycobacterium tuberculosis culture-positive cases under study conditions, among children and adults. However, the significant heterogeneity demonstrated in this metaanalysis indicates that the diagnostic yield in certain study populations may differ significantly from this estimate. The use of fiberoptic bronchoscopy (FOB) as the comparator method was associated with a lower diagnostic yield in the univariate analysis, but the interpretation of this effect was confounded by the use of lower nebulized saline concentration in the same studies. FOB use and saline concentration were not independently associated with diagnostic yield and, therefore, the use of a particular nebulized saline concentration cannot be recommended on the basis of the diagnostic yield. " Jimenez et el 2013. Induced sputum versus gastric lavage for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children This is an observational study from 22 cases . "IS and GL were performed on three consecutive days, according to a standardized protocol. In all samples, BK staining, culture and PCR were carried out, including Genotype MTBDR plus for resistance to INH-RIF (Isoniazid-Rifampin) since 2008. IS appears to be safe and well tolerated by children for diagnosis of PTB and is more convenient than GL. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 109 Increasing the diagnostic yield of PTB (pulmonar) in children with PTB may be a complementary technique. Kunkel at al 2016. Smear positivity in pediatric and adult tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Esta RS no menciona que tipo de esputo es el que analizó. "We estimated that just 6.8 % of paediatric TB cases are sputum smear positive, compared with 52.0 % of adults. Furthermore, we show that this percentage varies greatly depending on the age of the children, with the percentage smear positive just 0.5 % among children aged 0– 4 compared with 14.0 % among children aged 5–14." "The low percentages of smear positivity in this analysis emphasise the degree to which national TB programs dependent on sputum smear microscopy will need to rely on clinical diagnoses of TB in children " Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low Tablas GRADE. Siguiendo la piramide de evidencias, se ha ○ Low encontrado un metanalisis que responde a la pregunta en un sub ● Moderate grupo de población infantil. La cual presenta un nivel de calidad ○ High moderado. / ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Important uncertainty or No todos los EESS I 1,2-3 (postas médicas) cuenta con el equipo La aceptabilidad dependerá de la variability correspondiente para la nebulización. experticia de quien la hace. ● Possibly important uncertainty or variability Los tutores de los pacientes participantes expresan miedo e La nebulacion e suna herramienta par ○ Probably no important incertidumbre ante el uso de cualquier técnica, puesto que aluego realizar la tencina de obtener el uncertainty or variability podría causar en el niño vómitos, llanto. Sin embargo, esputo inducido ○ No important mencionan que preferirían la “nebulización”. uncertainty or variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 110 JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the comparison ○ Probably favors the comparison ○ Does not favor either the intervention or the comparison Efecto (Dx TB). Sputum induction as intervenction: (Observe ○ Probably favors the children studies) intervention ○ Favors the intervention ● Varies ○ Don't know See Appendix 1 Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No La NT 2013 indica la obtencion del esputo y que se puede Dirección Regional del Callao, en el ○ Probably no obtener hasta en dos ocasiones en el mismo día tanto para primer nivel: no todos los ○ Probably yes baciloscopia como para cultivo establecimientos cuentan con ● Yes nebulizador, solo hay en el tópico. ○ Varies -SI es un procedimiento no invasivo que permite obtener una Debería implementarse las áreas ○ Don't know muestra en pacientes que tienen dificultad par ala apropiadas para que sea factible. expectoracion, como los niños. Ha sido reportado efectivo en También implica capacitar al personal, comparacion con otras alternativas en diversos estudios. específicamente para que nebulicen los casos probables de TB. Sputum induction (SI) is a non-invasive procedure that allows sputum to be obtained from patients who are unable to DISA Callao: en relación al lavado expectorate or who produce insufficient sputum. gástrico vs esputo inducido, no todos los EE.SS cuentan con nebulizadores, SI has been reported to be as effective as, or superior to, gastric los que tienen, los ubican en el tópico, lavage or FOB for the diagnosis of TB [9, 10]. zonas que cuentan con alto tránsito Kawada et al. found SI to be better than gastric aspiration in TB por lo que no se mantendría las suspects [11]. medidas necesarias para evitar el contagio, es necesario entrenar al Anderson et al. reported that the diagnostic yield of SI is as good personal de salud. as FOB for the diagnosis of smear-negative pulmonary TB (PTB) [12]. Hatherill et al. found the diagnostic yield of SI in children to La idea es reducir tiempos, algunos be equivalent to that of gastric lavage [13]. centros deberían contar con la adecuación necesaria para que se 9. Brown M, Varia H, Bassett P, Davidson RN, Wall R, Pasvol G realice el diagnóstico lo más rápido (2007) Prospective study of sputum induction, gastric washing, posible. and bronchoalveolar lavage for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients who are unable to expectorate. Clin La cantidad de pacientes pediátricos Infect Dis 44(11):1415–1420 con TB no es mucha. Centro de salud satélite para que se pueda realizar el 10. Jones FL Jr (1966) The relative efficacy of spontaneous sputa, procedimiento. aerosol-induced sputa, and gastric aspirates in the bacteriologic diagnosis of pulmonary tuberculosis. Dis Chest 50(4):403–408 Es importante priorizar a quien se debe tomar la muestra, es decir no 11. Kawada H, Suzuki N, Takeda Y, Toyoda E, Takahara M, necesariamente a otdo niño con Kobayashi N, Suzuki T, Kudo K, Kabe J (1996) The usefulness of sospecha porque estubo expuesto, induced sputum in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. esta situacion no podria darse abasto Kekkaku 71(11):603–606 en los EESS. POr ejemplo a un niño que luce sano sin ppd positivo y con radiografia normal no requiere esputo Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 111 12. Anderson C, Inhaber N, Menzies D (1995) Comparison of inducido. Deberia ser en aquellos niños sputum induction with fiber-optic bronchoscopy in the diagnosis con sospecha de tb pulmonar. of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 152(5 Pt 1):1570–1574 En ese sentido habra que justificar la 13. Hatherill M, Hawkridge T, Zar HJ, Whitelaw A, Tameris M, razon por la cual se realizara el esputo Workman L, Geiter L, Hanekom WA, Hussey G (2009) Induced sea por razones clínicas, de contacto, sputum or gastric lavage for community-based diagnosis of etc. childhood pulmonary tuberculosis? Arch Dis Child 94(3):195–201 Considerar que de todas formas la placa es determinante, no e susual ir a descarte sin radiografía de torax. Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No It follows that the risk–benefit and cost–benefit ratios for SI in a Tb pleural o tb ganglionar no son tan ○ Probably no national TB control program are difficult to estimate. These severas, entonces deberían ● Probably yes results can not be extrapolet at peruvian level. considerarse para el tto corto MDR. ○ Yes Finalmente, como OMS no lo incluye y ○ Varies Esta intervencion implica disponer del equipo necesario para la como no existe la evidencia suficiente, ○ Don't know nebulización en los eess I-4 solo se considerará tuberculosis pulmonar. Muestreo en un solo día Se considerará aquellos niños con Estudio cualitativo en cuidadores brasileros tuberculosis sin comorbilidades. Cuidadores mencionaron que la necesidad de acudir varias veces a la semana al centro de salud interrumpe con su trabajo, lo cual afecta su situación económica. La situación se agrava cuando el niño depende de un solo familiar. 1. Silva Thatiana de Medeiros Vale da, Santos Maria Áurea dos, Almeida Fabiane de Amorim. Understanding the experiences of caregivers of children with tuberculosis in directly observed therapy. Rev. esc. enferm. USP . 2014; 48( spe2 ): 39-45 RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 112 JUICIO Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably favors BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ○ ● CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos recomienda obtener la muestra a traves de esputo inducido en menores de 18 años con sospecha de tb pulmonar que no pueden expectorar espontaneamente. Esta es una recomendacion fuerte basada en evidencia de moderada calidad. Consideraciones: Se debera adecuar y defnir un establecimeitnop de salud que podra operar como "centinela" a fin de que los niños puedan referirse a este EESS para la prueba Subgroup considerations Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 113 Pregunta adaptada del NICE (What is the most effective method of collecting respiratory samples from children unable to expectorate spontaneously?) 29. Send multiple respiratory samples (3 deep cough sputum samples, preferably including 1 early morning sample) for TB microscopy and culture. [2016] -This should be before starting treatment if possible, or, failing that, within 7 days of starting treatment in people with life-threatening disease. [2006, amended 2016] - Obtain spontaneously-produced, deep cough sputum samples if possible, otherwise use: - 3 inductions of sputum in children and young people (see recommendation 102) [new 2016] In that sense: Se recomienda utilizar esputo inducido para recolectar muestras respiratorias en niños que no pueden expectorar espontaneamente. Esta es un recomendacion fuerte basada en evidencia de moderada calidad. Consideraciones: Para obtener la muestra de esputo inducido la evidencia sostiene que no es necesario hospitalizar al niño ni obtener muestras en días seguidos. Sosteniendo que en un solo día se pueden obtener la muestra requerida empleando entre una o diversas técnicas, resaltando ademas la factibilidad del esputo inducido. Implementation considerations Tecnica para realizar el esputo inducido: Induction was obtained using inhaled salbutamol via a metered dose inhaler attached to oxygen at a flow rate of 5 liters per minute on 5 ml of 5% sterile saline for 15 minutes (8,9). This was followed by physiotherapy (chest percussion, vibration and active cycle breathing) and sputum collection by expectoration or from the naso/orophrarynx using a mucus extractor in those unable to expectorate. (cource: systematic review) Research priorities Un estudio costo-beneficio del esputo indicido. Appendix Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 114 PREGUNTA 2 Debería usarse otras pruebas ademas del cultivo vs para diagnosticar TB respiratoria activa en menores de 18 años con sospecha de TB respiratoria? POPULATION: diagnosticar TB respiratoria activa en menores de 18 años con sospecha de TB respiratoria INTERVENTION: otras pruebas ademas del cultivo MAIN OUTCOMES: Dx de TB confirmado por CULTIVO y EXPERT; Xpert against culture / Pooled and predicted median sensitivity (pooled 95% credible interval; predicted 95% credible interval) / Pooled and predicted median specificity (pooled 95% credible interval; predicted 95% credible interval); Smear microscopy against culture / / Pooled and predicted median sensitivity (pooled 95% credible interval; predicted 95% credible interval) / Pooled and predicted median specificity (pooled 95% credible interval; predicted 95% credible interval); SETTING: Que otras pruebas ademas del cultivo son útiles para diagnosticar tb respiratoria activa en menores de 18 años? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No The 530 000–999 792 cases of tuberculosis every year in children ○ Probably no account for at least 6% of the global burden of the disease.1–3 ○ Probably yes These numbers underestimate the burden of childhood ● Yes tuberculosis, which is higher due to difficulty in diagnosis of ○ Varies childhood tuberculosis, emphasising the need for improved ○ Don't know diagnostics. Smear microscopy remains the most used and widely available tuberculosis diagnostic method in low-income and middle- income countries, particularly in peripheral settings that do not have access to higher-level laboratories. Microscopy is of little value in children, who typically have paucibacillary tuberculosis and have difficulty producing sputum. In children, culture methods (time: limitation) have a greater, yet highly variable, sensitivity. For these reasons, microbiological confirmation of childhood tuberculosis is rare and clinical diagnosis relies on a combination of signs, symptoms, radiological findings, and identification of a tuberculosis contact (4) WHO. Global Tuberculosis Report. Geneva: World Health Organization; 2014. 2. Dodd PJ, Gardiner E, Coghlan R, Seddon JA. Burden of childhood tuberculosis in 22 high-burden countries: a mathematical modelling study. Lancet Glob Health. 2014; 2:e453–59. [PubMed: 25103518] 3. Jenkins HE, Tolman AW, Yuen CM, et al. Incidence of multidrug- resistant tuberculosis disease in children: systematic review and global estimates. Lancet. 2014; 383:1572–79. [PubMed: 24671080] Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 115 4. Marais BJ, Gie RP, Hesseling AC, et al. A refined symptom-based approach to diagnose pulmonary tuberculosis in children. Pediatrics. 2006; 118:e1350–59. [PubMed: 17079536] Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial Lancet 2015. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary ○ Small tuberculosis in children: a systematic review and meta-analysis ○ Moderate ● Large -Culture tests were positive for tuberculosis in 12% (420 of 3640) ○ Varies -Xpert was positive in 11% (406 of 3640) with: ○ Don't know - Compared with culture: Xpert sensivity: 62% (95% credible interval 51–73) Xpert spedificity: 98% (97–99) -Use of expectorated or induced sputum samples sensivity 66% (51–81) specificity: 98% (96–99) - Xpert’s pooled sensitivity and specificity to detect rifampicin resistance was 86% (95% credible interval 53–98) and 98% (94– 100), respectively. Conclusion: Compared with microscopy, Xpert offers better sensitivity for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children and its scale-up will improve access to tuberculosis diagnostics for children. Although Xpert helps to provide rapid confirmation of disease, its sensitivity remains suboptimum compared with culture tests. A negative Xpert result does not rule out tuberculosis. Good clinical acumen is still needed to decide when to start antituberculosis therapy and continued research for better diagnostics is crucial. Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Lancet 2015. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary ○ Moderate tuberculosis in children: a systematic review and meta-analysis ○ Small ● Trivial -Culture tests were positive for tuberculosis in 12% (420 of 3640) ○ Varies -Xpert was positive in 11% (406 of 3640) with: ○ Don't know - Compared with culture: Xpert sensivity: 62% (95% credible interval 51–73) Xpert spedificity: 98% (97–99) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 116 -Use of expectorated or induced sputum samples sensivity 66% (51–81) specificity: 98% (96–99) - Xpert’s pooled sensitivity and specificity to detect rifampicin resistance was 86% (95% credible interval 53–98) and 98% (94– 100), respectively. Conclusion: Compared with microscopy, Xpert offers better sensitivity for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children and its scale-up will improve access to tuberculosis diagnostics for children. Although Xpert helps to provide rapid confirmation of disease, its sensitivity remains suboptimum compared with culture tests. A negative Xpert result does not rule out tuberculosis. Good clinical acumen is still needed to decide when to start antituberculosis therapy and continued research for better diagnostics is crucial. Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low Moderada ○ Low ● Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Important Tiempo para diagnosticar: Una madre desconoce del tiempo que uncertainty or tardaría confirmar el diagnóstico de tuberculosis pero confía en el variability tiempo que el profesional considere. Mientras que otra considera ● Possibly que el tiempo (hasta dos meses) es muy largo. important uncertainty or variability ○ Probably no important uncertainty or variability ○ No important uncertainty or variability Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 117 Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the "Compared with microscopy, Xpert offers better sensitivity for the Alta especificidad. comparison diagnosis of pulmonary tuberculosis in children and its scale-up will ○ Probably improve access to tuberculosis diagnostics for children. Although favors the Xpert helps to provide rapid confirmation of disease, its sensitivity comparison remains suboptimum compared with culture tests. A negative Xpert ○ Does not result does not rule out tuberculosis" favor either the intervention or the comparison Favor: Xpert ○ Probably favors the intervention ● Favors the intervention ○ Varies ○ Don't know Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Other important outcomes are needed to show the true effect of El xpert pasaria a primera linea para el ○ Probably no Xpert on health systems and patients in routine settings. One study diagnostico sin excuir al cultivo. en los EESS que ○ Probably yes reported time to treatment initiation (median 8·5 days for culture- cuenten con los insumos y equipo. ● Yes positive children, 17 days for culture-negative children), postulating Considerando que el Perú es un pais con alta ○ Varies that 25% of Xpert-positive children could have received incidencia en Tb que requiere cada vez un dx ○ Don't know antituberculosis treatment at least 31 days earlier, whereas 50% mas rápido para evitar entre otros aspectos q could have received treatment 6 or more days earlier compared los casos se tornen MDR with use if culture was used.16 Rachow A, Clowes P, Saathoff E, et al. Increased and expedited case detection by Xpert MTB/RIF assay in childhood tuberculosis: a prospective cohort study. Clin Infect Dis. 2012; 54:1388–96. [PubMed: 22474220 Pregunta adaptada de NICE (Apart from culture, what other tests are effective in establishing an accurate diagnosis of active respiratory TB in children and young people with suspected respiratory TB) Recommendation 32: In children aged 15 years or younger with suspected pulmonary TB, offer rapid diagnostic nucleic acid amplification tests for the M. tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum). Usually only 1 nucleic acid amplification test is needed per specimen type (for example, spontaneous sputum, induced sputum or gastric lavage). Recommendation 33. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 118 In young people aged 16–18 years use the same criteria as in adults to decide whether to request rapid diagnostic nucleic acid amplification tests. Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Costs for health systems, as well as for patients, have to be taken Se podran implementar EESS centinela para ○ Probably no into account during consideration of the use of a new diagnostic, aquellos EESS que no cuenten con el equipo e ○ Probably yes but no data were provided in the studies included. Additional data insumos ● Yes are needed to improve use of Xpert (panel) ○ Varies El objetivo de emplear el Xpert es agilizar y ○ Don't know En relación al interferon gamma esta es una herramienta que aún diagnosticar más rápido al paciente pediátrico. no esta disponible en nuestro pais en el sector público, y que El Cultivo estándar toma dos meses. La norma posiblemente aún no es necesariamente prioritario. dice que debería ir a cultivo rápida (Moods). Sin embargo, esto no especifica resistencia, solo si hay TB o no. Xpert permite diagnosticar sin determinar el el estado de resistencia. Por ahora en la dirección callao tiene Xpert por un cooperando, pero utilizan Moods, este demoraría uno días. Se está coordinando por empresas cooperantes el ingreso de Xpert. En los menores de 2 años, si sale positivo, ganaría tiempo para iniciar el tto. Una alternativa podria ser localizar centros en los que se pensaría utilizar el Xpert (se esperan 36 unidades). Xpert no diagnostica resistencia a isoniazida. Xpert está reemplazando de BK positivo (primera línea). El beneficio sería el diagnóstico oportuno ya que no tendrían que esperar la referencia a un hospital de mayor complejidad, lo que incrementaría la oportunidad de atención. La cantidad de pacientes no es muy grande. No todos los hospitales o EE.SS podría implementar la prueba Gene Xpert lo que busca una oportunidad diagnostica. Esta prueba no determina el inicio del tto. En la práctica se cuenta con la tecnología (MODDS), sin embargo los técnicos de laboratorio no lo usan, por lo tanto no se estaría ejecutando la NTS del 2013 que indica su realización. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 119 RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ● ○ CONCLUSIONES Recommendation EL panel de expertos recomienda de forma condicional a su disponibiidad el uso de Xpert para el diagnostico de TB respiratoria en menores de 18 años. Esta es una recomendaicon condicional a favor de la intervención (Xpert) con evidencia de moderada calidad. Subgroup considerations Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 120 PREGUNTA 3 Debería usarse tratamiento standard solo vs tratamiento estandard mas corticosteriodes para disminuir la morbilidad y la mortalidad en menores de 18 con TB activa (miliar, meningea o pericardica)? POPULATION: disminuir la morbilidad y la mortalidad en menores de 18 con TB activa (miliar, meningea o pericardica) INTERVENTION: tratamiento standard solo COMPARISON: tratamiento estandard mas corticosteriodes MAIN OUTCOMES: Prevention of mortality with steroid use for tuberculosis, stratified by organ system affected (pulmonary, meningitis, pleurisy, pericarditis, perotonitis (población mixta); Using rifampicin-containing antituberculosis regimens (pulmonary, meningitis, pleurisy, pericarditis); Pediatrica. Keidan and Todd (1961, 6 m to 15 y), Nemir et al (1963, children up to 4 m), Toppet et al (1990, 4m to 15y), Escobar (1975 1 m to 14 y), Schoeman et al (1997, 4-13y); Nemir et al (1963 children up 4m). Prevention of mortality with steroid use for tb, estratified by organ system affected (pulmonary); Escobar et al (meningitis). Prevention of mortality with steroid use for tb, estratified by organ system affected; Schoeman et al (meningitis). Prevention of mortality with steroid use for tb, estratified by organ system affected ; SETTING: En personas con TB activa (, miliar, meningea, pericardíca) que reciben el régimen estándar recomendado (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), ¿los corticosteroides como complemento del régimen de tratamiento antituberculoso disminuyen la morbilidad y la mortalidad en comparación con el régimen estándar recomendado solo? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No About 8.7 million incident cases of tuberculosis occur annually, adn thedisease causes nearly 1.4 ○ Probably million deaths each year (1,2) In clinical care, one enduring question is whether to use no corticosteoirds reutinely in addition to atituberculosos drugs. The inflammatory response to ○ Probably infection damages tissues and treatment with steroids might counter this effect. But, steroids can yes make people vulnerable to other infections. could worsen the outcome of infection wiyh ● Yes mycobacterium tuberculosis, adn pharmacokinetic intractions between tb drugs and steroids have ○ Varies been documented. (8-12) ○ Don't know WHO. Global tuberculosis report 2012. Geneva: World Health Organization, 2012. 2 Raviglione M, Marais B, Floyd K, et al. Scaling up interventions to achieve global tuberculosis control: progress and new developments. Lancet 2012; 379: 1902–13. 8. Bergrem H, Refvem OK. Altered prednisolone pharmacokinetics in patients treated with rifampicin. Acta Med Scand 1983; 213: 339–43. 9 Edwards OM, Galley JM, Courtenay-Evans RJ, Hunter J, Tait AD. Changes in cortisol metabolism following rifampicin therapy. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 121 Lancet 1974; 304: 549–51. 10 Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, Mokkhavesa C, Krittiyanunt S. Eff ect of steroids on cerebrospinal fl uid penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 6–12. 11 Sarma GR, Kailasam S, Nair NG, Narayana AS, Tripathy SP. Eff ect of prednisolone and rifampin on isoniazid metabolism in slow and rapid inactivators of isoniazid. Antimicrob Agents Chemother 1980; 18: 661–66. 12 Wagay AR, Singhal KC, Bhargava R. Alteration in the levels of pyrazinamide in pleural fl uid following simultaneous administration of prednisolone in patients of tubercular pleural eff usion. Indian J Physiol Pharmacol 1990; 33: 259–62. Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Trivial Lancet. 2013. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a systematic ○ Small review and meta-analysis ○ Moderate ○ Large Steroids could be eff ective in reducing mortality for all forms of tuberculosis, including pulmonary ○ Varies tuberculosis. However, further evidence is needed since few recent trials have assessed the eff ○ Don't ectiveness of corticosteroids in patients with pulmonary tuberculosis. know Mortality was lower in patients who were given steroids for every included tuberculosis organ system Just 5/41 old estudies included exclusively children: 3 tb pulmonar, 2 tb meningitis See GRADE tables Obs: El uso de corticosteriode podria ser beneficioso a corto plazo sólo en aquellos paciente con elevado compromiso pulmonar (infrecuente), pero aun no hay evidencia contundente hacia ella. la mejora es transitoria pero no de manera continua. No a largo plazo. Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Lancet. 2013. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a systematic ○ Moderate review and meta-analysis ○ Small ○ Trivial Steroids could be eff ective in reducing mortality for all forms of tuberculosis, including pulmonary ○ Varies tuberculosis. However, further evidence is needed since few recent trials have assessed the eff ● Don't ectiveness of corticosteroids in patients with pulmonary tuberculosis. know Mortality was lower in patients who were given steroids for every included tuberculosis organ system Just 5/41 old estudies included exclusively children: 3 tb pulmonar, 2 tb meningitis Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 122 See GRADE tables Obs: El uso de corticosteriode podria ser beneficioso a corto plazo sólo en aquellos paciente con elevado compromiso pulmonar (infrecuente), pero aun no hay evidencia contundente hacia ella. la mejora es transitoria pero no de manera continua. No a largo plazo. Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low See GRADE tables. ● Low ○ Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Importan Esta indicacion esta basada al criterio clínico del medico tratante. Por lo general se aplica en casos t de pacientes gravemente enfermo hospitalizados con Tb meníngea, pericárdica, miliar, laríngea con uncertainty obstrucción o obstrucción endobronqueal. or variability _________________________________________________________________________________ ○ Possibly ____ important Estudio cualitativo en Brasil uncertainty or Cuidadores notaron que los síntomas como fiebre, tos y sudoración se agravaron una vez iniciado el variability tratamiento (no especificado), lo cual incrementa el temor de los cuidadores. Cuidadora: “after she ○ Probably started taking it [the medication], I noticed that the symptoms seemed to increase; I don’t know... no then I got a little desperate… she was crying a lot, [and] i saw that the medicine was causing her important pain, so she had to take the medication and then take [additional] medicine for the pain.” uncertainty or A los cuidadores les resulta difícil cada vez que el niño debe tomar los medicamentos; sin embargo variability son conscientes que la vida de su hijo depende de la adherencia a la medicación. Cuidadora: ○ No “…However, you have to do it, so the worst doesn’t happen because the worst is what’s difficult, important isn’t it? [The researcher asks what the worst is] Death”. uncertainty or 1. Silva Thatiana de Medeiros Vale da, Santos Maria Áurea dos, Almeida Fabiane de Amorim. variability Understanding the experiences of caregivers of children with tuberculosis in directly observed therapy. Rev. esc. enferm. USP . 2014; 48( spe2 ): 39-45 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 123 Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors Lancet. 2013. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a systematic the review and meta-analysis comparison ○ Probably Overall, corticosteroids resulted in a signifi cant and clinically important reduction in mortality, favors the whatever the organ group aff ected. The overall reduction in mortality from steroid use was 17% comparison (RR 0·83, 95% CI 0·74–0·92). Although eff ects on mortality have previously been shown for ● Does not tuberculous meningitis17 and pericarditis,16 there has been uncertainty with respect to pulmonary favor either tuberculosis and other forms of extra pulmonary tuberculosis such as tuberculous pleurisy.15 The the exact mechanisms of the benefi t from steroids are not clear, interventio but are related to the host response to the tuberculosis pathogen (including excessive infl am n or the mation), and so eff ects in one organ system might well be relevant to others with respect to comparison mortality outcomes. ○ Probably favors the Probablemente a favor de la comparacion, para los casos de tuberculosos meningea interventio n 15. Engel ME, Matchaba PT, Volmink J. Corticosteroids for tuberculous pleurisy. Cochrane Database ○ Favors Syst Rev 2007; 4: CD001876. the interventio 16 Mayosi BM, Ntsekhe M, Volmink JA, Commerford PJ. Interventions for treating tuberculous n pericarditis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD000526. ○ Varies 17 Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database ○ Don't Syst Rev 2008; 1: CD002244. know Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No El panel de ○ Probably expertos sugiere en no el caso de tb ○ Probably meningea el uso de yes corticoides. En la ○ Yes situacion de otros ● Varies tipos de tb la ○ Don't eleccion del know corticoide dependerá del juicio clínico del médico tratante Feasibility Is the intervention feasible to implement? Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 124 JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Estudio observacional longitudinal entre el 2008 y 2009 en Argentina, cuya población fue niños <16 Esta situacion ○ Probably años con diagnóstico de tuberculosis, atendidos de forma ambulatoria u hospitalizados. Se observó clínica son casos no que la tasa de abandono al tratamiento (no especificado) correspondió al 50% de los pacientes en muy específicos por ○ Probably el año 2008 (n=12) y en el 2009 fue del 44,44% (n=18). lo cual impide yes generalidades ○ Yes básicas. Hay efecto ○ Varies probado en la tb ● Don't meningéa, pero en 1. Bisero Elsa, Luque Graciela, Borda María Elena, Melillo Karina, Zapata Alejandra, Varela Silvana. know otros tipos de TB Tuberculosis en una población pediátrica atendida en un hospital público. Adherencia al dependerá de la tratamiento: Estudio descriptivo. Rev. amer. med. respiratoria. 2013; 13(4): 184-189 valoración del clínico. RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 125 TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for recommendation for the for the intervention the intervention either the intervention or intervention the comparison ○ ○ ● ○ ○ CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos sugiere en el caso de tb meningea el uso de corticoides. En la situacion de otros tipos de tb la eleccion del corticoide dependerá del juicio clínico del médico tratante. Esta es una sugerencia condicional, basada en evidencia de baja calidad Subgroup considerations Recommedation Nice 2016 67. At the start of an anti-TB treatment regimen, offer children and young people with active TB of the central nervous system dexamethasone or prednisolone. This should initially be at a high dose with gradual withdrawal over 4–8 weeks in line with the British National Formulary for Children. 69. At the start of an anti-TB treatment regimen, offer children and young people with active pericardial TB oral prednisolone in line with the British National Formulary for Children. Gradually withdraw prednisolone 2–3 weeks after starting treatment. Recommendation OMS.2017.TB,MDR (adults) 1.6.1. In patients with tuberculous meningitis, an initial adjuvant corticosteroid therapy with dexamethasone or prednisolone tapered over 6-8 weeks should be used (Strong recommendation, moderate certainty in the evidence). 1.6.2. In patients with tuberculous pericarditis, an initial adjuvant corticosteroid therapy may be used (Conditional recommendation, very low certainty in the evidence). Implementation considerations For corsticosteroids use (Critchley et al 2013): Five trials, all in patient with tuberculous meningitis, used dexamethasone. The doses and durations used in these studies were more consistent than in the trials that used other steroids, although these also showed substantial variation (doses ranged from 2·25 mg/day to 16 mg/day and durations ranged from 4 to 8 weeks). Intravenous corticotropin was given in fi ve trials: three used doses of 200–300 mg per day;23,24,62 one27,28 used 60 international units every 4 days, tapered over 13 weeks; and one60 used a 16 h drip on days 11–14 at 0·5 units/kg up to maximum of 50 units (units were not defi ned). Two trials used intravenous hydrocortisone (one60 at 4 mg/kg every 24 h; and one57 with a dose of 150–250 mg) and two used triamcinolone (one32 at 0·11 mg/kg, tapered over 10 weeks; and one61 with a 200 mg dose of intrapericardial triamcinolone hexacetonide). Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 126 PREGUNTA 4 Debería usarse tratamientos de menor duracion vs tratamiento convencional (farmaco y duración) para reducir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con TB MDR? POPULATION: reducir la morbilidad y mortalidad en menores de 18 años con TB MDR INTERVENTION: tratamientos de menor duracion COMPARISON: tratamiento convencional (farmaco y duración) SETTING: En las personas (menores de 18) con TB MDR ¿cuál es el régimen (tipo de medicamento) y duración más efectivo de medicamentos antituberculosos para reducir la mortalidad y la morbilidad? cual es el tratamiento mas efectivo (tipo de farmaco y duración para reducir la mortalidad y morbilidad en personas menores de 18 años EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No An estimated 12 million people worldwide have tuberculosis, of whom about 650 000 have ○ Probably multidrug-resistant (MDR) disease.1 Childhood tuberculosis is estimated to account for 10–15% of no the global tuberculosis burden,2 and probably accounts for a similar proportion when considering ○ Probably only drug-resistant disease. The highest rates of paediatric MDR tuberculosis are reported in yes lowincome countries,2 Paediatric drug-resistant tuberculosis is a neglected concern, with few ● Yes children being treated relative to the estimated disease burden.10 ○ Varies ○ Don't Aproximadamente 12 millones de personas en el mundo tienen TB, de los cuales 650 mil es MDR know (1), estimandose q el 15% de esta carga corresponde a niños y considera q un proporción similar infantil para MDR, sobre todo en paises en vias de desarrollo (1,2) The interest in reducing the duration of treatment for MDR-TB has motivated a number of initiatives to treat patients with shorter regimens under programmatic as well as trial conditions. Experience and data on the effect of shorter MDR-TB regimens was limited until recently and before the 2016 update of the guidelines WHO advised that shorter regimens were to be used only under operational research conditions and with close monitoring for effectiveness and safety during and after the end of treatment. (WHO guideline.TB.MDR 2016) 1. WHO. Global tuberculosis control: WHO report. www.who.int/tb/ publications/global_report/2011/gtbr11_full.pdf (accessed Feb 7, 2012). 2 Nelson LJ, Wells CD. Global epidemiology of childhood tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 636–47. 10. Sandgren A, Cuevas LE, Dara M, et al. childhood tuberculosis: progress requires advocacy strategy now. Eur Respir J (in press). Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 127 Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial Harausz 2018. Treatment and outcomes in children with multidrug-resistant tuberculosis: A bk positivo ○ Small systematic review and individual patient data metaanalysis inyectable menos ○ Moderate de 6 meses ● Large A cohort was eligible for inclusion if it included a minimum of three children (aged <15 years). 33 ○ Varies studies were eligible for inclusion, with IPD provided for 28 of these. All data were from published or implica monitoreo ○ Don't unpublished observational cohorts. know They analyzed data from 975 children from 18 countries; 731 (75%) had bacteriologically confirmed and 244 (25%) had clinically diagnosed MDR-TB. The median age was 7.1 years. They found that, in general, children do well when treated with the second-line MDR-TB medications (78% overall had successful treatment outcomes), despite the fact that there was a high burden of severe disease. Second-line injectable agents and high-dose isoniazid were associated with treatment success. However, a high proportion of children with non-severe disease who received no second-line injectable agents still did well; therefore, children with non-severe disease may be able to be spared from these toxic medications. "Consideration should be given to using high-dose isoniazid in treatment regimens, and if children have non-severe disease, the possibility of excluding second-line injectable agents from the treatment regimen should be considered." Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Harausz 2018. Treatment and outcomes in children with multidrug-resistant tuberculosis: A ● Moderate systematic review and individual patient data metaanalysis ○ Small ○ Trivial A cohort was eligible for inclusion if it included a minimum of three children (aged <15 years). 33 ○ Varies studies were eligible for inclusion, with IPD provided for 28 of these. All data were from published or ○ Don't unpublished observational cohorts. know They analyzed data from 975 children from 18 countries; 731 (75%) had bacteriologically confirmed and 244 (25%) had clinically diagnosed MDR-TB. The median age was 7.1 years. They found that, in general, children do well when treated with the second-line MDR-TB medications (78% overall had successful treatment outcomes), despite the fact that there was a high burden of severe disease. Second-line injectable agents and high-dose isoniazid were associated with treatment success. However, a high proportion of children with non-severe disease who received no second-line injectable agents still did well; therefore, children with non-severe disease may be able to be spared from these toxic medications. "Consideration should be given to using high-dose isoniazid in treatment regimens, and if children have non-severe disease, the possibility of excluding second-line injectable agents from the treatment regimen should be considered." Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 128 Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low ● Low ○ Moderate Certainty of the evidence Desenlaces Importancia ○ High (GRADE) ○ No included Tasa de éxito vs falla/muerte por el uso de la droga CRÍTICO ⨁◯◯◯ studies MUY BAJAa a. Los agentes inyectables de segunda línea son amikacina, kanamicina y capreomicina. Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Important Estudio cualitativo en Brasil uncertainty or Cuidadores notaron que los síntomas como fiebre, tos y sudoración se agravaron una vez iniciado el variability tratamiento (no especificado), lo cual incrementa el temor de los cuidadores. Cuidadora: “after she ● Possibly started taking it [the medication], I noticed that the symptoms seemed to increase; I don’t know... important then I got a little desperate… she was crying a lot, [and] i saw that the medicine was causing her uncertainty pain, so she had to take the medication and then take [additional] medicine for the pain.” or Los cuidadores les resulta difícil cada vez que el niño debe tomar los medicamentos; sin embargo variability son conscientes que la vida de su hijo depende de la adherencia a la medicación. Cuidadora: ○ Probably “…However, you have to do it, so the worst doesn’t happen because the worst is what’s difficult, isn’t no it? [The researcher asks what the worst is] Death”. important uncertainty 1. Silva Thatiana de Medeiros Vale da, Santos Maria Áurea dos, Almeida Fabiane de Amorim. or Understanding the experiences of caregivers of children with tuberculosis in directly observed variability therapy. Rev. esc. enferm. USP . 2014; 48( spe2 ): 39-45 ○ No important Barreras y oportunidades frente al tratamiento de TB-MDR uncertainty or Conocimiento del tratamiento y efectos adversos: Las cuidadoras conocen que se utilizan variability medicamentos e inyectables, y asocian las pastillas con las náuseas, ardor de estómago, etc. Una madre no conoce el tratamiento de TB-MDR (es un paciente con VIH) Uso de recompensas: El uso de recompensas al niño para que estos tomen los medicamentos fue mencionado por una madre de una menor de 4 años. Asistencia al colegio/nido: Las entrevistadas mencionan que los menores han dejado el colegio/nido. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 129 Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the About the intervention: Standard treatment comparador: tto comparison convencional ○ Probably Dena Ettehad.2012. Treatnt outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a favors the systematic review and meta-analysis intervencion: tto comparison acortado The duration of treatment reported for children in this review was on average less than that ○ Does not reported for adults. Children woth MDR TB can de sucesfully treated as good as, if not better than condiciones: favor either adults. Nevertheless more a third of children had adverse events. the - enfermedad tb intervention -The pooled estimate for treatment success was 81·67% (95% CI 72·54–90·80). no severa (tb or the localizada, vih comparison Across all studies: negativo, bk ○ Probably negativo, ausencia favors the - 5·9% (95% CI 1·3–10·5) died, de desnutrición intervention - 6·2% (2·3–10·2) defaulted, and severa) ● Favors the -39·1% (28·7–49·4) had an adverse event. - que no presente intervention reacciones ○ Varies About the comparison: is not available published evidence in children yet, but Who has adversas ○ Don't recommednde a shorter treatment based on evidence in adults, acctual tb context and expert moderadas o know panels consensus. severas durante el tto acortado OMS.2018. Children were generally excluded from studies of shorter MDR-TB treatment regimens. However, given that the same medicines have been in use in paediatric MDR-TB regimens for many - que no haya years, there is no plausible biological reason to believe that these regimens are less effective or safe resistencia a lso in children than in adults. As a result, it is recommended that children with confirmed RR-TB or farmacos a MDR-TB be given the same consideration for treatment with a shorter MDR-TB treatment regimen emplear as adults. (quinolona, aminoglucosidos) - inlcuido unicamente tb pulmonar Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Because of uncertainties about diagnosis and the best treatment regimens, and concerns about the ○ Probably toxic eff ects associated with MDR tuberculosis treatment, health-care providers are cautious about no treating paediatric MDR tuberculosis. ○ Probably yes Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. ● Yes 2014 ○ Varies Management of drug resistant TB in children ○ Don't know Treatment The treatment of MDR-TB and XDR-TB in children is guided by the same principles and uses the same second-line drugs as the treatment in adults, although optimal durations of regimens are not Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 130 known. MDR-TB is associated with poorer treatment outcomes and higher mortality than drug- sensitive TB in children Recommendation: Children with proven or suspected pulmonary TB or tuberculous meningitis caused by multi-drug resistant bacilli can be treated with a fluoroquinolone in the context of a well-functioning MDR-TB control programme and within an appropriate MDR-TB regimen. The decision to treat should be taken by a clinician experienced in managing paediatric TB. (Strong recommendation, very low quality evidence) This recommendation is supported by the same RS that we are using (Ettehad, 2012) OMS 2016. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Recommendation: Shorter MDR-TB regimen for adults and children. In patients with RR-TB (isoniazid-resistant, rifampicin-resistant) or MDR-TB who were not previously treated with second-line drugs and in whom resistance to fluoroquinolones and second-line injectable agents was excluded or is considered highly unlikely, a shorter MDR-TB regimen of 9–12 months may be used instead of the longer regimens (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). These recommendation is supporte by: Longer MDR-TB regimens for adults and children 2a) In patients with RR-TB or MDR-TB, a regimen with at least five effective TB medicines during the intensive phase is recommended, including pyrazinamide and four core second-line TB medicines – one chosen from Group A, one from Group B, and at least two from Group C2 (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). If the minimum number of effective TB medicines cannot be composed as given above, an agent from Group D2 and other agents from Group D3 may be added to bring the total to five. 2b) In patients with RR-TB or MDR-TB, it is recommended that the regimen be further strengthened with high-dose isoniazid and/or ethambutol (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). It is recommended that any patient – child or adult – with RR-TB in whom isoniazid resistance is absent or unknown be treated with a recommended MDR-TB regimen. It could either be a shorter MDR-TB regimen, or a longer MDR-TB regimen to which isoniazid is added. Group A=levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin; Group B=amikacin, capreomycin, kanamycin, (streptomycin); Group C= ethionamide (or prothionamide), cycloserine (or terizidone), linezolid, clofazimine; in children with nonsevere disease Group B medicines may be excluded (see guidelines text for how disease severity was assessed). 3 Group D2=bedaquiline, delamanid; Group D3=p-aminosalicylic acid, imipenem–cilastatin, meropenem, amoxicillin clavulanate, (thioacetazone). Bedaquiline is only recommended for adults; delamanid may also be used in patients aged 6–17 years. The evidence that support these recomenndation were 7 papers: 3 are not available 2 does not inlcuded children 2 inlcude few children in combnation with adults and the reports do not let individualize the outcomes Recommedation: The recommendations apply to children and adults with rifampicin-resistant TB/MDR-TB (see also under Subgroup considerations). In children without severe disease (severity defined in the paediatric individual patient data (pIPD) on the basis of poor nutritional status, extensive disease on chest radiography, presence of severe Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 131 forms of extrapulmonary disease and HIV sero-positivity), the injectable agents may be excluded from the regimen. (supporte by a systematic review unpublished completely) Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No The best possible duration of treat ment for MDR tuberculosis is not established, and ○ Probably recommendations are largely based on expert opinion. no ○ Probably Dena Ettehad.2012. Treatnt outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a yes systematic review and meta-analysis Another limitation is the diffi culty in identifying the drug that ● Yes causes a particular adverse event, because children were treated with multiple drugs with ○ Varies overlapping toxicities. ○ Don't __________________________________________________________________________________ know Estudio observacional longitudinal entre el 2008 y 2009 en Argentina, cuya población fue niños <16 años con diagnóstico de tuberculosis, atendidos de forma ambulatoria u hospitalizados. Se observó que la tasa de abandono al tratamiento (no especificado) correspondió al 50% de los pacientes en el año 2008 (n=12) y en el 2009 fue del 44,44% (n=18). 1. Bisero Elsa, Luque Graciela, Borda María Elena, Melillo Karina, Zapata Alejandra, Varela Silvana. Tuberculosis en una población pediátrica atendida en un hospital público. Adherencia al tratamiento: Estudio descriptivo. Rev. amer. med. respiratoria. 2013; 13(4): 184-189 RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Probably Probably BALANCE OF Favors the Does not favor Favors the favors the EFFECTS comparison either the favors the Varies Don't know intervention comparison intervention or intervention Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 132 JUICIO the comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ● ○ CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos recomienda emplear un regimen acortado a pacietes TB MDR de 9 -12 meses de manera condicional a las siguientes consideraciones: Condiciones: - enfermedad tb no severa (tb localizada, vih negativo, bk negativo, ausencia de desnutrición severa) - que no presente reacciones adversas moderadas o severas durante el tto acortado - que no haya resistencia a lso farmacos a emplear (quinolona, aminoglucosidos) - inlcuido unicamente tb pulmonar - Debe ser DOT - In patients with RR-TB (isoniazid-resistant, rifampicin-resistant) or MDR-TB who were not previously treated with second-line drugs and in whom resistance to fluoroquinolones and second-line injectable agents was excluded or is considered highly unlikely, a shorter MDR- TB regimen of 9–12 months may be used instead of the longer regimens (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). Esta es una recomendacion condicional a favro dela intervencion (tratamiento de menor duración) basada en evidencia de baja calidad Subgroup considerations The GEG agree have in consideration the OMS 2016. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Recommendations: Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 133 Shorter MDR-TB regimen for adults and children. In patients with RR-TB (isoniazid-resistant, rifampicin-resistant) or MDR-TB who were not previously treated with second-line drugs and in whom resistance to fluoroquinolones and second-line injectable agents was excluded or is considered highly unlikely, a shorter MDR-TB regimen of 9–12 months may be used instead of the longer regimens (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). Longer MDR-TB regimens for adults and children 2a) In patients with RR-TB or MDR-TB, a regimen with at least five effective TB medicines during the intensive phase is recommended, including pyrazinamide and four core second-line TB medicines – one chosen from Group A, one from Group B, and at least two from Group C2 (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). If the minimum number of effective TB medicines cannot be composed as given above, an agent from Group D2 and other agents from Group D3 may be added to bring the total to five. 2b) In patients with RR-TB or MDR-TB, it is recommended that the regimen be further strengthened with high-dose isoniazid and/or ethambutol (conditional recommendation, very low certainty in the evidence). It is recommended that any patient – child or adult – with RR-TB in whom isoniazid resistance is absent or unknown be treated with a recommended MDR-TB regimen. It could either be a shorter MDR-TB regimen, or a longer MDR-TB regimen to which isoniazid is added. Group A=levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin; Group B=amikacin, capreomycin, kanamycin, (streptomycin); Group C= ethionamide (or prothionamide), cycloserine (or terizidone), linezolid, clofazimine; in children with nonsevere disease Group B medicines may be excluded (see guidelines text for how disease severity was assessed). 3 Group D2=bedaquiline, delamanid; Group D3=p-aminosalicylic acid, imipenem–cilastatin, meropenem, amoxicillin clavulanate, (thioacetazone). Bedaquiline is only recommended for adults; delamanid may also be used in patients aged 6–17 years. The evidence that support these recomenndation were 7 papers: 3 are not available 2 does not inlcuded children 2 inlcude few children in combnation with adults and the reports do not let individualize the outcomes Recommedation: The recommendations apply to children and adults with rifampicin-resistant TB/MDR-TB (see also under Subgroup considerations). In children without severe disease (severity defined in the paediatric individual patient data (pIPD) on the basis of poor nutritional status, extensive disease on chest radiography, presence of severe forms of extrapulmonary disease and HIV sero-positivity), the injectable agents may be excluded from the regimen. (supporte by a systematic review unpublished completely) Implementation considerations Considerando que los efectos indeseables de estos esquemas aún no han sido reportados se debe considera run seguimiento. Estos esquemas resaltan la necesidad de presentaciones orales mas amigables Considerado ademas, que la Tb pleural o tb ganglionar no son tan severas, entonces deberían considerarse para el tto corto MDR. Finalmente, como OMS no lo incluye y como no existe la evidencia suficiente, solo se considerará tuberculosis pulmonar. Se considerará aquellos niños con tuberculosis sin comorbilidades. Research priorities Shortening treatment duration is an important goal for MDR tuberculosis management programmes, and fewer drugs and shorter treatment durations (12 months compared with 18 months for adults) can potentially suffi ce in early, non-extensive childhood disease. Future research should further assess the potential for shorter treatment as a method to limit costs and adverse events High-quality studies on the optimization of the regimen composition (e.g. reducing duration of pyrazinamide) and duration in children and adults, particularly the role of high-dose isoniazid, fluoroquinolones, and other second-line medicine Realizar protocolos observacionales o de cohortes que impliquen un seguimiento a esta recomednacion Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 134 PREGUNTA 5 Debería usarse o podría oferecerse rifampicina más isoniazida por 3 meses vs monoterapia con isoniazida de 6 o 9 meses para menores de 18 años con TB latente? POPULATION: menores de 18 años con TB latente INTERVENTION: o podría oferecerse rifampicina más isoniazida por 3 meses COMPARISON: monoterapia con isoniazida de 6 o 9 meses MAIN OUTCOMES: NUEVO COMPROMISO RADIOLÓGICO COMPATIBLE CON TB (seguimiento: rango 7 años a 11 años ; evaluado con : Radiografía de Tórax); EVENTOS ADVERSOS (seguimiento: media 3 años ; evaluado con : Presentación de Síntomas y Enzimas Hepáticas elevadas) Spiridys; EVENTOS ADVERSOS (seguimiento: media 97-190 días ; evaluado con : Test de Toxicidad Hepática y Sintomatología) Spiridys; ADHERENCIA AL TRATAMIENTO (seguimiento: media 3 años ; evaluado con : Medición de drogas en tiras reactivas de orina y asistencia a consultas de seguimiento) Spiridys; ADHERENCIA AL TRATAMIENTO (seguimiento: media 2 meses ; evaluado con : Completamiento en mas del 80% del tratamiento sin interrupción >2 meses) S Van Zil; Side effects. Gally 20016; SETTING: ¿Podría ofrecerse rifampicina más isoniazida por 3 meses como opción de tratamiento preventivo para niños y adolescentes menores de 18 años como alternativa a la monoterapia con isoniazida de 6 o 9 meses en países con alta incidencia de TB? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Si bien el control de la TB activa es la prioridad en su control, la El principal factor es el tiempo de tto, el ○ Probably no identificación de ttos para niños y y adolescentes con tb latente porcentaje de cumplimiento de isoniazida que es ○ Probably yes tambien es importante. En ello, el tto con isoniazida por 9 meses de 6 a 9 meses , disminuyendo la adherencia, ● Yes puede ofrecer una proteccion muy importante y ha sido surge la idea de plantear un tto acortado sin dejar ○ Varies reocmendado por diversas instituciones como a AAP. Sin de lado la isoniacida vs el tto estándar. ○ Don't know embargo la adherencia al tto es su principal problema y desafio q requiere ser atentido con el fin de obtener, entro otros aspectos, esquemas mas factibles, para el paciente menor de 18 años. Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial En el RCT de Spyridis et 2007. Concluyó que el tratamiento ● Small acortado en niños (mayores de 2 años) con isoniazida y ○ Moderate rifampicina por 3-4 meses es seguro y se mostró superior a la ○ Large monoterapia con isoniazida por 9 meses. A su vez, no se detectó ○ Varies eventos adversos serios. Ademas, es tto de 3-4 meses con R+I Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 135 ○ Don't know demostró mejor tolerancia y cumplimiento superior al ser comparado con la monoterapia de En el RCT de Galli et al 2006. De 484 niños (mayores de 2 años) con Tb latent ( sin especificar rangos de edades) , Isoniazida ( en 6 meses) se empleó en el 55% de los casos y en el 45% se empleo R+I (3 meses), los efectos adversos fueron menores en este ultimo grupo. ( Italia e sun pais de baja incidencia en TB) En el estudio retrospectivo de Vab Zyl et al 2006. De 335 niños cuya mediana de edad fue 2.1 años, (Todos mayores de 2) la adherencia a tto quimioprofilactico de R+I por 3 meses fue significativamente mejor que la adherencia al tto co unicamente I POR 6 meses. Sin embargo la adherencia del tto quimiprofilactivo sin supervision es pobre. Concluyendo en recomendar el tto quimiop. 3 meses (R+I) Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large En el RCT de Spyridis et 2007. Concluyó que el tratamiento ○ Moderate acortado en niños (mayores de 2 años) con isoniazida y ● Small rifampicina por 3-4 meses es seguro y se mostró superior a la ○ Trivial monoterapia con isoniazida por 9 meses. A su vez, no se detectó ○ Varies eventos adversos serios. Ademas, es tto de 3-4 meses con R+I ○ Don't know demostró mejor tolerancia y cumplimiento superior al ser comparado con la monoterapia de En el RCT de Galli et al 2006. De 484 niños (mayores de 2 años) con Tb latent ( sin especificar rangos de edades) , Isoniazida ( en 6 meses) se empleó en el 55% de los casos y en el 45% se empleo R+I (3 meses), los efectos adversos fueron menores en este ultimo grupo. ( Italia e sun pais de baja incidencia en TB) En el estudio retrospectivo de Vab Zyl et al 2006. De 335 niños cuya mediana de edad fue 2.1 años, (Todos mayores de 2) la adherencia a tto quimioprofilactico de R+I por 3 meses fue significativamente mejor que la adherencia al tto co unicamente I POR 6 meses. Sin embargo la adherencia del tto quimiprofilactivo sin supervision es pobre. Concluyendo en recomendar el tto quimiop. 3 meses (R+I) Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Very low Tablas GRADE ○ Low ○ Moderate ○ High ○ No included studies Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 136 Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Important uncertainty or variability ○ Possibly important uncertainty or variability ○ Probably no important uncertainty or variability ○ No important uncertainty or variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the Spydiris 2007 ECA. La adherencia al tto fue excelente grupo Atpi es auto administrada, no se vigila, la madre comparison izionasida (9) 66% grupo isionazida mas rifampicina (4) 78% en el es la que supervisa el tto, si el tto es auto ○ Probably 1er grupo. administrado sin vigilancia, la madre refiere que favors the culmina el tto por eventos adversos como diarrea, comparison Las principales razones para la adherencia moderada fueron etc. Lo que comunica mucho tiempo después de ○ Does not que ya culmino o detuvo el tto. Primer periodo: Grupo 9 meses (I) vs 3 meses (R+I) / Segundo favor either the periodo: Grupo 4 meses (I+R) vs 3 meses (R+I) intervention or Los esquemas acortados deben ser siempre the comparison observados -rechazo a tomar la medicina 44% vs 9% / 28% vs 17% ● Probably Si se recomienda: favors the -nauseas, dolor en epigastrio 27% vs 20% / 11% vs 17% intervention 1. preocupa tener la cantidad de personal para ○ Favors the -descontinuidad por el medico tratante 10% vs 52% / 50% vs 41% poder implementar la intervención intervention -comprension incompleta de las indicaciones del tto 19% vs 20% / ○ Varies 2. los niños que probablemente están expuestos ○ Don't know 11% vs 25%. van a ir a un ee.ss por 3 meses donde también En el RCT de Galli et al 2006. Los efectos adversos fueron asisten pacientes MDR menores en el grupo. ( Italia e sun pais de baja incidencia en TB) 3. tamien preocupa que los padres de los niños En el estudio retrospectivo de Vab Zyl et al 2006. la adherencia a que asisten al tto podrían tener la preocupación tto quimioprofilactico de R+I por 3 meses fue significativamente de contagiar a otros niños o personas mejor que la adherencia al tto co unicamente I por 6 meses. Sin 4. preocupa si el siendo un pcte podría exponer a embargo la adherencia del tto quimiprofilactivo sin supervision es otros pobre. Concluyendo en recomendar el tto quimiop. 3 meses (R+I) : intervención Municipios saludables o que la maestra supervice la administración del medicamento Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 137 JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No From: OMS gUIDELINE 2018.Daily rifampicin plus isoniazid for 3–4 Desde la perspectiva d ela gestion del eess ○ Probably no months WHO Guideline2018 [ LATENT TUBERCULOSIS INFECTION: ○ Probably yes UPDATED AND CONSOLIDATED GUIDELINES FOR -personal de salud suficiciente? ○ Yes PROGRAMMATIC MANAGEMENT ]: : -tratamiento observado? ● Varies ○ Don't know -ambientes diferenciados para evitar posibilidad ded contasgio? A systematic review and its update in 2017 (Rangaka, 2014) -adecuacion de ambientes y horarios showed that the efficacy and the safety profile of 3–4 months’ diferenciados? daily rifampicin plus isoniazid were similar to those of 6 months’ isoniazid. The previous GDG therefore concluded that daily -los cuidadores podran llevar a los niños de - rifampicin plus isoniazid could be used as an alternative to manera continua al eess? esto incrementaria la isoniazid in settings with low TB incidence (Indians Councils). We posibilidad de contagio. conducted a new review to compare the effectiveness in children of rifampicin plus isoniazid daily for 3 months with isoniazid for 6 -se podria implementar presnetacion mas or 9 months. We identified one RCT and two observational empaticas o amigables en relaciona la studies (Spyridis 2007, Galli 2016, Van 2006)). The authors of the presentacion de los farmacos (ejm jarabes) RCT reported no clinical disease in either group and used new radiographic findings suggestive of active TB as a proxy for clinical -Se podria utilizar las presentaciones combinadas disease. Fewer participants given daily rifampicin plus isoniazid para empatizar la cantidad de insumos a ofrecer than those given 9 months of isoniazid developed radiographic changes (RR 0.49, 95% CI 0.32;0.76). The authors also reported a lower risk for adverse events (RR 0.33, 95% CI 0.20;0.56) and a higher adherence rate (RR 1.07, 95% CI 1.01;1.14) among children given daily rifampicin plus isoniazid. Similar findings were reported in the two observational studies . Indiancs Council: Tuberculosis Research Centre, Indian Council of Medical Research. Risk of tuberculosis among contacts of isoniazid– resistant and isoniazid–susceptible cases. Int J Tuberc Lung Dis. 2011;15(6):782–8. Radhakrishna S, Frieden TR, Subramani R, Santha T, Narayanan PR, Indian Council of Medical R. Additional risk of developing TB for household members with a TB case at home at intake: a 15– year study. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(3):282–8. Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No En la NT 2013, se indica terapia preventiva con isoniacida a La madre tambien podria superviar el ○ Probably no personas con tb latente incluyendo mayores y menores de 15 tratamientos no necesariamente el clínico. Esta ● Probably yes años opción pemritiría otorgar un tto mas amigable ○ Yes que menor duración en meses pero se aumentará ○ Varies No tenemos de manera local un costeo de este esquema de a dos farmacos. ○ Don't know tratamiento (R+I). Hya que considerar que demandaria el DOT inlcuyendo el espacio físico donde se atendera al px con tb latente. Actualmente por lo general se cuenta con un solo ambiente en los servicios. EN Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 138 A la fecha no se ha encontrado evidencia en relacion a la todo caso podrian emplearse horarios resistencia que podria o no general la rifampinica al darla de diferenciados. manera masiva en los contactos. Para ello se requerirá mayor personal,en la niño prom 10 kg práctica las técnicas de enfermería realizan el grosor del trabajo. En ese sentido es importante esq tradicional considerar evitar una recaga al personal. isionazida 1 (0.08) tableta diaria por 180 dias: 14.90 soleS esq alterno: rifampicina 5ml diario por 3 meses (14 soles). cada 12 dias 1 frasco jarabe. Para 90 dias serequiere 8 frascos (112 soles) isionazida 1 (0.08) por 90 dias: 7.5 soles tto farmacológico total: 119.75 fuente: CENARES RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 139 Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ● ○ CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos recomienda que podria oferecerse rifampicina mas isoniazida or tres meses como una alternativa en menores de 18 años con tb latente. Esta es una recomendacion condicionalbasada en evidencia de muy baja calidad. Consideraciones Etsa rcomendacion implica una fuerte adecuacion de los servicios de salud para hacerla factible COnsiderar la posibilidad de incluiir otros escenarios 8ejm CRED, cideos conferencias) par aotrogar el tto. Justification Disminuye la duración del tto y la frecuencia de la necesidad de acudir al eess, optimizando la adherencia. Subgroup considerations TB.Latent. 2018.OMS PG 3 -Isoniazid monotherapy for 6 months is recommended for treatment of LTBI in both adults and children in countries with high and low TB incidence. (Strong recommendation, high-quality evidence. Existing recommendation). (No es el caso de Perú) -Rifampicin plus isoniazid daily for 3 months should be offered as an alternative to 6 months of isoniazid monotherapy as preventive treatment for children and adolescents aged < 15 years in countries with a high TB incidence. (Strong recommendation, low-quality evidence. New recommendation) (Si es el caso). The same evidende support ours recommendation En ese sentido, luego de analizar la evidencia considerada por la GPC de la OMS 2018 sobre TB latente, el panel podria considerar recomendar rifampicina mas isoniazida por 3 meses Implementation considerations En la eleccion del tto preventivo de R+I POR 3-4 meses o la monoterapia con Isoniacida, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos: - Valoracion clínica de los potenciales efectos adversos de ambos esquemas en relaciona la tolerancia y disposición del paciente - Preferencia y disponibilidad del paciente - Si es costeable - Disponibilidad del medicamento - Valoracion clínica de los potenciales efectos adversos de ambos esquemas en relaciona la tolerancia y disposición del paciente Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 140 Research priorities Presentación del medicamento: jarabe para los niños. Evaluación económica del uso de rifampicina + isoniazida o solo isoniazida. PREGUNTA 6 Debería usarse rifapentina e isoniazida 3 meses semanales vs monoterapia con isoniazida para menores de 18 años con TB latente? POPULATION: menores de 18 años con TB latente INTERVENTION: rifapentina e isoniazida 3 meses semanales COMPARISON: monoterapia con isoniazida MAIN OUTCOMES: EFICACIA DEL TRATAMIENTO (seguimiento: rango 3 meses a 33 meses ; evaluado con : Casos de TB detectados por confirmación de cultivo o diagnóstico clínico con criterios CDC y ATS); TERMINACIÓN DEL TRATAMIENTO (seguimiento: media 3 años ; evaluado con : Culminación del tratamiento); ADHERENCIA DEL TRATAMIENTO (seguimiento: media 3 años ; evaluado con : Interrupción del tratamiento a causa de eventos adversos); SETTING: ¿Debería ofrecerse rifapentina e isoniazida 3 meses semanales como un régimen alternativo a la monoterapia con isoniazida para el tratamiento de la LTBI en países con alta incidencia de TB? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Asubstantial portion of the global burden of active and latent tuberculosis (TB) is ○ Probably no found in children.(1) Treatment of latent Mycobacterium tuberculosis infection ○ Probably yes ● Yes (LTBI) in children is beneficial, both for the child and for public health, because it ○ Varies prevents development of TB and limits future M tuberculosis transmission.(2-3). ○ Don't know Soonafter effective treatment was established for active TB, studies began to determine whether treatment of LTBI could prevent active TB, aswell as inwhat settings and with what duration. In the 1950s and 1960s, (4-5) established that isoniazid givendaily for 12months waseffective in preventingTBin adultsandchildrenwithLTBI. Shorter LTBI treatment regimens are associatedwithimproved adherenceandtreatment completion in adults and children.(6-7) 1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2012. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2012. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 141 2. Morrison J, PaiM, Hopewell PC. Tuberculosis and latent tuberculosis infection in close contacts of people with pulmonary tuberculosis in low-income and middle- income countries: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2008;8(6):359-368. 3. Rutherford ME, Hill PC, Triasih R, Sinfield R, van Crevel R, Graham SM. Preventive therapy in children exposed to Mycobacterium tuberculosis: problems and solutions. Trop Med Int Health. 2012; 17(10):1264-1273. 4. Lincoln EM. The effect of antimicrobial therapy on the prognosis of primary tuberculosis in children. Am Rev Tuberc. 1954;69(5):682-689. 5. Lincoln EM, Vera Cruz PG. Progress in treatment of tuberculosis: results of antimicrobial therapy in a group of 420 children with tuberculosis. Pediatrics. 1960;25(6):1035-1042. 6. Horsburgh CR Jr, Goldberg S, Bethel J, et al; Tuberculosis Epidemiologic Studies Consortium. Latent TB infection treatment acceptance and completion in the United States and Canada. Chest. 2010;137(2):401-409. 7. Spyridis NP, Spyridis PG, Gelesme A, et al. The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11- year randomized study. Clin Infect Dis. 2007;45(6):715- 722. Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial Villarino 2015 ○ Small ○ Moderate Of 471 in the combination-therapy group, 415 (88.1%) completed treatment vs ○ Large 351 of 434 (80.9%) (P = .003). ○ Varies Neither arm had any hepatotoxicity or treatment-attributed death. ○ Don't know None of the 471 in the combination-therapy group developed tuberculosis vs 3 of 434 (cumulative rate, 0.74%) in in the isoniazid-only group, Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Villarino 2015 ○ Moderate ○ Small Of 471 in the combination-therapy group, 415 (88.1%) completed treatment vs ○ Trivial 351 of 434 (80.9%) (P = .003). ○ Varies Neither arm had any hepatotoxicity or treatment-attributed death. ○ Don't know None of the 471 in the combination-therapy group developed tuberculosis vs 3 of 434 (cumulative rate, 0.74%) in in the isoniazid-only group, Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 142 Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low See GRADE tables ● Low ○ Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Important Las madres de los niños con TB consideran que el tiempo (6 meses) es largo. uncertainty or variability ● Possibly important uncertainty or variability ○ Probably no important uncertainty or variability ○ No important uncertainty or variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the Villarino 2015 comparison ○ Probably Of 471 in the combination-therapy group, 415 (88.1%) completed treatment vs favors the 351 of 434 (80.9%) (P = .003). comparison Neither arm had any hepatotoxicity or treatment-attributed death. ○ Does not favor either the None of the 471 in the combination-therapy group developed tuberculosis vs 3 of intervention or 434 (cumulative rate, 0.74%) in in the isoniazid-only group, the comparison ○ Probably favors the intervention ● Favors the Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 143 intervention ○ Varies ○ Don't know Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No GuideliNes WHO LTIB.2018: n ○ Probably no ○ Probably yes A new systematic review was conducted to compare the effectiveness of a 3- ● Yes month weekly regimen of rifapentine plus isoniazid with that of isoniazid ○ Varies monotherapy. The review covered TWO RCTs, which were analysed for children ○ Don't know and adolescents, who could not be stratified according to HIV status because the relevant studies were lacking. No significant difference was found in the incidence of active TB between participants given a 3-month weekly regimen of rifapentine plus isoniazid and 6 or 9 months of isoniazid monotherapy (RR 0.73, 95% CI 0.23;2.30). Furthermore, the risk for hepatotoxicity was significantly lower with the 3-month weekly regimen of rifapentine plus isoniazid in adults with HIV (RR 0.26, 95% CI 0.12;0.55) and those without HIV (RR 0.16, 95% CI 0.10;0.27). The weekly regimen was also associated with a higher completion rate in all subgroups (adults with HIV: RR 1.25, 95% CI 1.01;1.55; adults without HIV: RR 1.19, 95% CI 1.16;1.22, children and adolescents: RR 1.09, 95% CI 1.03;1.15). In all the studies, the 3-month regimen of weekly rifapentine plus isoniazid was given under direct observation. CDC. Update of Recommendations for Use of Once-Weekly Isoniazid-Rifapentine Regimen to Treat Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Morbidity and Mortality Weekly Report. S Department of Health and Human Services/Centers for Disease Control and Prevention. June 29, 2018. Vol. 67. No. 25 CDC continues to recommend use of the short-course combination regimen of once-weekly isoniazid-rifapentine for 12 weeks (3HP) for treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) in adults. With regard to age limits, HIV infection, and administration of the treatment, CDC now also recommends the following: • use of 3HP in persons aged 2–17 years; •use of 3HP in persons with LTBI who are living with human immunodeficiency virus (HIV) infection, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and taking antiretroviral medications with acceptable drug-drug interactions with rifapentine*; and • use of 3HP by directly observed therapy (DOT) or self-administered therapy (SAT) in persons aged ≥2 years; the health care provider should choose the mode of administration (DOT versus SAT) based on local practice, individual patient attributes and preferences, and other considerations, including risk Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 144 for progression to severe forms of tuberculosis disease. Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No ○ Probably no Guideline: WHO. LTI2018pg 3 ○ Probably yes ● Yes The selection of treatment options by programmes and clinicians should consider ○ Varies the characteristics of the clients who are to receive treatment to ensure that it is ○ Don't know not only initiated but also completed. The GDG noted that all the treatment options can be self-administered. An RCT showed that self-administered treatment of the 3-month regimen of weekly rifapentine plus isoniazid is not inferior to directly observed treatment (Garcia 2014); however, there is little further evidence on self-administration of this regimen. The GDG noted that a requirement for a direct observation could be a significant barrier to the implementation. The GDG further noted that individuals receiving treatment, clinicians providing treatment and programme managers prefer shorter to longer regimens CDC. Update of Recommendations for Use of Once-Weekly Isoniazid-Rifapentine Regimen to Treat Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Morbidity and Mortality Weekly Report Evaluate all patients for active tuberculosis disease both before and during treatment of LTBI. • Inform the patient or parents or legal guardians about possible adverse effects and instruct them to seek medical attention when symptoms of possible adverse reaction first appear; particularly drug hypersensitivity reactions, rash, hypotension, or thrombocytopenia. • Conduct monthly evaluations to assess treatment adherence and adverse effects, with repeated patient education regarding adverse effects at each visit. • Conduct blood tests at subsequent clinical encounters for patients whose baseline testing is abnormal and for others at risk for liver disease. Discontinue 3HP if a serum AST concentration is ≥5 times the upper limit of normal in the absence of symptoms or ≥3 times the upper limit of normal in the presence of symptoms. • In case of a possible severe adverse reaction, discontinue 3HP and provide supportive medical care. Conservative management and continuation of 3HP under observation can be considered in the presence of mild to moderate adverse events as determined by health care provider. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 145 RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ○ ● CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos recomienda usar rifapentina e isoniazida en mayores de 2 años y menores de 18 años con Tb Latente. Esta es una recomendacion fuerte basada en evidencia de baja calidad. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 146 Subgroup considerations La rifapentina e isoniazida semanalmente por 3 meses debe ofrecerse como una alternativa al régimen de 6 meses de isoniazida como un terapia rpeventiva en menores de 18 años considerando que Perú es un país de alta incidencia a TB. (Guideline: WHO. LTI2018) Dosis recomenadas para TB latente: - La rifapentina e isoniazida semanalmente por 3 meses (12 dosis) - Niños igual o mayores 12 años: Isoniazid: 15 mg kg , 2–11 years: isoniazid: 25 mg (por kg) Rifapentine: 10.0–14.0 kg = 300 mg 14.1–25.0 kg = 450 mg / Isoniazid, 900 mg Rifapentine, 900 mg Implementation considerations En la elección del tratamiento tanto los sistemas de salud como el personal de saludGuideline debe considerar las características de los pacientes que van a recibir el tratamiento con el fin de asegurar o viabilizar que este tratamiento será además de iniciado, completado. EL GEG considera que este tipo de tratamiento podría ser auto administrado, más aun cuando los recursos para viabilizar el DOT podrían significar una barrera para la implementaciónd e esta recomendación. El RCT de Garcia et al demuestra que el tratamiento de 3 meses en un régimen semanal de rifapentine e isoniazida no es inferor al DOT, sin embargo aun se reuiqre de mayor evidencia. EL panel de expertos a su vez considera que tanot los pacientes como el personal de salud prefiere regímenes mas cortos de tratamiento siempre que sean efectivos. Monitoring and evaluation Evaluar a todos los pacientes por tb activa antes y duante el tratamiento de TB latente. Informar al pacientes y a sus cuidadores los posibles efectos adversos e indicarles la búsqueda de atención médica cuando estos afectos adversos se manifiesten para su control y vigilancia. De acuerdo al CDC las principales reacciones en aparecer son reacciones de hipersensibilidad a las drogas como rash, hipotensión o trombocitopenia Realizar evaluaciones mensuales para vigilar la adherencia y efectos adversos, repitiendo la información sobre estos durante cada control al paciente. En caso de posibles efectos adeversos severos dincontinuar 3HP y dar atención médica El manejo conservador y la continuación de 3 HP bajo observación podría considerarce ante la presencia de efectos adversos leveas a moderados siemrpe que sean detemrinados por el personal de salud encargado del tratamiento. Research priorities Se requiere un protocolo de seguimiento y moniterio a la implementacion de esta recomendación. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 147 PREGUNTA 7 Debería usarse tratamiento preventivo farmacológico vs ningun tratamiento preventivo farmacológico para contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis MDR? POPULATION: contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis MDR INTERVENTION: tratamiento preventivo farmacológico COMPARISON: ningun tratamiento preventivo farmacológico MAIN OUTCOMES: Schaaf et al 2002 tto INH/PZA/EMB/ETA por 6 meses. Tb incidence; Adler Shohet et al 2014 tto LEV and PZA por 9 meses; Williams et al 2013 tto 2 fármacos por 6-12 meses; Incidencia en tb. Is Chemoprophylaxis for Child Contacts of Drug-Resistant TB Patients Beneficial? A Systematic Review; SETTING: ¿Debería recomendarse el tratamiento preventivo (farmacológico) para los contactos menores de 18 años de pacientes con tuberculosis MDR? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Recomendaciones basadas en evidencia para el tto de personas o ○ Probably no contactos que podrian tener tb latente con MDR luego del contacto ○ Probably yes con un paciente TB MDR son prácticamente ausentes ya que la ● Yes unica evidencia disponible a la fecha son estudios observacionales ○ Varies de corto espectro. Sin embargo ya se estan desarrollando ECA los ○ Don't know cuales informan ser concluidos spara fines del 2021. En ese sentido al momento, el grosor de estas recomendaicones estan basadas en consenso de expertos. (1) Suzanne Marks SM, Mase SR, Morris SB. Systematic Review, Meta- analysis, and Cost-effectiveness of Treatment of Latent Tuberculosis to Reduce Progression to Multidrug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2017 Jun 15;64(12):1670-1677. doi: 10.1093/cid/cix208. Review. PMID: 28329197 Free PMC Article Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial I. Suzanne. Systematic Review, Meta-analysis, and Cost- ○ Small effectiveness of Treatment of Latent Tuberculosis to Reduce ○ Moderate Progression to Multidrug-Resistant Tuberculosis (2017) ● Large ○ Varies Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 148 ○ Don't know Esta Rs realizada en evidencias que consideren contactos con LTBI tratados al menos con 1 fármaco del cual su MDR-TB index sea susceptible. Our PICO question was: “Among contacts to infectious MDR-TB patients with presumed MDR-LTBI, should MDR-LTBI treatment compared with no effective medical treatment be used?” Participants (contacts): " ... persons having contact to infectious MDR-TB, who had documented LTBI test reactivity or presumed (for children <5 years of age or living with human immunodeficiency virus [HIV]) LTBI, treated or untreated MDR-LTBI, and TB incidence rates.... We used individual study definitions of contacts and of LTBI, based on positive reactions to tuberculin skin tests (TSTs), but included child contacts <5 years of age or any contacts with HIV as having presumed LTBI and eligible for LTBI treatment regardless of TST result. We considered that persons having contact to infectious MDR-TB were effectively treated for LTBI if they received ≥1 medication " De los 6 estudios seleccionados, sólo 3 inlcuyó poblacion infantil (sin precisar los rangos): 1. "Adler-Shohet et al [22] observed 31 children with MDR-LTBI prospectively for 2 years in California. Twenty-six were treated with LEV and pyrazinamide (PZA) for 9 months, and 57% (15/26) completed treatment. Five children received no treatment. There was no TB incidence. While all treated children experienced adverse effects, 42% (11/26) resulted in treatment discontinuation. " 2. "Schaaf et al [21] performed a prospective observational study from 1994–2000 of 105 children <5 years of age who had household contact to infectious MDR-TB in South Africa. Molecular results were unavailable for some index cases. Forty-one (39%) received effective treatment with 3–4 drug combinations of INH/PZA/EMB/ETA (isoniacida, pirazinamida, etambutol, etionamida) for 6 months. All children completed ≥6 months of treatment and were followed for 30 months. Two of 41 (5%) treated children developed TB, vs 13 of 64 (20%) untreated children. While the use of ETA caused adverse gastrointestinal effects in some, all children continued to complete at least 6 months of therapy " 3. Williams et al [23] retrospectively reviewed 12 children with MDR-LTBI in the United Kingdom and followed them for 2 years. Regimens varied for the 8 treated children, but included 2 effective medications for 6–12 months and all completed. Four children received no treatment. There were no incident TB cases. Esta RS concluye que en general que: " We found a reduced risk of TB incidence with treatment for MDR-LTBI, suggesting effectiveness in prevention of progression to MDR-TB, and confirmed cost- effectiveness. therefore results should be cautiously interpreted. " II. Is Chemoprophylaxis for Child Contacts of Drug-Resistant TB Patients Beneficial? A Systematic Review 2018. Esta revisión encontró solo 2 estudios cuyos hallazgos reportados permitieron realizar un metanalisis, sugiriendo que el tto quimiprofilactico para los contactos pediatricos de pesonas con TB MDR es beneficioso, adicionando q evidencia que rechaze esta terapia es limitada. Entre estos dos estudios reporta los hallazgos de Schaff 2014 y los de: Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 149 Participants: " they were defned in the original study. For example, Seddon et al. 2013 defned “contacts” as children < 5 years of age with signifcant exposure to an infectious (sputum smear of culture positive) pulmonary MDR-TB source patient " " Seddon et al. (2013) described the tolerability and toxicity of a standard MDR-TB preventive therapy regimen given to childhood contacts of adults with ofoxacin-susceptible MDR-TB and described the treatment outcomes [7]. This study included children below 5 years of age and children living with human immunodefciency virus (HIV) infection below 15 years at the time of screening between May 2010 and April 2011. Children were initiated on preventive therapy with ofoxacin, ethambutol, and high dose isoniazid for a period of six months. A total of 186 childhood contacts were identifed, given preventive therapy, and followed up for a period of at least 12 months. " La revisión sistemática mas reciente (Padmapriyadarsini ,feb 2018) incluye un meta análisis en base a 2 estudios que cumplen los criterios de búsqueda y selección de artículos, en lo que se refiere a efectividad de efecto protector de Terapia preventiva (TP) para casos índice de TB MDR y presentación de efectos adversos de evalúen la tolerabilidad de la misma. Los datos fueron extraídos de dos estudios realizados en zona de alta incidencia de tuberculosis (Seddon en 2013 y Scaaf en 2003). El Meta análisis incluye grupo de intervención (al cual se le dio tratamiento) y un grupo control y compara estos dos brazos y concluye con grado de evidencia moderada que el tratamiento dado cumple en prevenir enfermedad. Sin embargo en el estudio de Seddon no tuvieron grupo control en forma intencional por la cual no pudieron comparar ellos el efecto benefactor de la terapia para contacto TB MDR dando ellos mismos una limitación a su estudio. Otra limitación probable es el periodo de seguimiento en casi la mayoría de paciente del grupo intervenido, el cual fue de solo un año efectivo y algunos hasta de dos años, aunque bien sabemos que el 90% de pacientes contacto que hace enfermedad lo hace dentro de los dos años siguientes a la infección. El estudio de Scaaf tiene en desfavor la poca cantidad de pacientes de la cohorte lo cual limita al estudio en extrapolar los resultados a la mayoría de niños. Respecto al meta análisis un factor de sesgo podría ser también que no especifica en los pacientes que recibieron intervención cuántos de ellos podrían haber estado previamente infectados, solo habla de contactos. Si bien no hay un método exacto de poder determinar si los pacientes están infectados por M. tuberculosis, este dato podría ser un sesgo importante porque no es lo mismo tener in paciente expuesto con infección o sin ella respecto al riego de progresión de la enfermedad. Aun así los datos aunque sean insuficientes parecen indicar que efectivamente la terapia preventiva en contactos TB MDR es beneficiosa y muy tolerable aunque no se puedan sacar conclusiones categóricas respecto a sus beneficios por la falta principalmente de población de estudio. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 150 Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large I. Suzanne. Systematic Review, Meta-analysis, and Cost- ○ Moderate effectiveness of Treatment of Latent Tuberculosis to Reduce ● Small Progression to Multidrug-Resistant Tuberculosis (2017) ○ Trivial ○ Varies Esta Rs realizada en evidencias que consideren contactos con LTBI ○ Don't know tratados al menos con 1 fármaco del cual su MDR-TB index sea susceptible. Our PICO question was: “Among contacts to infectious MDR-TB patients with presumed MDR-LTBI, should MDR-LTBI treatment compared with no effective medical treatment be used?” Participants (contacts): " ... persons having contact to infectious MDR-TB, who had documented LTBI test reactivity or presumed (for children <5 years of age or living with human immunodeficiency virus [HIV]) LTBI, treated or untreated MDR-LTBI, and TB incidence rates.... We used individual study definitions of contacts and of LTBI, based on positive reactions to tuberculin skin tests (TSTs), but included child contacts <5 years of age or any contacts with HIV as having presumed LTBI and eligible for LTBI treatment regardless of TST result. We considered that persons having contact to infectious MDR-TB were effectively treated for LTBI if they received ≥1 medication " De los 6 estudios seleccionados, sólo 3 inlcuyó poblacion infantil (sin precisar los rangos): 1. "Adler-Shohet et al [22] observed 31 children with MDR-LTBI prospectively for 2 years in California. Twenty-six were treated with LEV and pyrazinamide (PZA) for 9 months, and 57% (15/26) completed treatment. Five children received no treatment. There was no TB incidence. While all treated children experienced adverse effects, 42% (11/26) resulted in treatment discontinuation. " 2. "Schaaf et al [21] performed a prospective observational study from 1994–2000 of 105 children <5 years of age who had household contact to infectious MDR-TB in South Africa. Molecular results were unavailable for some index cases. Forty-one (39%) received effective treatment with 3–4 drug combinations of INH/PZA/EMB/ETA (isoniacida, pirazinamida, etambutol, etionamida) for 6 months. All children completed ≥6 months of treatment and were followed for 30 months. Two of 41 (5%) treated children developed TB, vs 13 of 64 (20%) untreated children. While the use of ETA caused adverse gastrointestinal effects in some, all children continued to complete at least 6 months of therapy " 3. Williams et al [23] retrospectively reviewed 12 children with MDR-LTBI in the United Kingdom and followed them for 2 years. Regimens varied for the 8 treated children, but included 2 effective medications for 6–12 months and all completed. Four children received no treatment. There were no incident TB cases. Esta RS concluye que en general que: " We found a reduced risk of TB incidence with treatment for MDR-LTBI, suggesting effectiveness Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 151 in prevention of progression to MDR-TB, and confirmed cost- effectiveness. therefore results should be cautiously interpreted. " II. Is Chemoprophylaxis for Child Contacts of Drug-Resistant TB Patients Beneficial? A Systematic Review 2018. Esta revisión encontró solo 2 estudios cuyos hallazgos reportados permitieron realizar un metanalisis, sugiriendo que el tto quimiprofilactico para los contactos pediatricos de pesonas con TB MDR es beneficioso, adicionando q evidencia que rechaze esta terapia es limitada. Entre estos dos estudios reporta los hallazgos de Schaff 2014 y los de: Participants: " they were defned in the original study. For example, Seddon et al. 2013 defned “contacts” as children < 5 years of age with signifcant exposure to an infectious (sputum smear of culture positive) pulmonary MDR-TB source patient " " Seddon et al. (2013) described the tolerability and toxicity of a standard MDR-TB preventive therapy regimen given to childhood contacts of adults with ofoxacin-susceptible MDR-TB and described the treatment outcomes [7]. This study included children below 5 years of age and children living with human immunodefciency virus (HIV) infection below 15 years at the time of screening between May 2010 and April 2011. Children were initiated on preventive therapy with ofoxacin, ethambutol, and high dose isoniazid for a period of six months. A total of 186 childhood contacts were identifed, given preventive therapy, and followed up for a period of at least 12 months. " La revisión sistemática mas reciente (Padmapriyadarsini ,feb 2018) incluye un meta análisis en base a 2 estudios que cumplen los criterios de búsqueda y selección de artículos, en lo que se refiere a efectividad de efecto protector de Terapia preventiva (TP) para casos índice de TB MDR y presentación de efectos adversos de evalúen la tolerabilidad de la misma. Los datos fueron extraídos de dos estudios realizados en zona de alta incidencia de tuberculosis (Seddon en 2013 y Scaaf en 2003). El Meta análisis incluye grupo de intervención (al cual se le dio tratamiento) y un grupo control y compara estos dos brazos y concluye con grado de evidencia moderada que el tratamiento dado cumple en prevenir enfermedad. Sin embargo en el estudio de Seddon no tuvieron grupo control en forma intencional por la cual no pudieron comparar ellos el efecto benefactor de la terapia para contacto TB MDR dando ellos mismos una limitación a su estudio. Otra limitación probable es el periodo de seguimiento en casi la mayoría de paciente del grupo intervenido, el cual fue de solo un año efectivo y algunos hasta de dos años, aunque bien sabemos que el 90% de pacientes contacto que hace enfermedad lo hace dentro de los dos años siguientes a la infección. El estudio de Scaaf tiene en desfavor la poca cantidad de pacientes de la cohorte lo cual limita al estudio en extrapolar los resultados a la mayoría de niños. Respecto al meta análisis un factor de sesgo podría ser también que no especifica en los pacientes que recibieron intervención cuántos de ellos podrían haber estado previamente infectados, solo habla de contactos. Si bien no hay un método exacto de poder determinar si los pacientes están infectados por M. tuberculosis, este dato podría ser un sesgo importante porque no es lo mismo tener in paciente expuesto con infección o sin ella respecto al riego de progresión de la enfermedad. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 152 Aun así los datos aunque sean insuficientes parecen indicar que efectivamente la terapia preventiva en contactos TB MDR es beneficiosa y muy tolerable aunque no se puedan sacar conclusiones categóricas respecto a sus beneficios por la falta principalmente de población de estudio. Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low See GRADE tables ○ Low ● Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Important Socialización con la familia: Dentro de las medidas que ha adoptado uncertainty or una familia tras el diagnóstico de TB, están el uso de mascarilla por variability parte de la menor y la separación de la habitación a una privada. ○ Possibly important Acudir al centro de salud: Las entrevistadas mencionaron dificultad uncertainty or para acudir al centro de salud porque deja de trabajar y por el gasto variability que implica. Sin embargo, una de las madres de una menor de 11 ○ Probably no años mencionó que a veces la menor acude sola. important uncertainty or variability ○ No important uncertainty or variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the En aquellos que recibieron y no tto y entre aquellos que cumplieron comparison o no tto. ○ Probably favors the 1. En la RS Suzanne Marks comparison Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 153 ○ Does not Adler-Shohet et al. De 31 niños confirmados como MDR-TBL, 5 no favor either the recibieron tto, todos losq recibieron tto presentaron efectos intervention or adversos y 42% tuvo disconinuidad en el tto 8en el esquema de pza, the comparison que no e susual emplear) ○ Probably favors the "Schaaf et al. 105 children <5 years of age who had household intervention contact to infectious MDR-TB in South Africa. Molecular results ● Favors the were unavailable for some index cases. Forty-one (39%) received intervention effective treatment with 3–4 drug combinations of ○ Varies INH/PZA/EMB/ETA (isoniacida, pirazinamida, etambutol, ○ Don't know etionamida) for 6 months ( you have 61% dont received). All children (41) completed ≥6 months of treatment and were followed for 30 months. Two of 41 (5%) treated children developed TB, vs 13 of 64 (20%) untreated children. While the use of ETA caused adverse gastrointestinal effects in some, all children continued to complete at least 6 months of therapy " Williams et al [23] retrospectively reviewed 12 children with MDR- LTBI in the United Kingdom and followed them for 2 years. Regimens varied for the 8 treated children, but included 2 effective medications for 6–12 months and all completed. Four children received no treatment. There were no incident TB cases. 2. En la RS de Padmapriyadarsini 2018, se concluye que todos los estudios reportan adversos efectos en todos los fármacos empleados, los cuales fueron mayores con etionamida y pirazinamida y menores con las fluorquinolonas . La discontinuidad del tto fue reportado principalmente en contactos con etionamida por los efectos gastrointestinales. Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No OMS Guideline 2018. LTIB: adicionar lista de chequeo para faciliatr el ○ Probably no monitoreo ○ Probably yes In selected high-risk household contacts of patients with multidrug- ● Yes resistant tuberculosis, preventive treatment may be considered confirmar q es tb latente (sin importar la edad) ○ Varies based on individualised risk assessment and a sound clinical ○ Don't know justification. (levofloxacinao con ethambutol o sin ethambutol ) OMS Guideline 2018. LTIB: Remarks -The preventive treatment should be individualized after a careful assessment of the intensity of exposure, the certainty of the source case, reliable information on the drug resistance pattern of the source case and potential adverse events. -The preventive treatment should be given only to household contacts at high risk (e.g. children, people receiving immunosuppressive therapy and people living with HIV). The drugs should be selected according to the drug susceptibility profile of the source case. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 154 -Confirmation of infection with LTBI tests is required. -This recommendation must not affect on-going placebo-controlled clinical trials of MDR-TB contacts on ethical grounds. The results of such clinical trials are crucial for updating this recommendation. -Strict clinical observation and close monitoring for the development of active TB disease for at least 2 years are required, regardless of the provision of preventive treatme Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No No es un nro grande (pacientes) ○ Probably no ○ Probably yes ya contamos con levofloxacina ● Yes implica que sea supervisado (DOT) esto implica ○ Varies un fortalecimiento de los recursos humanos ○ Don't know Adecuacion de ambiente para MDR y aquellos que no lo son RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 155 JUICIO ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ● ○ CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos recomienda usar el tto preventivo farmacológico en los contactos menores de 18 años con tblatente confirmada de pacientes con TB MDR. Esta es una recomendacion condicional fuerte a favor de la intervencion. CONSIDERACIONES: - Este tratamiento preventivo debe ser individualizado luego de una evaluación clínica sobre la intensidad de la exposición, la certeza del caso índice y la información disponible sobre la resistencia farmacológicass del caso indicie incluyendo los potenicales efectos adversos. -El tratamiento preventivo debe entregarse solo a menores de 18 años contactos intradomiciliarios de alto riesgo. -La selección del fármaco debe realizarse según la suceptibilidad farmacológica del caso indice -Se requiere la confirmación de infección de TB latente -Se debe realizar una observación clínica estricta y un monitoreo cercano como minimo ed 2 años para vigilar el desarrollo de TB activa a pesar de la provisión de tratamiento preventivo En ese sentido, el panel de expertos recomienda usar tratamiento preventivo en los contactos mas proximos (familiares con los que conviven) de pacientes con TB MDR según su riesgo individual y condición clínica Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 156 PREGUNTA 8 Debería usarse Rifampicina por 4 meses vs ningún tratamiento farmacológico para contactos menores de 18 años de pacientes con TB pulmonar resistente a isoniazida? POPULATION: contactos menores de 18 años de pacientes con TB pulmonar resistente a isoniazida INTERVENTION: Rifampicina por 4 meses COMPARISON: ningún tratamiento farmacológico MAIN OUTCOMES: Tochon et al 2011. Management of young children in contact with an adult with drug-resistant tuberculosis, France, 2004–2008; Livengood. 1985. Isoniazid-Resistant Tuberculosis A Community Outbreak and Report of a Rifampin Prophylaxis Failure.; SETTING: ¿Cual es la seguridad y eficacia de otorgar tratamiento preventivo con rifampicina por 4 meses en contactos de pacientes con TB pulmonar resistente a la isoniazida? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Isoniazid (H) is one of the most important first-line medicines for the En nuestro país hay alta incidencia ○ Probably no treatment of active tuberculosis (TB) and latent TB infection (LTBI), a isoniazida. ○ Probably yes with high bactericidal activity and a good safety profile. The ● Yes emergence of TB strains resistant to isoniazid threaten to reduce the ○ Varies effectiveness of TB treatment (1). About 8% of TB patients worldwide ○ Don't know are estimated to have rifampicin-susceptible, isoniazid-resistant TB (Hr-TB). 1. Global tuberculosis report 2017 [WHO/HTM/TB/2017.23] Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259366/1/9789241565516- eng.pdf?ua=1 World Health Organization: Geneva. 2017. Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial Tochon et al 2011. Management of young children in contact with an En nuestro contexto la resistencia a ○ Small adult with drug-resistant tuberculosis, France, 2004–2008 isoniazida es elevada ○ Moderate ● Large Es un esutdio observacional de 10 niños menores de 2 años expuestos Se plantea la necesidad de ○ Varies a indices monoresistentes. Dos de ellos su caso indice (abuela y madre) investigacion en relacion a la ○ Don't know era resistente a isoniazida. Uno recibio tto de isoniazida, rifampicina e resistencia a isoniazida pirazinamida por 6 meses (buena tolerancia, placa adecuada y aspirad Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 157 gástrico negativo al final de tto) , el otro niño recibio rifampicina y Tener en cuenta el riesgo en pirazinamida (120 dias). Molestias gastrointestinales. No hizo TB. relacion a la edad del menor: mientras mas pequeño mayor Livengood. 1985. Isoniazid-Resistant Tuberculosis A Community riesgo de enfermedad Outbreak and Report of a Rifampin Prophylaxis Failure. Only 2 case reports: 1. Un paciente con tb pulmonar y resistencia isionazida de sus 104 contactos mas cercanos (familiares y compañeros de trabajo) 44 PPD positivo y se les dió tto preventivo con rifampicina y etambutol. Solo la mitad completo el tto. 2. Una paciente cuyo indice fue su esposo con tb activa y resistente a isoniazida comenzo tto con rifampicina 600 mg/kg por 1 año con buena adherencia y resultados sin embago su esposo empeoró y ella tb desarrolló tb. Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Tochon et al 2011. Management of young children in contact with an ○ Moderate adult with drug-resistant tuberculosis, France, 2004–2008 ○ Small ● Trivial Es un esutdio observacional de 10 niños menores de 2 años expuestos ○ Varies a indices monoresistentes. Dos de ellos su caso indice (abuela y madre) ○ Don't know era resistente a isoniazida. Uno recibio tto de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por 6 meses (buena tolerancia, placa adecuada y aspirad gástrico negativo al final de tto) , el otro niño recibio rifampicina y pirazinamida (120 dias). Molestias gastrointestinales. No hizo TB. Livengood. 1985. Isoniazid-Resistant Tuberculosis A Community Outbreak and Report of a Rifampin Prophylaxis Failure. Only 2 case reports: 1. Un paciente con tb pulmonar y resistencia isionazida de sus 104 contactos mas cercanos (familiares y compañeros de trabajo) 44 PPD positivo y se les dió tto preventivo con rifampicina y etambutol. Solo la mitad completo el tto. 2. Una paciente cuyo indice fue su esposo con tb activa y resistente a isoniazida comenzo tto con rifampicina 600 mg/kg por 1 año con buena adherencia y resultados sin embago su esposo empeoró y ella tb desarrolló tb. Certainty of evidence What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 158 ○ Very low See grade tables. ● Low ○ Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ● Important Socialización con /barrio/escuela/amigos uncertainty or variability Las entrevistadas evitan que los menores salgan, no la envía al ○ Possibly important nido/colegio. “Ella iba al colegio y tiene sus amiguitas, pero ahora ya uncertainty or no las ve y está aburrida en la casa”. variability Una entrevistada expresa el miedo de la menor por un posible rechazo ○ Probably no de sus amigos. “Ella tiene pena porque no ve a sus amigas y tiene important uncertainty miedo de que cuando regrese al colegio no se quieran acercar a ella” or variability ○ No important uncertainty or variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the comparison ○ Probably favors the comparison ○ Does not favor either the intervention or the comparison ○ Probably favors the intervention ● Favors the intervention ○ Varies ○ Don't know Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No El clínico podria considerar en la situacion donde el caso indice del El tto por el momento debe ○ Probably no contacto (expuesto o con TB latente) sea un paciente con TB pulmonar dirigirse al infectado 8TB latente) ○ Probably yes Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 159 ● Yes resistente a isoniazida otorgar el tratamiento para tb latente segpun el ○ Varies esquema sugerido por ○ Don't know OMS.TBLT. GUIDELINE 2018. In countries with a high TB incidence, children aged ≥ 5 years, adolescents and adults who are household contacts of people with bacteriologically confirmed pulmonary TB who are found not to have active TB by an appropriate clinical evaluation or according to national guidelines may be given TB preventive treatment. Remarks: "-The preventive treatment should be individualized after a careful assessment of the intensity of exposure, the certainty of the source case, reliable information on the drug resistance pattern of the source case and potential adverse events. -The preventive treatment should be given only to household contacts at high risk (e.g. children, people receiving immunosuppressive therapy and people living with HIV). -The drugs should be selected according to the drug susceptibility profile of the source case. Confirmation of infection with LTBI tests is required. -Recommended dosages: Daily rifampicin alone for 3–4 months: Children, 15 mg (range, 10–20 mg): Maximum dose 600 mg" Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No valorar: ○ Probably no ○ Probably yes -otorgar el tto preventivo ● Yes farmacológico a los contactos ○ Varies menores de 5 años ○ Don't know independientemente del resultado del PPD -otrogar el tto preventivo farmacolkógico a los mayores de 5 años otorgar tto solo a los que presentesn PPD positivo previo descarte tb activa. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 160 RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial EFFECTS Varies Don't know CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Does not favor Probably either the Probably BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or favors the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for recommendation for the for the intervention the intervention either the intervention or intervention the comparison ○ ○ ○ ● ○ Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 161 CONCLUSIONES Recommendation El panel de expertos sugiere otorgar tto preventivo farmacológico con rifampicina en contactos menores de 18 años resistentes a isoniazida condicional a las siguientes consideraciones: -Otorgar el tto preventivo farmacológico a los contactos menores de 5 años independientemente del resultado del PPD, previo descarte tb activa. -Otorgar el tto preventivo farmacológico a los mayores de 5 años otorgar tto solo a los infectados, previo descarte tb activa. Esta es una recomendación leve basada en evidencia de baja calidad Research priorities Se plantea la necesidad de generar evidencias en relacion a la resistencia a la isoniazida en nuestro contexto, por lo menos local. Definir qué método debe utilizarse para definir resistencia a isoniazida. Definir que nos da seguridad de que es resistente a isoniazida?, cual prueba solo genotype, o se confirma por cultivo (prom de 2 meses). (esta será una necesidad de investigación) Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 162 PREGUNTA 9 Debería usarse terapias preventivas farmacológicas vs terapias preventivas NO farmacológicas para todos los contactos menores de 18 años de pacientes con TB activa en instituciones? POPULATION: todos los contactos menores de 18 años de pacientes con TB activa en instituciones INTERVENTION: terapias preventivas farmacológicas COMPARISON: terapias preventivas NO farmacológicas MAIN OUTCOMES: Health system strengthening; Health education; Improved preventive therapy.; SETTING: Para personas en entornos institucionales (incluidos hospitales, escuelas, residencias, refugios para personas sin hogar, prisiones y establecimientos religiosos) que tienen TB activa sospechosa o confirmada, ¿Se deberia dar terapias farmacológicas preventivas a todos los contactos menores de 18 años de pacientes con TB? EVALUACIÓN Problem Is the problem a priority? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Children <15 years contribute approximately 10±20% of El desafio esta en como abordar a los niños que ○ Probably no disease burden in TB-endemic areas [1]. The risk of TB estan expuestos a peronas con TB en ○ Probably yes disease progression in children is significantly higher than in instituciones como escuelas, nidos, guarderias. ● Yes adults, particularly in children <5 years [2, 3]. Additionally, ○ Varies there is increased risk of TB during adolescence [5, 6], EN experiencias en el Calleo, en enfoque TPI se ○ Don't know which may result from new infection or progression of dirige a centros educativos, si hay un caso de tb latent TB infection to active disease. el enfoque es el aula, se enfoca en los niños que se encuentran en el aula y se hace un Although young children are at great risk of progressing to descarte de TB a toda el aula. severe disease and death [4], isoniazid preventive therapy (IPT) decreases the progression of TB disease by 59% in this Pero para ello hay que articular con la esucela y vulnerable population [5]. instancias superiores como la UGEL. Given the significant burden of TB disease in young Hasta el momento de la búsqueda la children, and the continued challenges in child TB información es epidemiológica, se habla de diagnostics, successful cuántos tienen TB en una institución. No hay estudios prospectivos, que evalúen cómo ha implementation of child contact management (CCM) is an funcionado un determinada intervención. Hay important upstream strategy to prevent TB in children. CCM necesidad de una investigación operativa. is also an opportunity for early case detection and treatment [6]. En el enfoque de escuelas un contacto priorizado estaria representaod por los 1. Dodd PJ, Gardiner E, Coghlan R, Seddon JA. Burden of compañeros del aula. childhood tuberculosis in 22 high-burden countries: a mathematical modelling study. Lancet Glob Health. 2014; 2(8):e453±9. https://doi.org/10.1016/ S2214- 109X(14)70245-1 PMID: 25103518 2. Marais BJ. Childhood tuberculosis: epidemiology and natural history of disease. Indian J Pediatr. 2011; Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 163 78(3):321±7. https://doi.org/10.1007/s12098-010-0353-1 PMID: 21213073 3. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhoodintra- thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis. 2004; 8(4):392±402. PMID: 15141729 4. Zar HJ, Pai M. Childhood tuberculosisÐa new era. Paediatr Respir Rev. 2011; 12(1):1±2. https://doi. org/10.1016/j.prrv.2010.09.004 PMID: 21172667 5. Ayieko J, Abuogi L, Simchowitz B, Bukusi EA, Smith AH, Reingold A. Efficacy of isoniazid prophylactic therapy in prevention of tuberculosis in children: a meta-analysis. BMC Infect Dis. 2014; 14:91. https:// doi.org/10.1186/1471- 2334-14-91 PMID: 24555539 6. World Health Organization. Systematic screening for active tuberculosis: an operational guide. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2015. http://www.who.int/tb/ publications/systematic_screening/en/. Accessed on Jun 22, 2017. Desirable Effects How substantial are the desirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Trivial Child contact management (CCM)in high tuberculosis Para nuestro contexto se requiere investigacion ● Small burden countries: A mixedmethods systematic review. opertaiva en relacion a las intervneciones ○ Moderate preventivas que se realizan en escuelas o ○ Large Esta RS buscó que estrategias se habian implementado, los guarderias, que incluyan un seguimiento y ○ Varies resultados que sehayan obtenido en relacion al CCM. En tre descripción detallada de las intervenciones. ○ Don't know sus resultados encontraron el uso de isionazida como terapia preventiva y siete desafios: 1-Infraestructura: falta de priorizacion del prog nac de TB, de documentos normativos que orienten la práctica clínica, gestion, monitoreo y evaluación, recursos insuficientes 2-Vacion de Información, sobre los casos indices, en los pacientes, en el personal de salud, en como se da la educación en slud y su comprension insuficiente por parte del paciente 3- Actitudes: percepción de riesgo, relacion entre le provedor d salud y paciente 4-Estigma 5-Acceso. costos del transporte, pruebas, tto, tiempo, cordinación 6-"Competing priorities" prioridades de la familia 7-Tratamiento: Encontrando como barrera, el tamaño de la pildora, el sabor, la duración, los efectos adversos, el que Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 164 algunos padres no puedan darles la medicina al niños todos los dias o olviden hacerlo. "IPT initiation. In 24/37 studies that included information regarding IPT initiation, rates varied between a low of 2.3% initiation in a Kenyan study and a high of 100% initiation in studies from India and Ethiopia. In 38% (9/24) of studies, initiation rates of <50% were reported. IPT completion. In 17/34 studies, which included information regarding IPT completion, rates varied between a completion rate of 0% in a South African study to 94.5% completion in a study from the Gambia. In 59% (10/17) of studies, completion rates of <50% were reported. There was one study that measured adherence using a urine test, showing that of those who completed IPT, 255/310 (82%) had good adherence." Improved preventive therapy. Fourteen studies recommended improving preventive therapy delivery, which includes studying the efficacy and feasibility of implementing shorter regimens (n = 6), ensuring availability of INH (n = 4), synchronizing index case and child contact visits (n = 1), and creating child friendly formulations (n = 5). A su vez hallaron las recomendaciones que daba cada uno de los estudios seleccionado relacionados al: -fortalecimiento del sistema de salud -educacion en salud -fortalecer la terapia preventiva: Los estudios incluidos recomendaron la necesidad de estudiar la eficacia y factibilidad de tratamientos de menor duración, la disponibilidad de la isoniazida, la sincronizacion de lso casos indices y sus contactos, crear presentaciones farmacológicas mas empáticas para los niños. OBS: Explica principalmente sobre los desafios que tienen en la manEjo de contactos a nivel de sistema y las recomendaciones que dan sin mencionar cuales son las alternativas de terapia preventiva, exepto por la isoniazida Fox 2017. Revew. Preventing the spread of multidrug- resistant tuberculosis and protecting contacts of infectious cases. Among infected contacts, preventive therapy promises to reduce the risk of disease progression. This is supported by observational cohort studies, but randomized trials are urgently needed to confirm these observations and guide policy formulation. Non farmacological alternatives to reduce progression to disease : -Facility-based administrative controls include cough triage systems and management of patient flows to separate Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 165 possible TB or MDR/XDR-TB patients. -There is limited evidence to quantify the impact of standardized administrative measures, but common-sense approaches are likely to be cost-effective. --Engineering and environmental controls may include improved ventilation, directed airflow and use of ultraviolet light for germicidal irradiation -Small particulate filters, such as N95 masks, protect the wearer from airborne infection, but are expensive, must be tight fitting to prevent air leaks and should be worn during all patient encounters. -Washable cloths or single-use surgical facemasks do not protect the If worn by infectious patients, surgical facemasks may reduce aerosol production and offer some protection to people in close proximity. Obligatory wearing of facemasks reduced the rate of infection by 56% (33%e70.5%) in MDR-TB wards in South Africa, indicating the inadequacy of this strategy if used in isolation . However, ensuring that infectious patients wear facemasks is challenging and may offer false reassurance to staff. -Screening of close contacts of infectious patients is an important public health priority, with early detection providing benefits for both individuals and the population. Household contact investigation is important to screen symptomatic members, especially vulnerable young children and those who are immunocompromised -At the community level, routine use of molecular typing and social network analysis should alert public health officials to transmission hotspots and identify additional high-risk groups for whom screening may be required. Farmacological alternatives to reduce progression to disease Preventive therapy and Inmunization Undesirable Effects How substantial are the undesirable anticipated effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Large Child contact management (CCM)in high tuberculosis ○ Moderate burden countries: A mixedmethods systematic review. ● Small ○ Trivial Esta RS buscó que estrategias se habian implementado, los ○ Varies resultados que sehayan obtenido en relacion al CCM. En tre ○ Don't know sus resultados encontraron el uso de isionazida como terapia preventiva y siete desafios: 1-Infraestructura: falta de priorizacion del prog nac de TB, de documentos normativos que orienten la práctica clínica, gestion, monitoreo y evaluación, recursos insuficientes Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 166 2-Vacion de Información, sobre los casos indices, en los pacientes, en el personal de salud, en como se da la educación en slud y su comprension insuficiente por parte del paciente 3- Actitudes: percepción de riesgo, relacion entre le provedor d salud y paciente 4-Estigma 5-Acceso. costos del transporte, pruebas, tto, tiempo, cordinación 6-"Competing priorities" prioridades de la familia 7-Tratamiento: Encontrando como barrera, el tamaño de la pildora, el sabor, la duración, los efectos adversos, el que algunos padres no puedan darles la medicina al niños todos los dias o olviden hacerlo. "IPT initiation. In 24/37 studies that included information regarding IPT initiation, rates varied between a low of 2.3% initiation in a Kenyan study and a high of 100% initiation in studies from India and Ethiopia. In 38% (9/24) of studies, initiation rates of <50% were reported. IPT completion. In 17/34 studies, which included information regarding IPT completion, rates varied between a completion rate of 0% in a South African study to 94.5% completion in a study from the Gambia. In 59% (10/17) of studies, completion rates of <50% were reported. There was one study that measured adherence using a urine test, showing that of those who completed IPT, 255/310 (82%) had good adherence." Improved preventive therapy. Fourteen studies recommended improving preventive therapy delivery, which includes studying the efficacy and feasibility of implementing shorter regimens (n = 6), ensuring availability of INH (n = 4), synchronizing index case and child contact visits (n = 1), and creating child friendly formulations (n = 5). A su vez hallaron las recomendaciones que daba cada uno de los estudios seleccionado relacionados al: -fortalecimiento del sistema de salud -educacion en salud -fortalecer la terapia preventiva: Los estudios incluidos recomendaron la necesidad de estudiar la eficacia y factibilidad de tratamientos de menor duración, la disponibilidad de la isoniazida, la sincronizacion de lso casos indices y sus contactos, crear presentaciones farmacológicas mas empáticas para los niños. OBS: Explica principalmente sobre los desafios que tienen en la manEjo de contactos a nivel de sistema y las Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 167 recomendaciones que dan sin mencionar cuales son las alternativas de terapia preventiva, exepto por la isoniazida Fox 2017. Revew. Preventing the spread of multidrug- resistant tuberculosis and protecting contacts of infectious cases. Among infected contacts, preventive therapy promises to reduce the risk of disease progression. This is supported by observational cohort studies, but randomized trials are urgently needed to confirm these observations and guide policy formulation. Non farmacological alternatives to reduce progression to disease : -Facility-based administrative controls include cough triage systems and management of patient flows to separate possible TB or MDR/XDR-TB patients. -There is limited evidence to quantify the impact of standardized administrative measures, but common-sense approaches are likely to be cost-effective. --Engineering and environmental controls may include improved ventilation, directed airflow and use of ultraviolet light for germicidal irradiation -Small particulate filters, such as N95 masks, protect the wearer from airborne infection, but are expensive, must be tight fitting to prevent air leaks and should be worn during all patient encounters. -Washable cloths or single-use surgical facemasks do not protect the If worn by infectious patients, surgical facemasks may reduce aerosol production and offer some protection to people in close proximity. Obligatory wearing of facemasks reduced the rate of infection by 56% (33%e70.5%) in MDR-TB wards in South Africa, indicating the inadequacy of this strategy if used in isolation . However, ensuring that infectious patients wear facemasks is challenging and may offer false reassurance to staff. -Screening of close contacts of infectious patients is an important public health priority, with early detection providing benefits for both individuals and the population. Household contact investigation is important to screen symptomatic members, especially vulnerable young children and those who are immunocompromised -At the community level, routine use of molecular typing and social network analysis should alert public health officials to transmission hotspots and identify additional high-risk groups for whom screening may be required. Farmacological alternatives to reduce progression to disease Preventive therapy and Inmunization Certainty of evidence Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 168 What is the overall certainty of the evidence of effects? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Very low ○ Low ○ Moderate ○ High ○ No included studies Values Is there important uncertainty about or variability in how much people value the main outcomes? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Important uncertainty (medidas de prevención de los contactos de casos de TB en or variability colegios, institutos, universidades) ○ Possibly important uncertainty or Las entrevistadas son conscientes que un alguien con variability tuberculosis puede contagiar a personas cercanas. ○ Probably no Medidas de prevención: Una entrevista considera que la important uncertainty alimentación es fundamental para evitar el contagio y en or variability aquellos que muestren síntomas deben acudir al centro de ○ No important salud. Mientras que otra, menciona el uso de pastillas y el uncertainty or diagnóstico por una radiografía de pulmones. variability Balance of effects Does the balance between desirable and undesirable effects favor the intervention or the comparison? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ Favors the Without evidence at the DD time. contactio priorizado: intradomiciliarios comparison ○ Probably favors the A nivel nacional encontramos mayores brotes comparison de tb en escuelas. ○ Does not favor either En ele caso de las escuelas que tienen asignado the intervention or the un promotor de salud, este debería comparison ○ Probably favors the intervention ○ Favors the intervention El acceso a las tx preventivas debe ser a todos ○ Varies las escuelas tanto a publicas como privadas, ● Don't know pero implica el compromiso no solo del MINSA -DIRIS tambien de la UGEL. INPE, municipios locales. Resaltar trabajo articulado ewl cual debe ser inter municipales porque existen los esquemas de que un menro presenta tb en un distrito X y estudia en el colegio ubicado en el distrito Y. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 169 Se han reportados experiencias donde hay padres de familia que no aceptan que sus hijos participen en un depsistaje de tb en la escuela. Es necesario que profesores participen. En un colegio nacional es más fácil intervenir, en colegios privados es más difícil intervenir. Importante involucrar a actores de educación. Municipios actualmente contratan “agentes comunitarios”, no hay una sola ruta que sigan todas las instituciones y permita la real articulación . En la directiva el director es el que debe articular en caso de un brote de TB. Acceptability Is the intervention acceptable to key stakeholders? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No From NICE 2016 Definir contacto ´riorizado: intradomiciñiario, ○ Probably no compañeros mas cercanos en sistutuciones ○ Probably yes 5.If a child aged between 4 weeks and 2 years has been in edaucativos (alumnos con los que se comparte ● Yes close contact with people with smear-positive pulmonary or el aula), contacto frecuente con una personal ○ Varies laryngeal TB who have not had at least 2 weeks of anti-TB bacilifera (OMS 2018) ○ Don't know treatment: COMUNIDAD EDUCATIVA MINEDU -Assess for active TB. -Start treatment for latent TB (see section 7) and carry out aMantoux (PPD-TUBERCULINA) test. -If the Mantoux test is inconclusive, refer the child to a TBspecialist. -If the Mantoux test is positive (5 mm or larger, regardless ofBCG history), reassess for active TB; if this assessment is negative, complete treatment for latent TB. -If the Mantoux test is negative, continue treatment for latent TB, reassess for active TB after 6 weeks and repeat the Mantoux test: -if the Mantoux test is negative, consider an interferon- gamma release assay 6. If a child or young person aged between 2 and 17 years has beenin close contact with people with pulmonary or laryngeal TB: -Offer Mantoux testing. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 170 -If the Mantoux test is inconclusive, refer the child or young person to a TB specialist. -If the Mantoux test is positive (5 mm or larger, regardless of BCG history), assess for active TB; if this assessment is negative, offer them treatment for latent TB infection. -If the initial Mantoux test is negative, offer an interferon- gamma release assay after 6 weeks and repeat the Mantoux test. 11. If latent TB is suspected in children and young people who are anticipated to be or are currently immunocompromised (for example, if they are from a high incidence country or have been in close contact with people with suspected infectious or confirmed pulmonary or laryngeal TB), refer to a TB specialist. 101. Assess any visitors to a child with suspected active TB in hospital for symptoms of infectious TB, and keep them separate from other people until they have been excluded as a source of infection (see sections 3.1 and 11). [new 2016] 230. Multidisciplinary TB teams should coordinate incident or outbreak contact investigations at places where the person with active TB spends significant amounts of time. Examples include workplaces, schools, colleges, universities, childcare settings. Identify people that the person with TB frequently spends substantial time with as outlined in the Active case finding section. 277. Consider extending contact tracing in schools to include children and teachers involved in extracurricular activities, and non-teaching staff, on the basis of: - the degree of infectivity of the index case - the length of time the index case was in contact with others - whether contacts are unusually susceptible to infection - the proximity of contact. [2006, amended 2016] 278. Treat secondary cases of smear-positive TB as index cases for contact tracing. [2006] 279. If the index case of a school pupil’s TB infection is not found, and the child is not in a high-risk group for TB, contact tracing and screening (by either symptom enquiry or chest X-ray) should be considered for all relevant members of staff at the school. [2006] FROM WHO 2018. P2. In countries with a high TB incidence, children aged ≥ 5 years, adolescents and adults who are household contacts of people with bacteriologically confirmed pulmonary TB who are found not to have active TB by an appropriate Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 171 clinical evaluation or according to national guidelines may be given TB preventive treatment. (Conditional recommendation, low-quality evidence. New recommendation) Feasibility Is the intervention feasible to implement? JUICIO EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN CONSIDERACIONES ADICIONALES ○ No Lo factible e simplementar la comparación: Terapias En necesario una mayor promoción y difución ○ Probably no preventivas NO farmacológicas de la Ley TB ○ Probably yes ● Yes La NT 2013 indica que para evitar la infeccion de TB en Estas intervenciones en insituciones son ○ Varies poblacion expuesta debe usar mascarillas durante el factibles sólo si hay cooperacion bilateral ○ Don't know periodo de contagio, cubrirse la boca y nariz al toser, contunua independientemente de la persona estornudar, reir y desechar con cuidado el papel usado. que este a cargo de las instituciones Ademas de señalar la promoción de la ventilación natural en la vivienda, escuela, transporte o trabajo. Todo Rn debe recibir la vacuna BCG. Priorizar la ventilación natural abriendo puertas y ventanas. Asegurar respiradores N95 en trabajadores de salud Szkwarko 2017. Health education strategies should ideally be longitudinal, available on demand, and practice-based in order to provide ongoing CCM support. With rapid technological advances and widespread mobile networks in HBCs, using mobile messaging programs such as WhatsApp Messenger or utilizing videoconferencing like the ECHO model could enable NTPs to provide continuous education to rural areas at minimal cost. RESUMEN DE JUICIOS JUICIO PROBLEM No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know DESIRABLE EFFECTS Trivial Small Moderate Large Varies Don't know UNDESIRABLE Large Moderate Small Trivial Varies Don't know EFFECTS CERTAINTY OF No included Very low Low Moderate High EVIDENCE studies Possibly Probably no Important No important important important VALUES uncertainty or uncertainty or uncertainty or uncertainty or variability variability variability variability Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 172 Does not favor Probably either the Probably favors BALANCE OF Favors the Favors the favors the intervention or the Varies Don't know EFFECTS comparison intervention comparison the intervention comparison ACCEPTABILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know FEASIBILITY No Probably no Probably yes Yes Varies Don't know TIPO DE RECOMENDACIÓN Strong recommendation Conditional Conditional Conditional Strong recommendation against the intervention recommendation against recommendation for either recommendation for the for the intervention the intervention the intervention or the intervention comparison ○ ○ ○ ● ○ CONCLUSIONES Recommendation El panel de experto sugiere de manera condicional a la priorizacion de contactos el uso de terapia farmacológica preventiva , ademas sugiere en todos los contactos la terapia no farmacológica que incluye educacion sanitaria, medidas de control de infeccion por tuberculosis (administrativas, ambientales y de protección respiratoria) en los escenarios implicados. Esta es una recomendacion condicional a favor de la intervención) A nivel de escuela la priorozacion se realizarà de la siguiente manera: Si en un aula hay un caso infectado, el aula completa debera recibir la indicacion de tto preventivo farmacològico, previa evaluacion de ppd positivo. Si por ejemplo, el caso infectado es la profesora de un grupo de 5 aulas, el tto preventivo farmacològico debera indicarse a las 5 aulas. Subgroup considerations En un contacto intradomiciliario o priorizado (en aula escolar) al cual se le realiza ppd y el resultado es negativo, se debe considerar el periodo de ventana el cual consiste entre el tiempo que se inhala el bacilo y se realiza la reaccion inmunologica (infeccion). Este tiempo puede tomar hasta 12 semanas) hipersensibilidad lenta (localizar evidencia). En ese sentido se debe considerar como un punto de buena practica clìnica (ratificar con NICE) la reevaluacion con ppd (ojo) Research priorities Estudios observacionales de seguimiento a las intervenciones preventivas en instituciones Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 173 Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Manejo de la Tuberculosis en Pediatría - Versión extensa – Serie Guías Práctica Clínica N° 4-2018 pág. 174